G-протеиновый ионный канал - G protein-gated ion channel

Обобщенная схема ионного канала, управляемого G-белком: (A) Как правило, активированный эффекторный белок начинает сигнальный каскад, который в конечном итоге приводит к открытию ионного канала. (B) GTP-связанная α-субъединица в некоторых случаях может напрямую активировать ионный канал. (C) В других случаях активированный βγ-комплекс G-белка может взаимодействовать с ионным каналом.

G-белковые ионные каналы являются семейством трансмембранных ионные каналы в нейроны и предсердие миоциты которые напрямую закрыты G белки.

Обзор механизмов и функций

Как правило, ионные каналы, управляемые G-белком, специфичны. ионные каналы расположены в плазматической мембране клеток, которые непосредственно активируются семейством связанных белки. Ионные каналы обеспечивают избирательное перемещение определенных ионов через плазматическую мембрану в клетках. В частности, в нервных клетках, наряду с переносчиками ионов, они отвечают за поддержание электрохимический градиент через камеру.

G белки представляют собой семейство внутриклеточных белков, способных опосредовать пути передачи сигнала. Каждый G-белок представляет собой гетеротример из трех субъединиц: α-, β- и γ-субъединиц. Α-субъединица (Gα) обычно связывает белок G с белком трансмембранного рецептора, известным как Рецептор, связанный с G-белком, или GPCR. Этот рецепторный белок имеет большой внеклеточный связывающий домен, который будет связывать его соответствующие лиганды (например, нейротрансмиттеры и гормоны). Как только лиганд связывается со своим рецептором, происходит конформационное изменение. Это конформационное изменение в белке G позволяет Gα связать GTP. Это приводит к еще одному конформационному изменению в белке G, в результате чего происходит разделение βγ-комплекса (Gβγ) из Gα.[1] На этом этапе как Gα и Gβγ активны и способны продолжать путь передачи сигнала. Различные классы рецепторов, связанных с G-белком, обладают многими известными функциями, включая лагерь и Фосфатидилинозитол пути передачи сигналов.[2] Класс, известный как метаботропный рецепторы глутамата играют большую роль в непрямой активации ионных каналов G-белками. Эти пути активируются вторичными мессенджерами, которые инициируют сигнальные каскады с участием различных белков, которые важны для ответа клетки.

Ионные каналы, управляемые G-белком, связаны с определенным типом рецепторов, связанных с G-белком. Эти ионные каналы представляют собой трансмембранные ионные каналы с фильтрами селективности и сайтом связывания G-белка. GPCR, связанные с ионными каналами, управляемыми G-белком, не участвуют в путях передачи сигнала. Они только напрямую активируют эти ионные каналы, используя эффекторные белки или сами субъединицы G-белка (см. Рисунок). В отличие от большинства эффекторов, не все ионные каналы, управляемые G-белком, имеют свою активность, опосредованную Gα их соответствующих G-белков. Например, открытие внутреннего выпрямителя K+ (GIRK) каналы опосредуются связыванием Gβγ.[3]

Ионные каналы, управляемые G-белком, в основном обнаруживаются в ЦНС нейроны и предсердие миоциты, и влияют на поток калия (K+), кальций (Ca2+), натрий (Na+) и хлорид (Cl−) через плазматическая мембрана.[4]

Типы ионных каналов, управляемых G-белком

Калиевые каналы

Основная статья: G-белок, выпрямляющий внутрь калиевый канал

Структура

Четыре G-протеина закрыты внутренне исправляющий калий (ГИРК ) субъединицы канала были идентифицированы у млекопитающих: GIRK1, GIRK2, GIRK3, и GIRK4. Субъединицы GIRK объединяются, чтобы сформировать ионные каналы GIRK. Эти ионные каналы, будучи активированы, позволяют потоку ионов калия (K+) из внеклеточного пространства, окружающего клетку, через плазматическую мембрану в цитоплазма. Каждый канал состоит из доменов, которые охватывают плазматическую мембрану, образуя K+-селективная область поры, через которую K+ ионы потекут.[5][6] Как N-, так и C-концевые концы каналов GIRK расположены в цитоплазме. Эти домены напрямую взаимодействуют с βγ-комплексом G-белка, что приводит к активации K+ канал. .[7] Эти домены на N- и C-концевых концах, которые взаимодействуют с G-белками, содержат определенные остатки, которые имеют решающее значение для правильной активации канала GIRK. В GIRK4 N-концевой остаток - это His-64, а С-концевой остаток - это Leu-268; в GIRK1 это His-57 и Leu-262 соответственно. Мутации в этих доменах приводят к снижению чувствительности канала к βγ-комплексу и, следовательно, к снижению активации канала GIRK.[3]

Четыре субъединицы GIRK на 80-90% похожи по своим порообразующим и трансмембранным доменам, что объясняется сходством их структур и последовательностей. GIRK2, GIRK3 и GIRK4 имеют общую идентичность 62% друг с другом, в то время как GIRK1 разделяет идентичность только 44% с другими.[6] Из-за их сходства субъединицы канала GIRK могут легко объединяться с образованием гетеромультимеров (белка с двумя или более различными полипептидными цепями). GIRK1, GIRK2 и GIRK3 обнаруживают обильное и перекрывающееся распределение в центральной нервной системе (ЦНС), в то время как GIRK1 и GIRK4 обнаруживаются в основном в сердце.[4] GIRK1 соединяется с GIRK2 в ЦНС и GIRK4 в предсердии с образованием гетеротетрамеров; каждый конечный гетеротетрамер содержит две субъединицы GIRK1 и две субъединицы GIRK2 или GIRK4. Субъединицы GIRK2 также могут образовывать гомотетрамеры в головном мозге, а субъединицы GIRK4 могут образовывать гомотетрамеры в сердце.[7] Субъединицы GIRK1 не могут образовывать функциональные гомотетрамеры. Хотя субъединицы GIRK3 обнаруживаются в ЦНС, их роль в формировании функциональных ионных каналов все еще неизвестна.[4]

Подтипы и соответствующие функции

  • ГИРК в сердце

Один калиевый канал, управляемый G-белком, является внутренним выпрямляющим калиевым каналом (IKACh), обнаруженным в сердечной мышце (в частности, синоатриальный узел и предсердие ),[8] что способствует регулированию частоты сердечных сокращений.[9] Эти каналы почти полностью зависят от активации G-белка, что делает их уникальными по сравнению с другими G-белками.[10] Активация каналов ИКАЧ начинается с выхода ацетилхолин (АЧ) из блуждающий нерв[9] на клетки кардиостимулятора в сердце.[10] ACh связывается с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами M2, которые взаимодействуют с G-белками и способствуют диссоциации G-белков.α субъединица и Gβγ-сложный.[11] IKACh состоит из двух гомологичных субъединиц канала GIRK: GIRK1 и GIRK4. Gβγ-комплекс связывается непосредственно и специфически с каналом IKACh посредством взаимодействия как с субъединицами GIRK1, так и с GIRK4.[12] После активации ионного канала K+ ионы выходят из клетки и вызывают ее гиперполяризацию.[13] В своем гиперполяризованном состоянии нейрон не может активировать потенциалы действия так быстро, что замедляет сердцебиение.[14]

  • GIRKs обнаружены в мозгу

Белок G, выпрямляющий внутрь K+ канал, обнаруженный в ЦНС, представляет собой гетеротетрамер, состоящий из субъединиц GIRK1 и GIRK2.[4] и отвечает за поддержание покоя мембранный потенциал и возбудимость нейрона.[9] Исследования показали, что наибольшие концентрации субъединиц GIRK1 и GIRK2 находятся в дендритных областях нейронов ЦНС.[4] Эти области, которые являются как внесинаптическими (вне синапса), так и перисинаптическими (около синапса), коррелируют с большой концентрацией ГАМКB рецепторы в тех же районах. Когда-то ГАМКB рецепторы активируются своими лигандами, они позволяют диссоциацию G-белка на его индивидуальную α-субъединицу и βγ-комплекс, так что он, в свою очередь, может активировать K+ каналы. Белки G соединяют внутренний выпрямляющий K+ каналы в ГАМКB рецепторы, опосредующие значительную часть постсинаптического торможения ГАМК.[4]

Кроме того, было обнаружено, что GIRK играют роль в группе серотонинергических нейронов дорсального ядро шва, особенно те, которые связаны с нейропептидным гормоном орексин.[15] В Рецептор 5-HT1A рецептор серотонина и тип GPCR, как было показано, напрямую связан с α-субъединицей G-белка, тогда как βγ-комплекс активирует GIRK без использования второго мессенджера. Последующая активация канала GIRK опосредует гиперполяризацию нейронов орексина, которые регулируют высвобождение многих других нейротрансмиттеров, включая норадреналин и ацетилхолин.[15]

Кальциевые каналы

Структура

В дополнение к подмножеству калиевых каналов, которые напрямую управляются G-белками, G-белки также могут напрямую закрывать определенные кальциевые ионные каналы в мембранах нейрональных клеток. Хотя мембранные ионные каналы и белок фосфорилирование обычно косвенно воздействуют на рецепторы, связанные с G-белком, через эффекторные белки (такие как фосфолипаза C и аденилилциклаза ) и вторые посланники (такие как инозитолтрифосфат, диацилглицерин и циклический AMP ), G-белки могут замыкать путь вторичного мессенджера и напрямую закрывать ионные каналы.[16] Такой обход путей вторичного мессенджера наблюдается в сердечных миоцитах млекопитающих и связанных с ними сарколеммаль везикулы, в которых Са2+ каналы способны выжить и функционировать в отсутствие цАМФ, АТФ или протеинкиназа C в присутствии активированной α-субъединицы G-белка.[17] Например, Gα, который стимулирует аденилатциклазу, действует на Ca2+ канал непосредственно как эффектор. Это короткое замыкание ограничивает мембрану, позволяя прямому блокированию кальциевых каналов G-белками производить эффекты быстрее, чем каскад цАМФ.[16] Это прямое управление также было обнаружено в определенных Ca2+ каналы в Т-канальцах сердца и скелетных мышц.[18]

Функция

Несколько высокопороговых, медленно инактивируемых кальциевых каналов в нейронах регулируются G-белками.[13] Было показано, что активация α-субъединиц G-белков вызывает быстрое закрытие потенциал-зависимых Ca2+ каналов, что вызывает трудности при возбуждении потенциалов действия.[1] Это ингибирование потенциалзависимых кальциевых каналов рецепторами, связанными с G-белком, было продемонстрировано в ганглий дорзального корня цыпленка среди других клеточных линий.[13] Дальнейшие исследования показали роль как Gα и Gβγ субъединицы в ингибировании Са2+ каналы. Однако исследование, направленное на определение участия каждой субъединицы, не выявило специфичности или механизмов, с помощью которых Ca2+ каналы регулируются.

В кислоточувствительный ионный канал ASIC1a является специфическим G-белком Ca2+ канал. Восходящий поток М1 мускариновый рецептор ацетилхолина связывается с Gq-класса G. Было показано, что блокирование этого канала с помощью агониста оксотреморина метиодида ингибирует токи ASIC1a.[19] Также было показано, что токи ASIC1a подавляются в присутствии окислителей и усиливаются в присутствии восстановителей. Снижение и увеличение кислотно-индуцированного внутриклеточного Ca2+ накопления, соответственно.[20]

Натриевые каналы

Патч зажим измерения указывают на прямую роль Gα в ингибировании быстрого Na+ ток в сердечных клетках.[21] В других исследованиях были обнаружены доказательства наличия пути вторичного мессенджера, который может косвенно контролировать эти каналы.[22] Активируют ли G-белки косвенно или напрямую Na+ ионные каналы не определены с полной уверенностью.

Хлоридные каналы

Активность хлоридных каналов в эпителиальный и сердечные клетки оказались зависимыми от G-белка. Однако сердечный канал, который, как было показано, напрямую контролируется Gα субъединица еще не идентифицирована. Как и в случае с Na+ ингибирование каналов, пути вторичных мессенджеров нельзя сбрасывать со счетов в Cl− активация канала.[23]

Исследования, проведенные на конкретном Cl− каналы показывают различные роли активации G-белка. Было показано, что G-белки напрямую активируют один тип Cl− канал в скелетных мышцах.[10] Другие исследования в Клетки CHO, продемонстрировали большую проводимость Cl− канал, по-разному активируемый CTX- и PTX-чувствительными G-белками.[10] Роль G-белков в активации Cl− каналы - сложная область исследования, которая продолжается.

Клиническое значение и текущие исследования

Было показано, что мутации в G-белках, связанных с G-белками ионных каналов, участвуют в таких заболеваниях, как эпилепсия, мышечные заболевания, неврологические заболевания и хроническая боль, среди прочего.[4]

Эпилепсия, хроническая боль и наркотики, вызывающие зависимость, такие как кокаин, опиоиды, каннабиноиды и этанол, влияют на возбудимость нейронов и частоту сердечных сокращений. Было показано, что каналы GIRK участвуют в предрасположенности к судорогам, кокаиновой зависимости и повышенной толерантности к боли опиоидами, каннабиноидами и этанолом.[24] Эта связь предполагает, что модуляторы каналов GIRK могут быть полезными терапевтическими агентами при лечении этих состояний. Ингибиторы канала GIRK могут использоваться для лечения зависимости от кокаина, опиоидов, каннабиноидов и этанола, в то время как активаторы каналов GIRK могут использоваться для лечения симптомов отмены.[24]

Алкогольное опьянение

Алкоголь Показано, что интоксикация напрямую связана с действиями каналов ГИРК. Каналы ГИРК имеют гидрофобный карман, способный переплетаться этиловый спирт, тип алкоголя, который содержится в алкогольных напитках.[25][26] Когда этанол действует как агонист Каналы GIRK в головном мозге открываются дольше. Это вызывает снижение активности нейронов, что проявляется в виде симптомов алкогольной интоксикации. Открытие гидрофобного кармана, способного связывать этанол, имеет важное значение в области клинической фармакологии. Агенты, которые могут действовать как агонисты этого сайта связывания, могут быть потенциально полезными при создании лекарств для лечения неврологических расстройств, таких как эпилепсия, при которой нейрональная активность превышает нормальный уровень.[26]

Рак молочной железы

Исследования показали, что существует связь между каналами с субъединицами GIRK1 и путём бета-адренорецепторов в клетках рака груди, ответственных за регуляцию роста клеток. Было обнаружено, что примерно 40% тканей первичного рака груди человека несут мРНК, которая кодирует субъединицы GIRK1.[27] Было показано, что лечение ткани рака груди алкоголем вызывает усиленный рост раковых клеток. Механизм этой деятельности до сих пор остается предметом исследования.[27]

Синдром Дауна

Нарушение сердечной регуляции часто встречается у взрослых с диагнозом: Синдром Дауна и могут быть связаны с ионными каналами, управляемыми G-белком. В Ген KCNJ6 расположен на хромосоме 21 и кодирует белковую субъединицу GIRK2 G-белка K+ каналы.[28] У людей с синдромом Дауна есть три копии хромосомы 21, что приводит к избыточной экспрессии субъединицы GIRK2. Исследования показали, что рекомбинантные мыши, сверхэкспрессирующие субъединицы GIRK2, демонстрируют измененные ответы на лекарства, которые активируют G-белки K+ каналы. Эти измененные ответы были ограничены сино-предсердным узлом и предсердиями, обеими областями, которые содержат много G-протеинов K+ каналы.[28] Такие открытия потенциально могут привести к разработке лекарств, которые могут помочь регулировать симпатико-парасимпатический дисбаланс сердца у взрослых с синдромом Дауна.

Хроническая фибрилляция предсердий

Мерцательная аритмия (ненормальный сердечный ритм) связан с более короткой продолжительностью потенциала действия и, как полагают, зависит от G-белка K+ канал, яК, АЧ.[29] ЯК, АЧ канал, когда активируется G-белками, обеспечивает поток K+ через плазматическую мембрану и из клетки. Этот ток гиперполяризует клетку, тем самым прекращая потенциал действия. Было показано, что при хронической фибрилляции предсердий происходит увеличение этого внутреннего выпрямляющего тока из-за постоянно активированного IК, АЧ каналы.[29] Увеличение силы тока приводит к более короткой продолжительности потенциала действия, наблюдаемой при хронической фибрилляции предсердий, и приводит к последующей фибрилляции сердечной мышцы. Блокировка IК, АЧ Канальная активность может быть терапевтической мишенью при фибрилляции предсердий и является областью исследований.

Контроль над болью

Было продемонстрировано, что каналы GIRK in vivo участвуют в анальгезии, вызванной опиоидами и этанолом.[30] Эти специфические каналы были целью недавних исследований, посвященных генетической изменчивости и чувствительности к опиоидным анальгетикам из-за их роли в анальгезии, вызванной опиоидами. Несколько исследований показали, что, когда опиоиды назначаются для лечения хронической боли, каналы GIRK активируются определенными GPCR, а именно опиоидными рецепторами, что приводит к ингибированию ноцицептивной передачи, таким образом функционируя для облегчения боли.[31] Кроме того, исследования показали, что G-белки, в частности Альфа-субъединица Gi, непосредственно активируют GIRK, которые, как было установлено, участвуют в распространении индуцированной морфином анальгезии в воспаленных шипах мышей.[32] В этой области продолжаются исследования, касающиеся лечения хронической боли.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б Страйер, Люберт; Берг, Джереми Марк; Тимочко, Джон Л. (2007). Биохимия (6-е изд.). Сан-Франциско: W.H. Фримен. ISBN  978-0-7167-8724-2.
  2. ^ Гилман А.Г. (1987). «Белки G: преобразователи сигналов, генерируемых рецепторами». Ежегодный обзор биохимии. 56: 615–649. Дои:10.1146 / annurev.bi.56.070187.003151. PMID  3113327.
  3. ^ а б Хе С, Ян Х, Чжан Х, Миршахи Т., Цзинь Т, Хуанг А., Logothetis DE (февраль 2002 г.). «Идентификация критических остатков, контролирующих G-протеин, внутренне выпрямляющих активность K (+) канала посредством взаимодействия с бета-гамма-субъединицами G-протеинов». J. Biol. Chem. 277 (8): 6088–96. Дои:10.1074 / jbc.M104851200. PMID  11741896.
  4. ^ а б c d е ж г Койрах Л., Лухан Р., Колон Дж., Каршин С., Курачи И., Каршин А., Викман К. (декабрь 2005 г.). «Молекулярное и клеточное разнообразие нейрональных калиевых каналов, управляемых G-белком». J. Neurosci. 25 (49): 11468–78. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3484-05.2005. ЧВК  6725904. PMID  16339040.
  5. ^ Neer, EJ; Клэпхэм, Делавэр (январь – февраль 1992 г.). «Передача сигнала через G-белки в сердечном миоците». Тенденции в сердечно-сосудистой медицине. 2 (1): 6–11. Дои:10.1016 / 1050-1738 (92) 90037-С. PMID  21239281.
  6. ^ а б Jelacic TM, Sims SM, Clapham DE (май 1999 г.). "Функциональная экспрессия и характеристика G-белка, регулируемого внутрь K+ каналы, содержащие GIRK3 ". J. Membr. Биол. 169 (2): 123–9. Дои:10.1007 / s002329900524. PMID  10341034.
  7. ^ а б Якубович Д., Пастушенко В., Битлер А., Дессауэр К. В., Даскаль Н. (май 2000 г.). «Медленное модальное стробирование одиночных G-протеин-активированных K + каналов, экспрессируемых в ооцитах Xenopus». J. Physiol. 524 Pt 3 (Pt 3): 737–55. Дои:10.1111 / j.1469-7793.2000.00737.x. ЧВК  2269908. PMID  10790155.
  8. ^ Николов Е.Н., Иванова-Николова Т.Т. (май 2004 г.). «Координация возбудимости мембраны с помощью сигнального комплекса GIRK1 в предсердиях». J. Biol. Chem. 279 (22): 23630–6. Дои:10.1074 / jbc.M312861200. PMID  15037627.
  9. ^ а б c Марк MD, Herlitze S (октябрь 2000 г.). "G-протеин, опосредованный стробированием внутреннего выпрямителя K+ каналы". Евро. J. Biochem. 267 (19): 5830–6. Дои:10.1046 / j.1432-1327.2000.01670.x. PMID  10998041.
  10. ^ а б c d Wickman KD, Clapham DE (июнь 1995 г.). «G-белковая регуляция ионных каналов». Curr. Мнение. Нейробиол. 5 (3): 278–85. Дои:10.1016/0959-4388(95)80039-5. PMID  7580149.
  11. ^ Иванова-Николова Т.Т., Николов Е.Н., Хансен С., Робишоу Д.Д. (август 1998 г.). «Мускариновый K + канал в сердце: модальная регуляция с помощью субъединиц βγ G-белка». J. Gen. Physiol. 112 (2): 199–210. Дои:10.1085 / jgp.112.2.199. ЧВК  2525744. PMID  9689027.
  12. ^ Кори S, Крапивинский G, Крапивинский L, Clapham DE (февраль 1998 г.). «Количество и стехиометрия субъединиц в нативном предсердном G-белке K+ канал, ИКАЧ ". J. Biol. Chem. 273 (9): 5271–8. Дои:10.1074 / jbc.273.9.5271. PMID  9478984.
  13. ^ а б c Моррис AJ, Malbon CC (октябрь 1999 г.). «Физиологическая регуляция передачи сигналов, связанных с G-белком». Physiol. Rev. 79 (4): 1373–430. Дои:10.1152 / Physrev.1999.79.4.1373. PMID  10508237.
  14. ^ Фитцпатрик, Дэвид; Первес, Дейл; Августин, Джордж (2004). Неврология. Сандерленд, Массачусетс: Синауэр. ISBN  978-0-87893-725-7.
  15. ^ а б Нишино, Сейджи; Сакури, Такеши, ред. (2006). Система орексин / гипокретин. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. ISBN  978-1-58829-444-9.
  16. ^ а б Браун А.М., Ятани А., Имото Ю., Кирш Г., Хамм Х., Кодина Дж., Маттера Р., Бирнбаумер Л. (1988). «Прямое связывание G белков с ионными каналами». Холодная весна Харб. Symp. Quant. Биол. 53 (1): 365–73. Дои:10.1101 / sqb.1988.053.01.044. PMID  3151174.
  17. ^ Ятани А., Кодина Дж., Имото И., Ривз Дж. П., Бирнбаумер Л., Браун А. М. (ноябрь 1987 г.). «G-белок напрямую регулирует кальциевые каналы в сердце млекопитающих». Наука. 238 (4831): 1288–92. Дои:10.1126 / science.2446390. PMID  2446390.
  18. ^ Браун А.М., Бирнбаумер Л. (март 1988 г.). «Прямое G-белковое управление ионными каналами». Am. J. Physiol. 254 (3 Pt 2): H401–10. Дои:10.1152 / ajpheart.1988.254.3.H401. PMID  2450476.
  19. ^ Дорофеева Н.А., Карпушев А.В., Николаев М.В., Большаков К.В., Штоканд Ю.Д., Старушенко А. (сентябрь 2009 г.). «Мускариновая модуляция M1 кислоточувствительных ионных каналов». NeuroReport. 20 (15): 1386–91. Дои:10.1097 / WNR.0b013e3283318912. PMID  19730136.
  20. ^ Chu XP, Close N, Saugstad JA, Xiong ZG (май 2006 г.). «ASIC1a-специфическая модуляция кислоточувствительных ионных каналов в корковых нейронах мышей с помощью окислительно-восстановительных реагентов». J. Neurosci. 26 (20): 5329–39. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0938-06.2006. ЧВК  3799800. PMID  16707785.
  21. ^ Шуберт Б., Вандонген А.М., Кирш Г.Е., Браун А.М. (август 1989 г.). «Бета-адренергическое ингибирование сердечных натриевых каналов двойными путями G-белка». Наука. 245 (4917): 516–9. Дои:10.1126 / science.2547248. PMID  2547248.
  22. ^ Линг Б.Н., Кеменди А.Е., Кокко К.Е., Хинтон К.Ф., Марунака Ю., Итон, округ Колумбия (декабрь 1990 г.). «Регулирование блокируемого амилоридом натриевого канала из эпителиальной ткани». Мол. Cell. Биохим. 99 (2): 141–50. Дои:10.1007 / BF00230344. PMID  1962846.
  23. ^ Fargon F, McNaughton PA, Sepúlveda FV (октябрь 1990 г.). «Возможное участие GTP-связывающих белков в дезактивации внутреннего выпрямляющего K+ ток в энтероцитах, выделенных из тонкой кишки морской свинки ». Арка Пфлюгерса. 417 (2): 240–2. Дои:10.1007 / BF00370706. PMID  1707517.
  24. ^ а б Кобаяси Т., Вашияма К., Икеда К. (октябрь 2004 г.). «Модуляторы G-белка, активируемые внутренне выпрямляющими K + -каналы: потенциально терапевтические агенты для наркозависимых». Анна. Акад. Наука. 1025: 590–4. Дои:10.1196 / летопись.1316.073. PMID  15542767.
  25. ^ Aryal P, Dvir H, Choe S, Slesinger PA (2009). "Дискретный карман со спиртом, вовлеченный в активацию канала GIRK". Nat. Неврологи. 12 (8): 988–95. Дои:10.1038 / №2358. ЧВК  2717173. PMID  19561601.
  26. ^ а б Леволь Дж. М., Уилсон В. Р., Мэйфилд Р. Д., Брозовски С. Дж., Моррисетт Р. А., Харрис Р. А. (декабрь 1999 г.). «Связанные с G-белком внутренне выпрямляющие калиевые каналы являются мишенями действия алкоголя» (PDF). Nat. Неврологи. 2 (12): 1084–90. Дои:10.1038/16012. PMID  10570485. Архивировано из оригинал (PDF) 23 января 2005 г.
  27. ^ а б Дхар М.С., Пламмер HK (2006). «Белковая экспрессия G-белка, внутренне выпрямляющего калиевые каналы (GIRK) в клетках рака груди». BMC Physiol. 6: 8. Дои:10.1186/1472-6793-6-8. ЧВК  1574343. PMID  16945134.
  28. ^ а б Жак М. Линьон; Зои Бихлер; Бруно Хиверт; Франсуа Э. Ганье; Пьер Косне; Хосе А. дель Рио; Даниэль Мильоре-Самур; Клэр О. Малеко (февраль 2008 г.). «Измененный контроль сердечного ритма у трансгенных мышей, несущих ген KCNJ6 хромосомы 21 человека». Физиологическая геномика. 33 (2): 230–239. Дои:10.1152 / физиолгеномика.00143.2007. PMID  18303085.
  29. ^ а б Добрев Д., Фридрих А., Фойгт Н., Йост Н., Веттвер Э., Христос Т., Кнаут М., Вороны U (декабрь 2005 г.). "G-протеиновый калиевый ток IК, АЧ конститутивно активен у пациентов с хронической фибрилляцией предсердий ». Тираж. 112 (24): 3697–706. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.575332. PMID  16330682.
  30. ^ Маркер CL, Luján R, Loh HH, Викман К. (апрель 2005 г.). «Калиевые каналы, управляемые G-белками спинного мозга, вносят дозозависимый вклад в обезболивающий эффект мю- и дельта-опиоидов, но не каппа-опиоидов». J. Neurosci. 25 (14): 3551–9. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4899-04.2005. ЧВК  6725379. PMID  15814785.
  31. ^ Нисидзава Д., Нагашима М., Като Р., Сато И., Тагами М., Касаи С., Огай Ю., Хан В., Хасэгава Дж., Симояма Н., Сора I, Хаясида М., Икеда К. (2009). Зангер У (ред.). «Связь между полиморфизмом гена KCNJ6 (GIRK2) и потребностями в послеоперационных анальгетиках после обширной абдоминальной хирургии». PLoS ONE. 4 (9): e7060. Дои:10.1371 / journal.pone.0007060. ЧВК  2738941. PMID  19756153.
  32. ^ Гонсалес-Родригес С., Идальго А., Баамонде А., Менендес Л. (ноябрь 2009 г.). «Вовлечение белков G (i / o) и каналов GIRK в усиление индуцированной морфином спинальной анальгезии у мышей с острым воспалением». Наунин Шмидебергс Арка. Pharmacol. 381 (1): 59–71. Дои:10.1007 / s00210-009-0471-3. PMID  19940980.