Автоинъектор адреналина - Epinephrine autoinjector

Автоинъектор адреналина
Epi-Pen 2016.jpg
Mylan 0,3 мг EpiPen, автоинъектор адреналина.
Другие именаэпипен

An автоинжектор адреналина (или же автоинжектор адреналина) представляет собой медицинское устройство для введения отмеренной дозы или доз адреналин (адреналин) с помощью автоинжектор технологии. Чаще всего используется для лечения анафилаксия. Первый автоинъектор адреналина был выпущен на рынок в 1983 году.

Медицинское использование

Участок Vastus lateralis для внутримышечной инъекции
ALK Pharma Jext300, автоинжектор адреналина, без защитной крышки.

Автоинъекторы адреналина - это ручные устройства, которые носят люди с тяжелой аллергией; в адреналин доставлено устройством, является неотложной помощью для анафилактическая реакция.[1][2]

При подозрении на анафилаксию следует как можно скорее ввести раствор адреналина в качестве внутримышечная инъекция, посередине внешней стороны бедра, что соответствует расположению широкая латеральная мышца.[3] Инъекция может повторяться каждые 5-15 минут, если ответ недостаточен.[4] Вторая доза требуется в 16–35% эпизодов, более двух доз требуется редко; примерно в 80% случаев, когда вторая доза вводится профессиональным медиком.[4] Неясно, каким людям может потребоваться вторая инъекция вначале.[4] Внутримышечный путь предпочтительнее подкожный администрации, поскольку последний может задержать всасывание.[4][5] Незначительные побочные эффекты адреналина включают: тремор, беспокойство, головные боли и сердцебиение.[4]

Адреналин в автоинъекторах истекает через год.[2] Исследование на кроликах показало, что внутримышечный адреналин после истечения его срока действия снижает эффективность; Это исследование также рекомендовало, что если лекарство в просроченном устройстве не начало выпадать в осадок (если раствор не мутный и не содержит частиц), использование просроченного устройства лучше, чем отсутствие инъекции в чрезвычайной ситуации.[6]

Дизайн

Внутренний механизм автоинъектора адреналина. 1. Четыре фиксирующих механизма, которые надежно удерживают плунжер. 2. Пружина, приводящая в движение поршень и иглу (вправо). 3. Плунжер. 4. Адреналин решение. 5. Внешнее тело. При втягивании вверх (влево) обнажает иглу и запускает фиксирующий механизм. Позже пружина закрывает иглу после использования. 6. Игла выходит через защитный барьер, когда он прижимается к коже.

Устройства содержат фиксированную дозу адреналина и подпружиненную иглу (или, в случае AuviQ, CO2-приводная игла), которая выходит из кончика или края устройства и проникает в кожу реципиента, чтобы доставить лекарство через внутримышечная инъекция.[2]

Люди, которым прописаны автоинъекторы адреналина, должны быть обучены пользоваться конкретным прописанным устройством.[1][4] Частота непреднамеренных инъекций с использованием этих устройств неизвестна, но обзор 2009 года показал, что частота увеличивается.[7] Непреднамеренные инъекции получают в палец или большой палец примерно в 90% случаев; они вызывают сильную местную боль, но обычно полностью проходят.[7] Причина непреднамеренных инъекций объясняется недостатками конструкции, когда устройство ошибочно принимают за ручку, или ошибками пользователя, на каком конце устройства находится игла.[7]

В Европейское агентство по лекарствам провела обзор безопасности устройств, представленных на тот момент на рынке, и обнаружила несколько факторов, которые определяют, успешно ли устройства доставляют лекарство в мышцы, включая «длину иглы, толщину жира под кожей, способ работы автоинжектора (например, подпружинено оно или нет), угол, под которым устройство прикладывается к коже, и сила, используемая для активации устройства, а также то, насколько хорошо пользователь следует инструкциям по инъекции ».[8] Было обнаружено, что то, насколько хорошо пользователь был обучен, является наиболее важным фактором, определяющим успешную доставку, и было предложено компаниям разработать лучшие учебные материалы для врачей и людей, которым прописаны устройства.[8]

Впрыск автоинжектора Auvi-Q

Другой дизайн автоинъекторов адреналина был создан двумя братьями, которые также использовали автоинъекторы адреналина. Они осознали неудобства ношения громоздких автоинжекторов и решили придумать новое устройство для решения этих проблем, пока они учились в колледже. Братья разделились, чтобы изучать разные области с общей целью создать новое устройство. Один брат получил специальность инженера, а другой - доврачебный отслеживать и получил докторскую степень в фармацевтические науки. В конце концов они придумали дизайн, который имеет форму и размер смартфон который можно положить в карман. Новое устройство также имеет выдвижную иглу и автоматизированные голосовые инструкции, помогающие пользователям правильно использовать автоинжекторы. Продукт запущен под брендом «Auvi-Q».[9]

В 2013 году врач скорой помощи Сет С. Хокинс и соавторы опубликовали методику получения нескольких дополнительных доз адреналина из использованных одноразовых автоинъекторов EpiPen и Adrenaclick. Было подчеркнуто, что это была экстренная адаптация предполагаемого дизайна для суровых условий, когда не было дополнительного адреналина.[10] В 2016 году Робинсон и Ларо опубликовали аналогичный метод, адаптированный для использованных автоинжекторов AuviQ.[11]

История

Внедрение продукции

Автоинжекторы изначально были разработаны для быстрого введения нервно-паралитический газ противоядия в наборах, подобных Марк I НААК. Первый современный автоинъектор адреналина, EpiPen, был изобретен в середине 1970-х в компании Survival Technology в г. Bethesda, Мэриленд, США, Шелдон Каплан[12][13] и впервые был одобрен для продажи FDA в 1987 году.[14]

Одним из людей, которые помогли в создании EpiPen, был Ричард Б. Торен. У него возникла идея использовать эту технологию при аллергических реакциях, потому что его дочь страдала аллергией на пчел, и ей приходилось носить с собой сложный набор на случай, если ее ужалили. Затем он помог немного изменить технологию, чтобы создать EpiPen, который мы знаем сегодня.[15]

В 1996 году Survival Technology объединилась с компанией Brunswick Biomedical, и новая компания получила название Meridian Medical Technologies Inc..[16] В 1997 году Dey, дочерняя компания Merck KGaA, получила эксклюзивное право на продажу и распространение EpiPen.[17][18] В 1998 году был отозван один миллион EpiPens, второй такой отзыв за год.[19]

В 2001 году Меридиан и Дей представили двухкомпонентную версию EpiPen; в то время годовой объем продаж устройства составлял 23,9 миллиона долларов, и на его долю приходилось 75% рынка США.[20] В 2002 King Pharmaceuticals приобрела Meridian за 247,8 миллиона долларов наличными;[18] Сделка была завершена в январе 2003 года.[21] Каплан продолжал улучшать свои конструкции на протяжении многих лет, например, в 2003 году он подал заявку на патент США 6767336.[22]

В 2003 году Hollister-Stier получила одобрение FDA на продажу автоинжектора адреналина под названием Twinject, который может вводить две инъекции адреналина, на разработку которого компания потратила десять лет.[23][24][25] В 2005 году он продал продукт Verus Pharmaceuticals,[23] который запустил продукт в том же году.[26] В марте 2008 года Sciele Pharma приобрела Twinject у Verus.[27] а позже в том же году Sciele была приобретена Shionogi.[28]

В 2007, Mylan получили право продавать EpiPen от Merck KGaA как часть более крупной сделки.[29] В то время годовой объем продаж составлял около 200 миллионов долларов.[30] и у EpiPen было около 90% рынка.[31]

В 2009 году Милан и Кинг начали продавать новую версию EpiPen с тем же основным механизмом, но с более прочной пружиной, лучшими функциями безопасности и более четкими маркировками и инструкциями; Эксперт NBC News подсчитал, что стоимость перепроектирования устройства и упаковки, возможно, составила «несколько миллионов долларов», а затраты на переоснащение производственного процесса, возможно, «исчислялись двузначными миллионами».[32]

Развитие рынка

В 2009, Teva Pharmaceuticals подал ANDA продавать дженерик EpiPen в сотрудничестве с Antares Pharma Inc, производителем инъекционных систем; Pfizer и King подали на них в суд за нарушение патента США 7,449,012, срок действия которого истекал в 2025 году;[33] Pfizer, Mylan и Teva заключили сделку в апреле 2012 года, которая позволила Teva начать продажу устройства в середине 2015 года до получения разрешения FDA.[34]

В 2009 году Intelliject, американский стартап, разрабатывающий новый автоинжектор адреналина, лицензировал свой продукт на Санофи.[35]

Кинг был приобретен Pfizer в 2010 году за 3,6 млрд долларов наличными.[36]

В 2010 году Sciele / Shionogi столкнулась с отзывом устройств Twinject.[37] и запустили Adrenaclick, модифицированную версию Twinject, которая может доставить только одну дозу.[38][39]

В 2010 году европейские регуляторы одобрили Twinject,[40] а также одобрил новый автоинъектор адреналина производства ALK и продается под торговой маркой Jext.[41][42] Jext был запущен в Европейском Союзе в сентябре 2011 года.[43][44]

Также в 2010 году Shionogi разрешила Greenstone авторизованные дженерики подразделение Pfizer,[45][46] начать продажу авторизованного дженерика Adrenaclick.[47][48] СМИ отметили, что Pfizer через Greenstone продавал автоинъектор с адреналином-дженериком, когда Pfizer приобрела King в том же году.[49] В то время компания King and Mylan EpiPen занимала 91% мирового рынка автоинъекторов с адреналином и 96% рынка США.[49]

В 2010 году Pfizer и King подали в суд Новартис «Дженерик Sandoz за нарушение патентных прав после того, как Sandoz представил ANDA на продажу дженерика EpiPen».[50] В ответ Sandoz оспорила действительность патентов, и по состоянию на июль 2016 года судебный процесс продолжался.[51]

В 2011 году Pfizer и King подали в суд на Intelliject и Sanofi после того, как компании подали 505 (b) (2)[52] Заявка на новый препарат для продукта, известного тогда как «e-cue»;[53] Pfizer, Mylan и Sanofi заключили соглашение в 2012 году в рамках сделки, которая позволила устройству выйти на рынок не ранее ноября 2012 года до получения одобрения FDA.[54] В августе 2012 года FDA одобрило автоинжектор под названием «Auvi-Q» после того, как FDA потребовало изменить название с «e-cue».[55] Устройство оснащено звуковым чипом для предоставления электронных голосовых инструкций, помогающих пользователю правильно использовать устройство.[56][57]

В 2012 году Милан запустил программу под названием EpiPen4Школы продавать EpiPens оптом и со скидками школам; Для участия в программе школы должны были согласиться не покупать автоинжекторы с адреналином у других компаний в течение года.[58]

В декабре 2012 г. Национальная ассоциация государственных советов по образованию выступил с политической инициативой, призванной «помочь советам по образованию штата в разработке политики здоровья учащихся в отношении доступа и использования автоинъекторов адреналина и анафилаксии», а также выступил за законы штата, защищающие школу от юридической ответственности за хранение и использование автоинъекторов адреналина. Гейл Конелли Манчин, мать генерального директора Mylan, Хизер Бреш, стала президентом ассоциации в 2010 году и вскоре после этого обсуждала пожертвования ассоциации от «дочерней компании». Манчин была назначена членом школьного совета штата Западная Вирджиния своим мужем. Джо Манчин, тогдашний губернатор штата, в 2012 году.[59]

В 2012 году Shionogi, производитель Adrenaclick и Twinject, объявил о прекращении их производства;[35] она продала права на NDA компании под названием Amedra Pharmaceuticals.[60][61]

В июне 2013 года Амедра перезапустила Adrenaclick.[62] и в то же время Lineage Therapeutics выпустила авторизованную генерическую версию Adrenaclick.[63] Lineage была дочерней компанией, полностью принадлежащей Amedra, которая приобрела права на авторизованный генерик Adrenaclick у Greenstone / Pfizer.[64]

После успешного лоббирования со стороны Милана,[30] в 2013 году «Закон о доступе школ к экстренному эпинефрину» стал законом после принятия Конгрессом при широкой и двухпартийной поддержке; он защищал кого-либо от ответственности, если они вводили адреналин ребенку в школе (ранее только обученным специалистам или пострадавшему разрешалось вводить препарат, и они несли ответственность), а также предоставляли некоторые финансовые стимулы для школ, которые этого не делали. У меня уже есть автоинжектор с адреналином, чтобы начать запасать их.[65] Джо Манчин, отец генерального директора Mylan, в то время был сенатором.[59]

В январе 2015 года Милан подал петиция гражданина FDA выразило озабоченность по поводу заявки TEVA ANDA на рынок дженерика EpiPen и подало дополнительную заявку позже в мае; FDA отклонило петицию в июне.[66][67]

В марте 2015 г. Лаборатории Импакс приобрела материнскую компанию Amedra и Lineage и поместила Amedra и Adrenaclick в свое подразделение Impax Specialty Pharma; в то же время компания приобрела Lineage, которую поместила вместе с общей версией Adrenaclick в свое подразделение Impax Generics.[68][69]

В мае 2015 года автоинжектор адреналина Emerade, разработанный шведской компанией Medeca, был одобрен в Швеции и Германии;[70] он был одобрен в Великобритании в 2013 году.[71] Также в 2015 году Valeant, которая получила лицензию на права от Medeca, отказалась от попыток получить одобрение Emerade в США.[72]

В октябре 2015 г. устройства Auvi-Q были добровольно отозваны компанией Sanofi в Северной Америке.[73][74] Причина, указанная Санофи, заключалась в том, что было обнаружено, что продукты потенциально имеют неточную дозировку, которая может включать в себя невозможность доставки лекарства.[75] В феврале 2016 года Sanofi прекратила действие своей лицензии на производство и продажу Auvi-Q, оставив Kaléo (Intelliject был переименован) решать, как и следует ли повторно внедрять это устройство.[76][77]

В 2015 году у EpiPen было 89% рынка автоинъекторов с адреналином;[58] в первой половине года у него было около 85%, а у Auvi-Q - около 10%.[30]

В марте 2016 года FDA отклонило предложение Teva ANDA для дженерика EpiPen, которое уже несколько раз задерживалось.[78]

В 2015 году объем продаж Mylan EpiPens составил около 1,5 миллиарда долларов, что составило 40% прибыли Mylan.[30] Mylan сохранила около 90% доли рынка с момента приобретения продукта и постоянно повышала цену на EpiPens, начиная с 2009 года: в 2009 году оптовая цена двух EpiPens составляла около 100 долларов; к июлю 2013 года цена составляла около 265 долларов; в мае 2015 года - около 461 доллара; а в мае 2016 года цена снова выросла примерно до 609 долларов,[29] скачок примерно на 500% по сравнению с 2009 годом.[79] Стоимость препарата и устройства для Милана по состоянию на 2016 год составляла около 35 долларов.[32] Летом 2016 года, когда родители готовились отправить своих детей обратно в школу и пошли в аптеки за новыми EpiPen, люди начали выражать возмущение по поводу стоимости EpiPen, и Mylan подверглась широкой и резкой критике.[80][81] В сентябре 2016 года Генеральный прокурор штата Нью-Йорк начал расследование по делу Милана. EpiPen4Школы программа в Нью-Йорке, чтобы определить, нарушены ли контракты программы антитрестовский закон[82] а генеральный прокурор штата Западная Вирджиния начал расследование относительно того, предоставил ли Милан штату правильную скидку в соответствии с Программа скидок на лекарства Medicaid и вызвал в суд компанию, когда она отказалась предоставить документацию, запрошенную государством.[83] В октябре 2016 года Mylan объявил о выплате 465 миллионов долларов США Министерство юстиции США сверх скидок, выплачиваемых Mylan штатам в Программа скидок на лекарства Medicaid.[84]

5 сентября 2017 года FDA опубликовало предупреждающее письмо производителю, Meridian Medical Technologies, Inc. Агентство предупредило Meridian Medical за неспособность исследовать проблемы с устройствами, отозвать плохие партии и принять меры по обнаруженным проблемам. По данным FDA, производитель устройств EpiPen не смог устранить известные неисправности в своих автоинжекторах, несмотря на то, что поступали сотни жалоб клиентов, а отказы приводили к смертельному исходу. Во время проверки сотрудники «Меридиан» заявили инспекторам, что им не разрешается разбирать и исследовать образцы жалоб, потому что им разрешено это делать, если только «это было одобрено руководством».[85][86]

16 августа 2018 года FDA одобрило первый дженерик EpiPen от Teva Pharmaceuticals.[87][88]

Стремясь решить проблему нехватки EpiPens,[89] 21 августа 2018 года FDA одобрило продление срока годности некоторых продуктов на четыре месяца.[90]

Сандос, подразделение Новартис, объявила 9 июля 2019 года о доступности инъекций Symjepi в версиях 0,3 мг и 0,15 мг.[91]

Общество и культура

Бренды

По состоянию на 2015 год следующие автоинъекторы адреналина были доступны в различных частях Европы: Adrenalina WZF, Adrenaline (эпинефрин) 1 в 1000, раствор для инъекций автоинжектор BP, Altellus, Anapen, Emerade, EpiPen, Fastjekt, FastPen и Jext.[92] По состоянию на 2018 год в США были доступны три фирменных продукта: Adrenaclick, Auvi-Q и EpiPen.[6] По состоянию на 2018 год EpiPen является единственным автоинъектором адреналина, доступным для продажи в Канаде.[93] Во время дефицита поставок, вызванного производственными проблемами в 2018 году, Министерство здравоохранения Канады временно разрешен ввоз автоинжекторов Auvi-Q из США.[94]

По состоянию на 2005 год автоинъекторы с адреналином не были доступны в большинстве развивающихся стран.[6]

Цена

Канада

В Канаде оптовая цена составляет около 95 канадских долларов за штуку.[95]

Европа

По состоянию на сентябрь 2016 года два EpiPens стоили около 100 долларов во Франции и около 200 долларов в Германии.[44]

По состоянию на сентябрь 2016 года в Великобритании два автоинжектора Jext обходились пользователям примерно в 8,50 фунтов стерлингов (10,9 долларов США), а Национальная служба здравоохранения платила около 48 фунтов стерлингов (61,54 доллара США), чтобы они были доступны; эта цена была примерно на 17 процентов меньше, чем в 2013 году.[44]

Поставки автоинъекторов адреналина на 150 микрограммов были признаны «критическими» в Великобритании в октябре 2018 года. Местным фармацевтам было приказано отдавать предпочтение поставкам для детей весом 25 кг или меньше. Mylan выявил дефицит из-за производственных проблем в мае 2018 года.[96]

нас

В октябре 2016 г. генеральный директор Mylan засвидетельствовал Конгрессу, что Pfizer / King взимали с Майлана около 34,50 долларов за один EpiPen.[32] Устройства доставляют лекарства на сумму около 1 доллара.[30] В сентябре 2016 года инженерная консалтинговая компания из Кремниевой долины провела разборочный анализ EpiPen и оценила затраты на производство и упаковку примерно в 10 долларов за упаковку из двух штук.[97]

EpiPen, производимый King, дочерней компанией Pfizer, и продаваемый Mylan, доминировал на рынке.[58] В 2007 году, когда Mylan приобрела права на продажу продукта, годовые продажи всех автоинъекторов с адреналином составляли около 200 миллионов долларов, а EpiPen занимал около 90% рынка; в 2015 году размер рынка составлял около 1,5 миллиарда долларов, и Mylan все еще принадлежало около 90% рынка.[31][58] Mylan поднял цену с примерно 100 долларов за упаковку из двух EpiPens в 2007 году до примерно 600 долларов в 2016 году.[79] В Соединенном Королевстве цена EpiPen на 2015 год составила 26,45 фунтов стерлингов.[98] В Канаде они стоят около 120 канадских долларов каждый.[99]

Компания Mylan приобрела право продавать линейку автоинжекторов эпинефрина серии EpiPen у Merck KGaA в рамках сделки 2007 года.[29] Хизер Бреш, Генеральный директор Mylan, увидел возможность увеличить продажи в США за счет маркетинга и защиты интересов, и компания запустила маркетинговую кампанию, чтобы повысить осведомленность об опасностях анафилаксия для людей с тяжелой аллергией, вызвавшей ЭпиПен бренд, идентифицируемый с автоинъекторами адреналина как Kleenex для тканей лица; компания также успешно лоббировала FDA, чтобы расширить этикетку, включив в нее риск анафилаксии, и параллельно успешно лоббировала Конгресс с целью разработки законодательства, делающего EpiPens доступными в общественных местах, таких как дефибрилляторы и наняли тех же людей, которые Medtronic для этого работал с законодательством о дефибрилляторах.[30]

Усилия компании Mylan по сохранению своего господства на рынке были поддержаны, когда Санофи конкурирующий продукт был отозван в ноябре 2015 года и позже, когда Тева Конкурент дженериков был отклонен FDA в марте 2016 года.[100] К первой половине 2015 года продажи EpiPen составили 40% прибыли Mylan.[30] Эта прибыль была также частично обусловлена ​​тем, что Mylan постоянно повышал цену на EpiPens, начиная с 2009 года: в 2007 году оптовая цена двух EpiPens составляла около 100 долларов; цена была примерно такой же в 2009 году; к июлю 2013 года цена составляла около 265 долларов; в мае 2015 года - около 461 доллара; а в мае 2016 года цена снова выросла примерно до 609 долларов,[29] скачок примерно на 500% по сравнению с 2009 годом.[79] Последнее повышение цен вызвало всеобщее возмущение в конце лета, когда родители приготовились отправить своих детей обратно в школу и пошли в аптеки за новыми EpiPens.[80][81] Некоторые американцы отреагировали на высокую цену, купив EpiPens онлайн в аптеках за пределами США.[101][102] отказавшись от новых EpiPen и полагаясь на их EpiPen с истекшим сроком годности,[101] или вообще отказаться от автоинъектора и заставить своих детей носить предварительно загруженные шприцы.[103][104]

В ответ на критику Милан увеличил финансовую помощь, доступную некоторым пациентам для покупки EpiPens,[105] жест, который профессор Гарвардской медицинской школы Аарон Кессельхейм назвал «классическим пиар-ходом».[106] Накопительные карты до 300 долларов могут использоваться только небольшим количеством людей, нуждающихся в препарате, и никому из них. Медикейд. Они ничего не делают с высокой ценой, которую все еще платят страховщики, которые в конечном итоге перекладывают расходы на потребителей.[106] В октябре 2016 года Милан объявил о соглашении с Министерство юстиции США сверх скидок, выплачиваемых Mylan штатам в Программа скидок на лекарства Medicaid.[84] Конгресс и другие участники подняли вопросы о том, почему с 1997 года EpiPen был классифицирован как общий, а не патентованный продукт; На дженерики скидки ниже (13%), чем на патентованные лекарства (23%), и повышение цен на непатентованные препараты не может быть передано штатам, и распространенная форма фармацевтическое мошенничество включает в себя неправильную классификацию патентованных лекарств как генерических в рамках программы.[107] В соответствии с соглашением Милан согласился выплатить 465 миллионов долларов и подписать соглашение о корпоративной честности требуя, чтобы он работал лучше в будущем;[84] урегулирование также разрешило дела, возбужденные государствами в отношении скидок.[108]

По состоянию на август 2016 г. авторизованный дженерик Adrenaclick стоит 142 доллара в розничных магазинах.[104][109]

В сентябре 2016 года группа хакеры под названием Four Thieves Vinegar опубликовала видео и документы, описывающие то, что они называют EpiPencil, автоинжектор, который может быть построен с использованием готовых деталей, по заявленной цене около 30 долларов.[110] В его основе лежит переработанный автоинжектор инсулина.[111] Это устройство не проходило проверку регулирующими органами.[110]

Рекомендации

  1. ^ а б "Анафилаксия". Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний. 23 апреля 2015 г. Архивировано с оригинал 4 мая 2015 г.. Получено 4 февраля 2016.
  2. ^ а б c Динакар, К. (декабрь 2012 г.). «Анафилаксия у детей: современное понимание и ключевые вопросы диагностики и лечения». Текущие отчеты об аллергии и астме. 12 (6): 641–9. Дои:10.1007 / s11882-012-0284-1. ЧВК  3492692. PMID  22815131.
  3. ^ «Адреналин для инъекций». MedlinePlus. Последняя редакция 15.03.2017
  4. ^ а б c d е ж Мураро, А; Группа рекомендаций EAACI по пищевой аллергии и анафилаксии; и другие. (Август 2014 г.). «Анафилаксия: рекомендации Европейской академии аллергии и клинической иммунологии». Аллергия. 69 (8): 1026–45. Дои:10.1111 / все.12437. PMID  24909803. S2CID  11054771.
  5. ^ Саймонс, KJ; Саймонс, FE (август 2010 г.). «Адреналин и его использование при анафилаксии: актуальные вопросы». Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии. 10 (4): 354–61. Дои:10.1097 / ACI.0b013e32833bc670. PMID  20543673. S2CID  205435146.
  6. ^ а б c Песня, ТТ; Червь, М; Либерман, П. (август 2014 г.). «Лечение анафилаксии: существующие препятствия на пути использования автоинжектора адреналина». Аллергия. 69 (8): 983–91. Дои:10.1111 / все.12387. PMID  24835773. S2CID  7156705.
  7. ^ а б c Саймонс, ИП; Либерман, П.Л .; Прочтите EJ, Jr; Эдвардс, ES (апрель 2009 г.). «Опасности непреднамеренного введения адреналина из автоинъекторов: систематический обзор». Анналы аллергии, астмы и иммунологии. 102 (4): 282–7. Дои:10.1016 / с1081-1206 (10) 60332-8. PMID  19441598.
  8. ^ а б Европейское агентство по лекарственным средствам (26 июня 2015 г.). «Для поддержки пациентов, использующих автоинжекторы адреналина, рекомендуются более совершенные средства обучения».
  9. ^ Томас, Кэти (1 февраля 2013 г.). «Братья разработали новое устройство для предотвращения приступов аллергии». Нью-Йорк Таймс. Получено 6 марта 2017.
  10. ^ Хокинс, Южная Каролина; Weil, C; Батый, Ф; Фитцпатрик, Д.; Роуэлл, Б. (сентябрь 2013 г.). «Получение дополнительного количества адреналина из автоинъекторов». Дикая природа и экологическая медицина. 24 (4): 434–44. Дои:10.1016 / j.wem.2013.03.025. PMID  24041621.
  11. ^ Робинсон, П; Lareau, S (апрель 2016 г.). «Новая методика удаления адреналина в автоинжекторах нового поколения». Дикая природа и экологическая медицина. 27 (2): 252–5. Дои:10.1016 / j.wem.2016.02.005. PMID  27095540.
  12. ^ Сметана, Кевин (24 сентября 2009 г.). «Изобретатель EpiPen помог миллионам и умер в безвестности». Санкт-Петербург Таймс. Архивировано из оригинал 1 февраля 2013 г.. Получено 2010-07-07.
  13. ^ Национальный зал славы изобретателей Каплан Шелдон В архиве 2016-01-31 в Wayback Machine
  14. ^ FDA История одобрений NDA 019430 - EpiPen Доступ к странице 30 августа 2016 г.
  15. ^ "Рик Торен". www.adeliberatepause.com. Получено 2019-11-20.
  16. ^ Меридиан Медицинские Технологии Подача 10-K За финансовый год, закончившийся 31 июля 1997 г.
  17. ^ Dey, Inc. Дополнение № 3 к Форме С-1 Заявление о регистрации в соответствии с Законом о ценных бумагах 1933 года. Подано 30 апреля 1999 г.
  18. ^ а б King Pharmaceuticals 21 октября 2002 г. Пресс-релиз: King Pharmaceuticals приобретает Meridian Medical Technologies
  19. ^ Чейз, Мэрилин (18 мая 1998 г.). «Пункты отзыва EpiPen, вызывающие более широкие опасения». Wall Street Journal.
  20. ^ Меридиан Медицинские Технологии, Мерк КГаА. 03 апреля 2001 г. Пресс-релиз: Meridian объявляет о выпуске нового EpiPen 2-Pak
  21. ^ King Pharmaceuticals Форма 11К подана за финансовый год, закончившийся 31 декабря 2003 г.
  22. ^ «Автоматический инжектор». Patents.google.com. Получено 16 марта 2019.
  23. ^ а б Дженнифер Судик для Spokane Spokesman-Review. 20 июля 2005 г. Фирма Spokane продает права на автоинжектор
  24. ^ FDA Пакет одобрения Twinject
  25. ^ FDA История одобрений NDA 020800 - Twinject и Adrenaclick Доступ к странице 25 августа 2016 г.
  26. ^ «Verus Pharmaceuticals объявляет о запуске в США Twinject для анафилаксии». Veruspharm.com. Архивировано 22 декабря 2005 года.CS1 maint: BOT: статус исходного URL-адреса неизвестен (связь)
  27. ^ Sciele Pharma. 13 марта 2008 г. Пресс-релиз: Sciele Pharma приобретает автоинжектор Twinject® для эпинефрина у Verus Pharmaceuticals
  28. ^ Z + Казухиро Шимамуа для The Wall Street Journal. 1 сентября 2008 г. Shionogi купит Sciele Pharma
  29. ^ а б c d Тара Паркер-Поуп и Рэйчел Рабкин Пичман для New York Times. 22 августа 2016 г. Рост цен на EpiPen вызывает беспокойство у людей, страдающих аллергией
  30. ^ а б c d е ж грамм Синтия Кунс и Роберт Лангрет для Bloomberg Businessweek. 23 сентября 2015 г. Как маркетинг превратил EpiPen в бизнес на миллиард долларов
  31. ^ а б Джонсон, Кэролайн Ю.; Хо, Екатерина (25 августа 2016 г.). «Как Mylan, компания EpiPen, смогла создать виртуальную монополию». The Washington Post через The Chicago Tribune.
  32. ^ а б c Попкен, Бен (30 сентября 2016 г.). «Модернизированные EpiPens разорваны на части. Техническая компания:« Это то же основное устройство"". Новости NBC.
  33. ^ «Автоматический инжектор». Patents.google.com. Получено 16 марта 2019.
  34. ^ Фил Милфорд для Bloomberg News 26 апреля 2012 г. Mylan, Pfizer достигли урегулирования спора с эпинефрином и ручкой Teva
  35. ^ а б Кэти Томас для New York Times. 1 февраля 2013 г. Братья разработали новое устройство для предотвращения приступов аллергии
  36. ^ «Pfizer завершает сделку по приобретению King Pharmaceuticals, Inc .; Pfizer и King начинают совместную деятельность 1 марта 2011 г.». Pfizer.com (пресс-релиз). 1 марта 2011 г. Архивировано с оригинал 30 июня 2013 г.
  37. ^ Recalls.org Декабрь 2010 г. В архиве 2016-08-29 в Wayback Machine
  38. ^ Персонал, ежемесячная выписка по рецептам. 07 января 2010 г. Запущен автоинжектор Adrenaclick для лечения анафилаксии
  39. ^ FDA / Shionogi Оригинальный лейбл Adrenaclick 2009 г.
  40. ^ Шионоги. 31 августа 2010 г. Пресс-релиз: Shionogi объявляет о положительном результате децентрализованной процедуры европейского одобрения Twinject (автоинжектора эпинефрина)
  41. ^ "Пресс-релиз ALK (7 октября 2010 г.)". Получено 2014-04-08.
  42. ^ "Пресс-релиз ALK (13 октября 2010 г.)". Получено 2014-04-08.
  43. ^ "Пресс-релиз ALK (6 сентября 2011 г.)". Получено 2014-04-08.
  44. ^ а б c Патон, Джеймс; Кресдж, Наоми (29 сентября 2016 г.). «Почему EpiPen за 600 долларов стоит 69 долларов в Великобритании». Новости Bloomberg.
  45. ^ Персонал (1 августа 2008 г.). «Гринстоун ООО - Успешная бизнес-модель». Аптека Таймс.
  46. ^ Хенсли, Скотт (29 июня 2006 г.). «Pfizer создаст универсальную версию своего Zoloft». Wall Street Journal.
  47. ^ Такер, Жанна. «Обычный инъектор адреналина может вызвать путаницу». Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии. Архивировано из оригинал 29 августа 2016 г.. Получено 30 августа, 2016.
  48. ^ «ЭПИНЕФРИН для инъекций [Greenstone LLC]». FDA через DailyMed. 16 мая 2010. Архивировано 16 мая 2010 года. Маркетинговая категория: авторизованный дженерик NDA; Номер заявки или монография: NDA020800; Дата начала маркетинга: 31.03.2010CS1 maint: BOT: статус исходного URL-адреса неизвестен (связь)
  49. ^ а б Эдвардс, Джим (12 октября 2010 г.). «В рамках сделки King на сумму 3,6 млрд долларов компания Pfizer получает небольшую, но важную монополию на EpiPen». CBS MoneyWatch.
  50. ^ Джули Зевелофф для Law360. 16 июля 2010 г. King Pharma подает в суд на Sandoz из-за дженерика EpiPen
  51. ^ Pfizer Квартальный отчет (форма 10-Q) за квартальный период, закончившийся 3 июля 2016 г.
  52. ^ Примечание. «505 (b) (2)» - это разновидность заявки на лекарство, которая позволяет заявителю полагаться на частично на данных об одобрении чьих-либо лекарств - этот путь используется, например, для получения одобрения существующего лекарственного средства по новому показанию. Информация о самом лекарстве является чужой, но заявитель должен предоставить данные, показывающие, что лекарство работает для нового показания. В случае Интеллиджект - это генерический препарат в новом устройстве. Для объяснения см. Kenneth V. Phelps for Drug Discovery & Development Magazine. 9 августа 2012 г. Путешествие по маршруту 505 (b) (2)
  53. ^ Шерри Ослик для PatentDocs. Отчет суда 23 января 2011 г.
  54. ^ Милан. 16 февраля 2012 г. Пресс-релиз: Mylan и Pfizer объявляют о соглашении об урегулировании споров с использованием автоинжектора адреналина
  55. ^ Джон Рид Блэквелл для Richmond Times-Dispatch. 14 августа 2012 г. FDA одобрило спасательное устройство Intelliject для людей, страдающих аллергией
  56. ^ "Информационный бюллетень Auvi-Q" (PDF). Получено 18 августа 2012.
  57. ^ Санофи 13 августа 2012 г. Пресс-релиз: Санофи объявляет об одобрении FDA для Auvi-Q В архиве 2017-01-31 в Wayback Machine
  58. ^ а б c d Светлиц, Айк; Сильверман, Эд (26 августа 2016 г.). «Mylan, возможно, нарушил антимонопольный закон при продаже EpiPen школам». PBS Newshour.
  59. ^ а б О'Доннелл, Джейн (21 сентября 2016 г.). «Семья имеет значение: EpiPens получила помощь высокого уровня при поступлении в школу». USA Today.
  60. ^ Национальный совет по программам рецептурных препаратов, май 2013 г. QUIC FORM 201313 Автоинжектор Adrenaclick, разрешение NDC 59630-0803-02 и 59630-0804-02. Проиндексировано Вот
  61. ^ Шионоги Финансовые результаты за 2011 год: приложение См. Примечание на полях страницы 6.
  62. ^ Амедра Фармасьютикал 14 июня 2013 г. Пресс-релиз: Amedra Pharmaceuticals Markets Adrenaclick Auto-Injector
  63. ^ Lineage Therapeutics. 14 июня 2013 г. Пресс-релиз: Lineage Therapeutics Markets авторизовала автоинжектор для генерического адреналина
  64. ^ «Клиническое предупреждение» (PDF). Magellan Medical. Июль 2013 г. Архивировано с оригинал (PDF) 9 сентября 2016 г.
  65. ^ Новак, Мэтт (23 августа 2016 г.). «Как Конгресс, FDA и Сара Джессика Паркер помогли EpiPen стать бизнесом на 1 миллиард долларов». Gizmodo.com.
  66. ^ Гибни, Майкл (1 сентября 2016 г.). «Может ли пластиковый колпачок ЭпиПена быть секретным оружием Милана?». FiercePharma.
  67. ^ «FDA-2015-P-0181: Требует, чтобы FDA предприняло определенные действия в отношении сокращенной заявки на новый лекарственный препарат (ANDA) 90-589, представленной Teva Pharmaceuticals (Teva), для автоинжектора адреналина». Репозиторий государственных досье США. Получено 10 сентября, 2016.
  68. ^ «Годовой отчет Impax 2014» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2015-10-23. Получено 2016-08-26.
  69. ^ Impax 10 марта 2015 г. Пресс-релиз: Impax завершает приобретение Tower Holdings, Inc. и Lineage Therapeutics Inc. В архиве 2016-08-27 в Wayback Machine
  70. ^ «Адреналин для самостоятельной инъекции - Medeca Pharma AB - AdisInsight». Adis Insight. Получено 3 октября 2016.
  71. ^ «Emerade, 500 мкг, раствор для инъекций в предварительно заполненной ручке - Сводка характеристик продукта (SPC) - (eMC)». Сборник электронных лекарств Великобритании. Получено 3 октября 2016.
  72. ^ «Форма Valeant 10-K за финансовый год, закончившийся 31 декабря 2015 г.». ТРЦ Эдгар.
  73. ^ Тэмми Смит (29 октября 2015 г.). "Автоинжектор Auvi-Q отзывается". Ричмонд Таймс-Диспетч.
  74. ^ «Автоинъекторы адреналина Allerject отозвали производитель лекарств Санофи». Канадская радиовещательная компания. Ассошиэйтед Пресс. 30 октября 2015 г.
  75. ^ «Обновлено: Санофи в США объявляет о добровольном отзыве всех Auvi-Q® по всей стране из-за возможной неточной доставки доз». Fda.gov.
  76. ^ Спайерс, Джонатан (21 марта 2016 г.). «Французский фармацевтический гигант расторгает сделку с фирмой Shockoe Slip». Richmond BizSense.
  77. ^ Стэнтон, Дэн (26 февраля 2016 г.). «Санофи отказалась от Auvi-Q после того, как проблемы с дозировкой привели к полному отзыву». технолог in-Pharma.
  78. ^ Персонал, Фармацевтическое письмо. 3 марта 2016 г. Teva терпит неудачу из-за дженерика EpiPen
  79. ^ а б c Бартолотта, Девин (18 августа 2016 г.). «Стоимость спасательных ручек EpiPens подскакивает почти на 500%». CBS Baltimore. Получено 19 августа 2016.
  80. ^ а б Гольдберг, Кенни. «Люди с пищевой аллергией говорят, что спасательные лекарства слишком дороги». KPBS Public Media. Получено 8 июн 2016.
  81. ^ а б Уокер, Джозеф; Уинслоу, Рон; Стил, Энн (30 августа 2016 г.). «Mylan запускает более дешевую альтернативу EpiPen». Wall Street Journal.
  82. ^ Ларсон, Эрик; Хопкинс, Джаред С. (6 сентября 2016 г.). "Mylan's EpiPen School Sales Trigger N.Y. Антимонопольное исследование". Bloomberg. Получено 7 сентября, 2016.
  83. ^ Фили, Джеф; Лангрет, Роберт (20 сентября 2016 г.). "Mylan Investigations Mount, когда Западная Вирджиния открывает расследование о мошенничестве". Новости Bloomberg.
  84. ^ а б c Томас, Кэти (7 октября 2016 г.). «Mylan урегулирует дело о завышении цены EpiPen на 465 миллионов долларов». Нью-Йорк Таймс.
  85. ^ «2017 - Meridian Medical Technologies, Inc., компания Pfizer, 05.09.17». www.fda.gov. Получено 2017-09-10.
  86. ^ «FDA критикует производителя EpiPen за бездействие, в то время как сотни потерпели неудачу, погибли люди». Ars Technica. Получено 2017-09-10.
  87. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2018-08-17. Получено 2018-08-17.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  88. ^ «Объявления для прессы - FDA одобряет первую непатентованную версию EpiPen».
  89. ^ Новак, Мэтт. «Срок годности EpiPen увеличен, поскольку школы сталкиваются с нехваткой лекарств от аллергии». Gizmodo. Gizmodo Media Group. Получено 22 августа 2018.
  90. ^ «Продленные сроки использования, предоставленные Pfizer». FDA.GOV. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
  91. ^ «Adamis Pharmaceuticals предоставляет обновленную информацию о розничном запуске SYMJEPI в США». Yahoo Finance. GlobeNewswire. 2019-07-09. Получено 2019-08-08.
  92. ^ EMA. Приложение I: Список названий, фармацевтических форм, силы (-ей) лекарственного средства (-ов), пути (-ов) введения, держателя (-ей) регистрационного удостоверения в государствах-членах. Опубликовано 25 апреля 2014 г .; Обновлено 26 августа 2015 г. См. Индексная страница EMA Review автоинжекторов адреналина
  93. ^ «Эпипен и Эпипен младший в дефиците, альтернативы нет». CBC Новости. 12 апреля 2018 г.. Получено 9 июня, 2019.
  94. ^ «Petitpas Taylor делает шаг, чтобы сделать американскую альтернативу EpiPen доступной в Канаде». Глобус и почта. Канадская пресса. 9 августа 2018 г.. Получено 9 июня, 2019.
  95. ^ «[119] Автоинъекторы адреналина доступны в Канаде». Терапевтическая инициатива. 23 мая 2019. Получено 24 июля 2019.
  96. ^ «В соответствии с протоколом оказания экстренной помощи детям уделяется приоритетное внимание для решения« критической »нехватки EpiPen». Фармацевтический журнал. 18 октября 2018 г.. Получено 2 декабря 2018.
  97. ^ Трейси, Зайпель. «Инженеры Кремниевой долины подсчитали реальную стоимость создания двухкомпонентного автоинжектора». Новости Меркурия. Получено 1 октября 2016.
  98. ^ Британский национальный формуляр (BNF) 69 (69 изд.). Объединенный формулярный комитет. 2015. стр. 215. ISBN  9780857111562.
  99. ^ «Канадцы, пользующиеся EpiPen, не подпадают под повышение цен, как потребители в США». 26 августа 2016 г.. Получено 6 сентября 2016.
  100. ^ Карли Хельфанд для FiercePharma 1 марта 2016 г. FDA отбросило копию EpiPen от Teva, поставив Милана в круиз-контроль
  101. ^ а б Таттл, Брэд (22 августа 2016 г.). «5 признаков того, что цены на EpiPen полностью вышли из-под контроля». Время / Деньги.
  102. ^ Лэмбл, Кейт (25 августа 2016 г.). «Фармацевтическая компания уязвлена ​​критикой« возмутительного »повышения цен на EpiPen». BBC.
  103. ^ Хазан, Ольга (24 августа 2016 г.). "Вы когда-нибудь пробовали купить EpiPen?". Атлантический океан.
  104. ^ а б Джинджер Скиннер (11 августа 2016 г.). "Можете ли вы получить более дешевый EpiPen?". Потребительские отчеты.
  105. ^ Касперкевич, Яна (25.08.2016). «Mylan для оказания помощи EpiPen в качестве генерального директора просят дать показания о повышении цен | Бизнес | The Guardian». Хранитель.
  106. ^ а б Кэролайн Ю. Джонсон (25 августа 2016 г.). «Почему« сберегательная карта »Милана не сделает EpiPen дешевле для всех пациентов». Вашингтон Пост. Вашингтон Пост.
  107. ^ Томас, Кэти (2 сентября 2016 г.). «Эпипен - это торговая марка или непатентованный препарат? Милан использует оба подхода». Нью-Йорк Таймс.
  108. ^ Мол, Бет (7 октября 2016 г.). «За мошенничество с Medicaid производитель EpiPen Mylan платит Федеральному фонду 465 миллионов долларов». Ars Technica. Получено 8 октября 2016.
  109. ^ Отсутствие конкуренции приводит к проблемам с ценообразованием на EpiPen, Адам Рубенфайр, Modern Healthcare, 28 марта 2016 г.
  110. ^ а б Элиза Стрикленд (19 сентября 2016 г.). «Хакеры предлагают DIY альтернативу 600 $ EpiPen». IEEE Spectrum. Получено 22 сентября 2016.
  111. ^ «Представляем EpiPencil». Четыре вора уксуса. 19 сентября 2016 г.. Получено 22 сентября 2016..

дальнейшее чтение