Раннее длительное потенцирование - Early long-term potentiation

Раннее длительное потенцирование (E-LTP) - первая фаза долгосрочное потенцирование (LTP), хорошо изученная форма синаптическая пластичность, и заключается в увеличении синаптической силы.^[1] LTP может вырабатываться путем повторяющейся стимуляции пресинаптических окончаний, и считается, что он играет роль в функции памяти в гиппокампе, миндалине и других структурах коркового мозга у млекопитающих.^[2][3]

Долгосрочная потенциация происходит, когда синаптическая передача становится более эффективной в результате недавней активности. Изменения нейронов могут быть временными и стираться через несколько часов (ранняя ДП) или гораздо более стабильными и продолжительными (поздняя ДП).

Ранняя и поздняя фаза^[1]

Было высказано предположение, что долгосрочное потенцирование состоит как минимум из двух различных фаз:^[4] E-LTP, независимый от синтеза белка (ранний LTP) и зависимый от синтеза белка L-LTP (поздний LTP). Для запуска E-LTP необходима единая серия высокочастотных стимулов, которая начинается сразу после стимуляции, длится несколько часов или меньше и зависит в первую очередь от краткосрочного воздействия. киназа Мероприятия. Напротив, для рекрутирования L-LTP необходимы более сильные протоколы стимуляции, которая начинается через несколько часов, длится не менее восьми часов и зависит от активации транскрипции гена de novo. Эти разные характеристики предполагают связь между E-LTP и краткосрочная память фаза, а также L-LTP и Долгосрочная память фаза.

LTP и фазы памяти

Сравнение ^[5] между LTP, индуцированным двумя разнесенными цепочками стимулов, и LTP, индуцированными четырьмя цепочками у мышей дикого типа, показали, что LTP, индуцированный двумя цепочками, распадается быстрее, чем индуцированная одной цепочкой, и медленнее, чем индуцированная четырьмя цепочками. Более того, LTP, индуцированный двумя последовательностями, только частично нарушается ингибированием протеинкиназы A (PKA), а не ингибированием синтеза белка. Эти выводы ^[5] предположили, что существует PKA-зависимая фаза промежуточного LTP по отношению к E-LTP и L-LTP, которая была названа промежуточным LTP (I-LTP).

С другой стороны, у трансгенных мышей LTP, индуцированный двумя последовательностями, распадался быстрее, чем у мышей дикого типа, что означает кальциневрин активность подавляет как I-LTP, так и L-LTP. Эта сверхэкспрессия кальциневрина может быть связана с поведенческими нарушениями, связанными с памятью.^[6] Трансгенные мыши плохо себя проявили в пространственная память задачи по сравнению с мышами дикого типа, что указывает на дефицит. Однако при более интенсивном обучении их дефицит производительности по сравнению с мышами дикого типа исчезает. Более того, трансгенные мыши нормально выполняли задачи на память через 30 минут после тренировки, но были значительно нарушены через 24 часа после тренировки. Это привело к заключению, что у мышей с избыточной экспрессией кальциневрина наблюдается дефицит консолидации долговременной памяти, что отражает их дефицит в поздней фазе LTP.

Биологические процессы^[7][8]

Тренировка простых рефлексов в Аплизия показал усиление связи между сенсорными и двигательными нейронами, отвечающими за эти рефлексы; на клеточном уровне усиление кратковременной памяти (и, следовательно, раннего LTP) приводит к увеличению пресинаптического нейромедиатора посредством модификаций белков посредством цАМФ-зависимых PKA и PKC. Долгосрочный процесс требует синтеза нового белка и экспрессии генов, опосредованной CAMP, и приводит к росту новых синаптических связей.^[7]

Эти открытия привели к вопросу, существует ли подобный процесс у млекопитающих. Вход в гиппокамп поступает из нейронов энторинальной коры посредством перфорантного пути, который соединяется с гранулярные клетки из зубчатые извилины. Гранулярные клетки, в свою очередь, отправляют свои аксоны, путь мшистых волокон (CA3), в синапсы на пирамидные клетки региона CA3. Наконец, аксоны пирамидных клеток в области СА3, коллатеральный путь Шаффера (СА1), заканчиваются на пирамидных клетках области СА1. Повреждения любого из этих путей гиппокампа достаточно, чтобы вызвать некоторое нарушение памяти у людей.^[8]

В перфорантных путях и путях Шаффера LTP индуцируется путем активации постсинаптического рецептора NMDA, вызывая приток кальция. С другой стороны, в пути мшистых волокон LTP индуцируется пресинаптически за счет притока глутамата.^[7]

E-LTP и классическое кондиционирование^[7][9]

Ранний LTP лучше всего изучать в контексте классическое кондиционирование. Как сигнал безусловный стимул входит в понтинные ядра в стволе мозга сигнал проходит через покрытые мхом волокна к межположительное ядро и параллельные волокна в мозжечке. Синапсы параллельных волокон на так называемой Клетки Пуркинье, которые одновременно получают входной сигнал безусловного раздражителя через нижние оливки и лазающие волокна.

Параллельные волокна высвобождают глутамат, активирующий ингибиторный метаботропный и возбуждающий ионотропный Рецепторы AMPA. Метаботропные рецепторы активируют ферментный каскад через G протеин, что приводит к активации белка киназа C (PKC). Эта PKC фосфорилирует активные ионотропные рецепторы.

В другом месте клетки лазящие волокна несут нейромедиатор. аспартат к Клетка Пуркинье, что приводит к открытию кальциевых каналов, что, в свою очередь, вызывает повышенный приток кальция в клетку. Кальций снова активирует PKC, и фосфорилированные ионотропные рецепторы интернализуются. Таким образом, избыток метаботропных рецепторов гиперполяризация клетка и промежуточное ядро деполяризует нижние оливки, что вызывает снижение ожидания безусловного раздражителя и, следовательно, торможение ранней ДП или периода длительная депрессия.

Клинические перспективы

ЛТБ при болезни Альцгеймера

Известно, что Болезнь Альцгеймера характеризуется внеклеточными отложениями нейротоксичных амилоидных пептидов (Aβ), внутриклеточной агрегацией гиперфосфорилированного тау-белка и гибелью нейронов.^[10] В то время как хронический стресс характеризуется негативным влиянием на способность к обучению и памяти и, кроме того, может обострять ряд расстройств, в том числе Болезнь Альцгеймера (ОБЪЯВЛЕНИЕ).^[11][12]

Предыдущие исследования показали, что сочетание хронического психосоциального стресса и хронического введения патогенной дозы пептидов Aβ ухудшает обучение и память и серьезно снижает раннюю фазу долгосрочной потенциации (E-LTP) в области СА1 гиппокампа анестезированной крысы.^{[13][14][15][12]}

Хронический психосоциальный стресс создавали с использованием модели злоумышленника на крысах, а модель болезни Альцгеймера на крысах из группы риска создавали путем вливания осмотической помпы субпатологической дозы Aβ (subAβ). Электрофизиологические методы были использованы для вызова и регистрации ранней и поздней фаз LTP в зубчатой ​​извилине анестезированных крыс, а иммуноблоттинг был использован для измерения уровней связанных с памятью сигнальных молекул в той же области. Эти электрофизиологические и молекулярные тесты на зубчатой ​​извилине показали, что крысы subAβ или стрессированные крысы не отличались от контрольных крыс. Однако настоящие результаты заключаются в том, что когда стресс и subAβ комбинируются, наблюдается значительное подавление величины E-LTP.

Таким образом, хотя области CA1 и DG тесно связаны физически и функционально, они по-разному реагируют на оскорбления. В то время как область CA1 уязвима для стресса и комбинации стресса / subAβ, DG чрезвычайно устойчив к оскорбительной комбинации subAβ и хронического стресса.^[13][15][14]

ЛТП при употреблении наркотиков

Еще одно применение LTP - злоупотребление наркотиками. Как можно увидеть на примере многих жертв наркотиков, кондиционирование играет жизненно важную роль в формировании толерантности. При восстановлении выздоравливающих наркоманов к месту, где они раньше принимали наркотики с другим стимулом, можно было нейтрализовать испытываемую ими тягу. Довольно успешное экспериментальное исследование^[16] показал, что эта парадигма снижает опасность рецидива и работает как вымирание.^[17]

Альтернативные модели^[18]

В литературе популярна гипотеза о том, что стабилизация синаптической пластичности зависит от синтеза белка de novo. Временная дифференциация между ранним и поздним LTP также основана на этом. Ранняя ДП связана с кратковременной памятью, а поздняя ДП - с долговременной памятью. Поведенческие исследования выявили доказательства против этой дифференциации.

Исследования с ингибиторами синтеза белка показали, что блокирование синтеза белка не блокирует сохранение памяти.^[19] Стабильные LTP были обнаружены в препарате срезов гиппокампа в состоянии подавления глобального синтеза белка.^[20] Эти исследования показывают, что стабилизация LTP может происходить независимо от синтеза белка. Это показывает, что связи между синтезом и стабилизацией белка недостаточно, чтобы определить разницу между ранним и поздним LTP.

Вместо разделения на ранний и поздний LTP и синтеза белка в качестве движущей силы LTP и стабилизации памяти была предложена альтернативная модель.: помимо синтеза белка, деградация белка также определяет стабилизацию, поэтому считается, что скорость оборота белков лежит в основе стабилизации LTP. Согласно модели, разделение на временные фазы LTP неуместно и даже мешает дальнейшим исследованиям LTP. Механизмы можно не замечать из-за закрытой временной привязки функций и процессов.

Рекомендации

1. Хуанг, Эмили П. (1998-05-07). «Синаптическая пластичность: прохождение фаз с LTP». Текущая биология. 8 (10): R350 – R352. Дои:10.1016 / S0960-9822 (98) 70219-2. ISSN  0960-9822. PMID  9601635. S2CID  10548899.
2. Huerta P.T., Tonegawa S., Tsien J.Z. (1996). «Существенная роль гиппокампа, зависимая от рецептора NMDA CA1 синаптической пластичности в пространственной памяти». Клетка. 87 (7): 1327–1338. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81827-9. PMID  8980238. S2CID  2730362.
3. LeDoux J.E., Rogan M.T., Staubli U.V. (1997). «Обуздание страха вызывает долгосрочное ассоциативное усиление миндалевидного тела». Природа. 390 (6660): 604–607. Bibcode:1997Натура.390..604р. Дои:10.1038/37601. PMID  9403688. S2CID  4310181.
4. Фрей (1993). «Эффекты цАМФ имитируют позднюю стадию ДП в нейронах СА1 гиппокампа». Наука. 260 (5114): 1661–1664. Bibcode:1993Наука ... 260.1661F. Дои:10.1126 / science.8389057. PMID  8389057.
5. Кандел Э.Р., Мансуй И.М., Осман М., Моаллем Т.М., Виндер Д.Г. (1998). «Генетические и фармакологические доказательства новой, промежуточной фазы долгосрочной потенциации, подавляемой кальциневрином». Клетка. 92 (1): 25–37. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 80896-х. PMID  9489697. S2CID  18429683.
6. Бах М.Е., Джейкоб Б., Кандел Э.Р., Мэйфорд М., Мэнсуи И.М. (1998). «Ограниченная и регулируемая сверхэкспрессия показывает кальциневрин как ключевой компонент при переходе от кратковременной к долговременной памяти». Клетка. 92 (1): 39–49. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 80897-1. PMID  9489698. S2CID  11586300.
7. А., Глюк, Марк (2008). Обучение и память: от мозга к поведению. Меркадо, Эдуардо., Майерс, Кэтрин Э. Нью-Йорк: Издательство Worth. ISBN  978-0716786542. OCLC  190772862.
8. Хуан, Ян-Ю; Ли, Сяо-Цзин; Кандел, Эрик Р. (1994-10-07). «цАМФ способствует LTP мшистых волокон, инициируя как ковалентно опосредованную раннюю фазу, так и позднюю фазу, зависимую от макромолекулярного синтеза». Клетка. 79 (1): 69–79. Дои:10.1016/0092-8674(94)90401-4. ISSN  0092-8674. PMID  7923379. S2CID  13645120.
9. Berger, T. W .; Balzer, J. R .; Harty, T. P .; Робинсон, Г. Б .; Склабасси, Р. Дж. (1988). Синаптическая пластичность в гиппокампе. Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. С. 190–193. Дои:10.1007/978-3-642-73202-7_54. ISBN  9783642732041.
10. Танзи, Р.Э., Бертрам, Л. (2005). «Двадцать лет гипотезы амилоида болезни Альцгеймера, генетическая перспектива». Клетка. 120 (4): 545–555. Дои:10.1016 / j.cell.2005.02.008. PMID  15734686. S2CID  206559875.
11. Шриварерат, М., Тран, Т.Т., Альзуби, К.Х., Алкади, К.А. (2009). «Хронический психосоциальный стресс усугубляет ухудшение познавательной способности и долгосрочное потенцирование в бета-амилоидной модели болезни Альцгеймера на крысах». Биол. Психиатрия. 65 (11): 918–926. Дои:10.1016 / j.biopsych.2008.08.021. PMID  18849021. S2CID  38948383.
12. Цатали, М., Папалягкас, В., Дамигос, Д., Мавреас, В., Гоува, М., Цолаки, М. (2014). «Уровни депрессии и тревоги увеличивают хроническую скелетно-мышечную боль у пациентов с болезнью Альцгеймера». Curr. Болезнь Альцгеймера. 11 (6): 574–579. Дои:10.2174/1567205011666140618103406. PMID  24938501.
13. Тран, Т.Т., Шриварерат, М., Алкади, К.А. (2010). «Хронический психосоциальный стресс вызывает когнитивные нарушения в новой модели риска болезни Альцгеймера». Neurobiol. Дис. 37 (3): 756–763. Дои:10.1016 / j.nbd.2009.12.016. PMID  20044001. S2CID  11446924.
14. Тран, Т.Т., Шриварерат, М., Алкади, К.А. (2011). «Хронический психосоциальный стресс ускоряет ухудшение долговременной памяти и позднюю фазу долговременного потенцирования в модели риска болезни Альцгеймера». Гиппокамп. 21 (7): 724–732. Дои:10.1002 / hipo.20790. PMID  20865724. S2CID  205912075.
15. Тран, Т.Т., Шриварерат, М., Альхайдер, И.А., Алькади, К.А. (2011). «Хронический психосоциальный стресс усиливает длительную депрессию в подпороговой модели болезни Альцгеймера на крысах с амилоид-бета». J. Neurochem. 119 (2): 408–416. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2011.07437.x. PMID  21854392. S2CID  757274.
16. Блейки, Ричард; Бейкер, Роджер (1980). «Экспозиционный подход к злоупотреблению алкоголем». Поведенческие исследования и терапия. 18 (4): 319–325. Дои:10.1016 / 0005-7967 (80) 90090-х. ISSN  0005-7967. PMID  7436979.
17. Поулос, Константин X .; Хинсон, Райли Э .; Сигел, Шепард (1981). «Роль процессов Павлова в толерантности к лекарствам и зависимости: значение для лечения». Зависимое поведение. 6 (3): 205–211. Дои:10.1016/0306-4603(81)90018-6. ISSN  0306-4603. PMID  7293843.
18. Аббас, А. (2015). «Переоценка гипотезы о том, что LTP имеет две временные фазы и что поздняя фаза зависит от синтеза белка».
19. Стэнтон, П. и Сарви, Дж. М. (1984). «Блокада длительной потенциации в области CA1 гиппокампа крысы ингибиторами синтеза белка». J. Neurosci. 4 (12): 3080–3088. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.04-12-03080.1984. PMID  6502226.
20. Виллерс, А., Годо, Э. и Рис, Л. (2012). «Длительный LTP не требует ни повторяющихся последовательностей для его индукции, ни синтеза белка для его развития». PLOS ONE. 7 (7): e40823. Bibcode:2012PLoSO ... 740823V. Дои:10.1371 / journal.pone.0040823. ЧВК  3394721. PMID  22792408.