Эпигенетические эффекты курения - Epigenetic effects of smoking

Курение сигарет было установлено, что влияет на глобальные эпигенетический регуляция транскрипции в типах тканей. Исследования показали различия в эпигенетических маркерах, таких как Метилирование ДНК, модификации гистонов и miRNA выражение между курильщиками и некурящими. Подобные различия существуют и у детей, матери которых курили во время беременности. Считается, что эти эпигенетические эффекты связаны со многими негативными последствиями для здоровья, связанными с курением.

Воздействие на здоровье

Хорошо известно, что курение сигарет имеет ряд негативных последствий для здоровья, включая повышенный риск рак, сердечно-сосудистые заболевания, и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).^[1] Дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию сигаретного дыма, демонстрируют повышенный риск ограничение роста плода, синдром внезапной детской смерти, и аддиктивное поведение в более позднем возрасте, а также множество других вторичных последствий для здоровья. Считается, что эпигенетические изменения, возникающие в результате курения сигарет или воздействия сигаретного дыма, играют роль в развитии этих состояний.

Эпигенетические модификации генома, в том числе модификации гистонов, Метилирование ДНК, а модуляция РНКи, являются основными эпигенетическими событиями, используемыми для модуляции экспрессии генов. Когда эпигеном организма изменяется под воздействием окружающей среды, например, курением, соответственно изменяется и экспрессия генов. Изменения в регуляции критических генов могут иметь катастрофические последствия для здоровья и качества жизни. Неправильная экспрессия генов - один из отличительных признаков рак, но также встречается при ряде заболеваний и расстройств.

Механизмы изменения метилирования ДНК

Одним из наиболее ярких и хорошо изученных эпигенетических последствий сигаретного дыма является измененное метилирование ДНК. Сигаретный дым действует посредством ряда механизмов, главным из которых является индуцированное дымом повреждение ДНК и изменение уровней экспрессии белков, участвующих в метилировании ДНК и регуляции транскрипции.

Повреждение ДНК

Химические вещества в дыме могут повредить ДНК, что впоследствии приведет к изменению метилирования ДНК в процессе восстановления. Повреждение обычно проявляется в виде двухцепочечных разрывов, связанных с канцерогенами, такими как мышьяк, хром, формальдегид, полициклические ароматические углеводороды, и нитрозамины которые содержатся в сигаретном дыме. DNMT1 это фермент, участвующий в поддержании меток метилирования ДНК. DNMT1 рекрутируется в ДНК во время ее репликации или во время репарации ДНК. По мере синтеза новой цепи ДНК неметилированные цитозины включаются в последовательность. Это приводит к полуметилированной ДНК, где более старая метилированная цепь связана с более молодой неметилированной.

DNMT1 представляет собой фермент, который распознает и корректирует гемиметилирование путем переноса соответствующих метильных групп на вновь синтезированную цепь. Как и все биологические процессы, коррекция гемиметилирования на основе DNMT1 не идеальна. Ошибки при коррекции гемиметилирования могут возникать, и они с большей вероятностью появятся, чем больше реплицируется или восстанавливается последовательность ДНК. Это усугубляется тем фактом, что сигаретный дым ухудшает выражение и активность DNMT1. Конечным результатом является снижение способности организма поддерживать правильные паттерны метилирования, что приводит к неправильной экспрессии генов.

Влияние на белки метилирования ДНК

Воздействие сигаретного дыма влияет на белки, участвующие в Метилирование ДНК. Эти эффекты возникают либо из-за гипоксии, вызванной сигаретным дымом, либо из-за химических последствий никотин. Вдыхание сигаретного дыма увеличивает уровень в крови монооксид углерода что отрицательно влияет на оксигенацию всего тела, что приводит к гипоксии.^[1] Одним из ответов на гипоксию является усиление синтеза основного донора метила. S-аденозилметионин. Повышенная регуляция этого донора метила за счет повышенной экспрессии метионинаденозилтрансферазы 2A приводит к усилению метилирования ДНК, что может привести к понижающей регуляции генов-мишеней. Никотин в сигаретном дыме связывается с никотиновые рецепторы ацетилхолина.^[1]

Это связывание приводит к увеличению уровня кальция, который, в свою очередь, может активировать белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB) фактор транскрипции. Наиболее поразительным последующим эффектом активации этого фактора транскрипции является подавление регуляции DNMT1 ген, в промоторе которого есть элемент ответа цАМФ. Это понижающее регулирование DNMT1 может иметь серьезные последствия для метилирования ДНК, а именно неспособность поддерживать нормальный паттерн метилирования во время репликации и восстановления ДНК. Усиление DNMT3b также было показано, что это происходит в результате воздействия сигарет.^[2]

DNMT3b считается критически важным для метилирования de novo или образования новых меток метилирования на ДНК. Это усиленное выражение DNMT3b и метионин аденозилтрансфераза 2А, взятые вместе с подавлением DNMT1, приводит к множеству непредвиденных эпигенетических последствий.

Воздействие на факторы транскрипции

Sp1, фактор транскрипции, который играет решающую роль в раннем развитии, экспрессируется с большей скоростью в эпителиальных клетках легких в присутствии конденсата сигаретного дыма.^[1] Это важно, потому что Sp1 связывается с GC-богатыми промоторными областями, которые предотвращают метилирование этих областей во время эмбрионального развития. Повышенная экспрессия Sp1 может привести к глобальному снижению метилирования ДНК, что приведет к ряду последующих последствий для здоровья развивающихся эмбрионов, подвергшихся воздействию сигаретного дыма матери.

Последствия измененного метилирования ДНК

Независимо от механизма, у курильщиков и некурящих наблюдаются несколько известных различий в метилировании ДНК. Наблюдается общее среднее снижение метилирования ДНК, что приводит к увеличению экспрессии ряда генов. Несколько генов, которые, как известно, подвержены дифференциальному метилированию: CYP1A1 ксенобиотический ответный элемент, AHRR, и F2RL3. CYP1A1 имеет решающее значение для детоксикации канцерогенов и, как было установлено, гипометилирован у часто курильщиков. AHRR и F2RL3 аналогично гипометилированы у курильщиков.^[1]

AHRR как известно, ингибирует рецептор арилуглеводородов, который важен для метаболизма вредных химических веществ. Результирующее увеличение AHRR экспрессия может привести к снижению способности организма расщеплять канцерогены, повышая риск рака. F2RL3 как известно, участвует в свертывании крови и воспалительной реакции.^[1] Влияние на регулирование F2RL3 в частности, может быть связь между эпигенетическими изменениями в результате курения и повышенным риском сердечных заболеваний. Также наблюдались временные изменения метилирования повторов D4Z4 и NBL2, которые являются известными факторами канцерогенеза.^[2]

Хотя курение приводит к общему снижению метилирования ДНК, некоторые критические гены становятся гиперметилированными. Два из наиболее примечательных из этих генов: p16 и p53. Эти гены имеют решающее значение для регуляции клеточного цикла и, как было показано, имеют более высокий уровень метилирования у курильщиков, чем у некурящих.^[3] Последующая потеря функции этих генов может потенциально привести к нарушению регуляции клеточного цикла, при котором клетки способны обходить сигналы, препятствующие нормальному росту. В конечном итоге неконтролируемые клеточные деления и неспособность правильно регулировать клеточный цикл приводят к раку.

Известно, что плод, подвергшийся воздействию сигаретного дыма в утробе матери, имеет некоторые явные эпигенетические отличия от когорт бездымных. Было обнаружено, что CYP1A1 гипометилирован в плаценте плодов, подвергшихся пренатальному воздействию сигаретного дыма, вместе с мобильным элементом AluYB8.^[4] Метилирование мобильных элементов - один из основных способов предотвращения их репликации или перемещения в геноме. Подобным образом наблюдается гипометилирование в ряде Элементы Alu приводит к общему снижению стабильности генома и увеличению риска рака из-за мутации в результате случайной вставки мобильных элементов.^[2]

Поразительно, BDNF кажется гиперметилированным у детей, подвергавшихся курению до рождения. BDNF имеет решающее значение для формирования долговременной памяти и содержания нейронов. Подавление BDNF также было связано с клинической депрессией.^[4] В целом эпигентные последствия пренатального воздействия сигаретного дыма приводят к усилению метаболического стресса, снижению стабильности генома, повышенному риску мутации и изменению развития мозга.

Влияние на модификации гистонов

Модификации гистонов - еще один эпигенетический феномен, на который, как известно, влияет курение. Сигаретный дым меняется во всем мире. модификации гистонов рядом с промоторными областями провоспалительных генов, в основном за счет общего увеличения ацетилирования.^[3]^[5] Сигаретный дым может изменять ацетилирование гистонов несколькими путями. Главный из них - деградация HDAC2, тем самым предотвращая удаление меток ацетилирования в пораженных клетках. Разложение этого фермента происходит в результате фосфорилирования и последующего убиквитинирования, вызванного сигаретным дымом.^[3]

На моделях крыс и мышей наблюдали, что сигаретный дым увеличивает ацетилирование лизина 9 на гистоне H3 (H3K9), лизина 12 на гистоне H4 (H4K12) и фосфорилирование серина 10 на гистоне H3 (H3S10). Эти отметки связаны с увеличением экспрессии генов и предотвращают накопление репрессивных модификации гистонов. Механически повышенная частота этих меток, особенно модификаций гистона H3, связана с активацией ИКК-α который непосредственно фосфорилирует гистон H3 в результате воздействия сигаретного дыма. Считается, что это увеличение ацетилирования гистонов H3 и H4 в макрофаги в альвеола потенциально может привести к развитию ХОБЛ.

Воздействие на miRNA

МикроРНК, или miRNA, как известно, являются основными эпигенетическими регуляторами экспрессии генов у людей. Эти РНК представляют собой короткие молекулы, которые связываются с мРНК посредством комплементарного спаривания оснований. Это связывание влияет на экспрессию белков, кодируемых этими мРНК либо путем индуцирования расщепления мРНК, дестабилизирующий молекулу или ограничивающий эффективность ее трансляции. В отличие от различий в метилировании ДНК, изменения активности miRNA, вызванные сигаретным дымом, в значительной степени неизвестны.^[1] Данные первичных исследований показывают, что сигаретный дым способствует нарушению регуляции ряда микроРНК. Одно из таких исследований показало, что сигаретный дым подавляет активность miR-16, miR-21 и miR-146a в плаценте.^[6]

Предполагается, что подавление miR-16 ингибирует апоптоз за счет последующей активации BCL2L2 и EDA, оба из которых способствуют передаче антиапоптотических сигналов. Предполагается, что подавление активности miR-146a влияет на экспрессию TRAF6, который имеет ряд побочных эффектов, включая регуляцию воспалительных реакций и передачу антиапоптотических сигналов. В целом нарушение регуляции этих miRNA может привести к нарушению регуляции нормальной клеточной гибели, клеточного цикла и иммунных реакций, все из которых имеют негативные последствия для здоровья и потенциально могут привести к раковым опухолям и неправильному формированию плаценты.

Смотрите также

Влияние табака на здоровье