Профилирование экспрессии генов - Gene expression profiling - Wikipedia

Тепловые карты значений экспрессии генов показывают, как экспериментальные условия повлияли на выработку (экспрессию) мРНК для набора генов. Зеленый означает пониженное выражение. Кластерный анализ поместил группу генов с пониженной регуляцией в верхнем левом углу.

В области молекулярная биология, профилирование экспрессии генов это измерение активности ( выражение ) тысяч генов одновременно, чтобы создать глобальную картину клеточной функции. Эти профили могут, например, различать клетки, которые активно делятся, или показывать, как клетки реагируют на определенное лечение. Многие эксперименты такого рода измеряют геном одновременно, то есть каждый ген присутствует в определенной клетке.

Несколько технологии транскриптомики может использоваться для создания необходимых данных для анализа. ДНК-микрочипы[1] измерить относительную активность ранее идентифицированных генов-мишеней. Последовательные методы, например РНК-Seq, предоставляют информацию о последовательностях генов в дополнение к их уровню экспрессии.

Фон

Профилирование выражений - логический следующий шаг после секвенирование генома: последовательность сообщает нам, что ячейка могла бы делать, а профиль выражения сообщает нам, что она на самом деле делает в определенный момент времени. Гены содержат инструкции по созданию информационной РНК (мРНК ), но в любой момент каждая клетка производит мРНК только из части генов, которые она несет. Если ген используется для производства мРНК, он считается «включенным», в противном случае - «выключенным». Многие факторы определяют, включен или выключен ген, например, время суток, активно ли делится клетка, ее локальное окружение и химические сигналы от других клеток. Например, кожа клетки печень клетки и нервные клетки включают (экспрессируют) несколько разные гены, и это во многом их отличает. Таким образом, профиль экспрессии позволяет определить тип, состояние, среду и т. Д. Клетки.

Эксперименты по профилированию экспрессии часто включают измерение относительного количества мРНК, экспрессируемой в двух или более экспериментальных условиях. Это связано с тем, что измененные уровни определенной последовательности мРНК предполагают изменение потребности в белке, кодируемом мРНК, что, возможно, указывает на гомеостатический ответ или патологическое состояние. Например, более высокий уровень мРНК, кодирующей алкогольдегидрогеназа предполагают, что исследуемые клетки или ткани реагируют на повышенный уровень этанола в окружающей их среде. Точно так же, если клетки рака груди экспрессируют более высокие уровни мРНК, связанной с определенным трансмембранный рецептор чем нормальные клетки, возможно, этот рецептор играет роль в раке груди. Препарат, взаимодействующий с этим рецептором, может предотвратить или лечить рак груди. При разработке лекарства можно проводить эксперименты по профилированию экспрессии генов, чтобы помочь оценить токсичность лекарства, возможно, ища изменяющиеся уровни экспрессии цитохром P450 гены, которые могут быть биомаркер метаболизма лекарств.[2] Профилирование экспрессии генов может стать важным диагностическим тестом.[3][4]

Сравнение с протеомикой

Геном человека содержит порядка 25 000 генов, которые работают сообща, производя порядка 1 000 000 различных белков. Это связано с альтернативное сращивание, а также потому, что клетки вносят важные изменения в белки посредством посттрансляционная модификация после того, как они их впервые построили, поэтому данный ген служит основой для многих возможных версий определенного белка. В любом случае за один масс-спектрометрический эксперимент можно идентифицировать около 2000 белков.[5] или 0,2% от общей суммы. Зная, какие именно белки производит клетка (протеомика ) важнее, чем знание того, сколько матричной РНК производится из каждого гена, профилирование экспрессии генов дает наиболее глобальную картину, возможную в одном эксперименте. Однако методология протеомики улучшается. У других видов, таких как дрожжи, можно идентифицировать более 4000 белков всего за один час.[6]

Использование в создании и проверке гипотез

Иногда ученый уже имеет представление о том, что происходит, гипотеза, и он или она проводит эксперимент по профилированию выражений, чтобы потенциально опровергнуть эту гипотезу. Другими словами, ученый делает конкретный прогноз относительно уровней выражения, который может оказаться ложным.

Чаще профилирование экспрессии происходит до того, как станет известно достаточно о том, как гены взаимодействуют с экспериментальными условиями, чтобы существовала проверяемая гипотеза. Без гипотезы нечего опровергать, но профилирование выражений может помочь идентифицировать гипотезу-кандидат для будущих экспериментов. Большинство ранних экспериментов по профилированию выражений и многие текущие имеют такую ​​форму[7] что известно как обнаружение классов. Популярный подход к обнаружению классов включает группировку схожих генов или образцов вместе с использованием одного из многих существующих методов кластеризации, таких как традиционный k-означает или же иерархическая кластеризация, или более поздние MCL.[8] Помимо выбора алгоритма кластеризации, пользователь обычно должен выбрать подходящую меру близости (расстояние или сходство) между объектами данных.[9] На рисунке выше представлен результат двухмерного кластера, в котором похожие образцы (строки вверху) и похожие генные зонды (столбцы) были организованы так, чтобы они лежали близко друг к другу. Простейшей формой обнаружения классов было бы перечисление всех генов, которые изменились более чем на определенную величину между двумя экспериментальными условиями.

Предсказание класса труднее, чем определение класса, но оно позволяет ответить на вопросы, имеющие прямое клиническое значение, например, учитывая этот профиль, какова вероятность того, что этот пациент ответит на это лекарство? Для этого требуется множество примеров профилей, которые ответили и не ответили, а также перекрестная проверка методы, чтобы различать их.

Ограничения

В целом исследования профилей экспрессии сообщают о тех генах, которые показали статистически значимые различия в изменившихся экспериментальных условиях. Обычно это небольшая часть генома по нескольким причинам. Во-первых, разные клетки и ткани экспрессируют подмножество генов как прямое следствие клеточная дифференциация так много генов выключено. Во-вторых, многие гены кодируют белки, которые необходимы для выживания в очень определенных количествах, поэтому многие гены не изменяются. В-третьих, клетки используют множество других механизмов для регулирования белков в дополнение к изменению количества мРНК, поэтому эти гены могут оставаться стабильно экспрессируемыми даже при повышении и понижении концентрации белка. В-четвертых, финансовые ограничения ограничивают эксперименты по профилированию экспрессии небольшим количеством наблюдений одного и того же гена в идентичных условиях, что снижает статистическая мощность эксперимента, что делает невозможным выявление важных, но незаметных изменений. Наконец, требуется много усилий, чтобы обсудить биологическое значение каждого регулируемого гена, поэтому ученые часто ограничивают свое обсуждение подмножеством. Новее методы анализа микрочипов автоматизировать определенные аспекты придания биологической значимости результатам профилирования экспрессии, но это остается очень сложной проблемой.

Относительно небольшой объем списков генов, опубликованных в результате экспериментов по профилированию экспрессии, ограничивает степень совпадения результатов экспериментов, проведенных в разных лабораториях. Размещение результатов профилирования выражений в общедоступном база данных микрочипов позволяет исследователям оценивать паттерны экспрессии за пределами опубликованных результатов, возможно, обнаруживая сходство с их собственной работой.

Подтверждение измерений высокой пропускной способности

Обе ДНК-микрочипы и количественная ПЦР использовать преференциальную привязку или "базовая пара "комплементарных последовательностей нуклеиновых кислот, и обе используются при профилировании экспрессии генов, часто последовательно. Хотя высокопроизводительным микрочипам ДНК не хватает количественной точности кПЦР, для измерения экспрессии нескольких десятков генов требуется примерно то же время. с помощью кПЦР, как если бы это было для измерения всего генома с использованием микроматриц ДНК. Поэтому часто имеет смысл провести эксперименты по полуколичественному анализу микрочипов ДНК для идентификации генов-кандидатов, а затем выполнить кПЦР на некоторых из наиболее интересных генов-кандидатов для проверки результатов микрочипов. Другие эксперименты, такие как Вестерн-блоттинг относительно некоторых белковых продуктов дифференциально экспрессируемых генов, сделать выводы, основанные на профиле экспрессии, более убедительными, поскольку уровни мРНК не обязательно коррелируют с количеством экспрессируемого белка.

статистический анализ

Анализ данных микрочипов стал областью интенсивных исследований.[10] Простое утверждение, что группа генов регулируется, по крайней мере, двояко, что раньше было обычной практикой, не имеет надежной статистической основы. При пяти или менее повторах в каждой группе, что типично для микрочипов, один выброс наблюдение может создать видимую разницу более чем в два раза. Кроме того, произвольно устанавливать двойную планку нецелесообразно с биологической точки зрения, так как это исключает из рассмотрения многие гены с очевидным биологическим значением.

Вместо того, чтобы идентифицировать дифференциально экспрессируемые гены с использованием отсечки кратного изменения, можно использовать различные статистические тесты или же омнибусные тесты Такие как ANOVA, все из которых учитывают как кратность изменения, так и вариативность, чтобы создать p-значение, оценка того, как часто мы будем наблюдать данные случайно. Применение p-значений к микрочипам затруднено из-за большого количества множественные сравнения (гены) вовлечены. Например, p-значение 0,05 обычно считается показателем значимости, поскольку оно оценивает 5% вероятность случайного наблюдения данных. Но с 10 000 генов на микрочипе, 500 генов будут идентифицированы как значимые при p <0,05, даже если не будет различий между экспериментальными группами. Одно очевидное решение - считать значимыми только те гены, которые соответствуют гораздо более строгому критерию значения p, например, можно выполнить Коррекция Бонферрони на p-значениях или используйте коэффициент ложного обнаружения расчет для корректировки p-значений пропорционально количеству задействованных параллельных тестов. К сожалению, эти подходы могут уменьшить количество значимых генов до нуля, даже если гены фактически дифференциально экспрессируются. Текущая статистика, такая как Рейтинг продуктов стремятся найти баланс между ложным обнаружением генов из-за случайной вариации и невыявлением дифференциально экспрессируемых генов. Обычно цитируемые методы включают анализ значимости микрочипов (SAM).[11] и широкий выбор методов доступен от Биокондуктор и различные аналитические пакеты от биоинформатические компании.

Выбор другого теста обычно определяет другой список важных генов.[12] поскольку каждый тест работает с определенным набором предположений и уделяет особое внимание определенным характеристикам данных. Многие тесты начинаются с предположения о том, что нормальное распределение в данных, потому что это кажется разумной отправной точкой и часто дает результаты, которые кажутся более значительными. Некоторые тесты учитывают совместное распределение всех наблюдений за генами для оценки общей вариабельности измерений,[13] в то время как другие рассматривают каждый ген по отдельности. Многие современные методы анализа микрочипов включают самозагрузка (статистика), машинное обучение или же Методы Монте-Карло.[14]

По мере увеличения количества повторных измерений в эксперименте с микрочипом различные статистические подходы дают все более схожие результаты, но несогласованность между различными статистическими методами делает результаты массивов менее достоверными. Проект MAQC[15] дает рекомендации, чтобы помочь исследователям выбрать более стандартные методы (например, используя p-значение и кратное изменение вместе для выбора дифференциально экспрессируемых генов), чтобы результаты экспериментов, проведенных в разных лабораториях, согласовывались лучше.

В отличие от анализа дифференциально экспрессируемых отдельных генов, другой тип анализа фокусируется на дифференциальной экспрессии или возмущении заранее определенных наборов генов и называется анализом набора генов.[16][17] Анализ набора генов продемонстрировал несколько основных преимуществ перед анализом дифференциальной экспрессии отдельных генов.[16][17] Наборы генов - это группы генов, которые функционально связаны согласно современным знаниям. Поэтому анализ набора генов считается подходом к анализу, основанному на знаниях.[16] Обычно используемые наборы генов включают те, которые получены из КЕГГ пути Генная онтология термины, группы генов, которые имеют некоторые другие функциональные аннотации, такие как общие регуляторы транскрипции и т. д. Репрезентативные методы анализа набора генов включают Анализ обогащения генетического набора (GSEA),[16] который оценивает значимость наборов генов на основе перестановки меток образцов и общеприменимого обогащения набора генов (GAGE),[17] который проверяет значимость наборов генов на основе перестановки меток генов или параметрического распределения.

Аннотация гена

Хотя статистика может определить, какие генные продукты меняются в экспериментальных условиях, биологический смысл профилирования экспрессии основан на знании того, какой белок вырабатывает каждый генный продукт и какую функцию этот белок выполняет. Аннотации генов предоставляют функциональную и другую информацию, например, расположение каждого гена в определенной хромосоме. Некоторые функциональные аннотации более надежны, чем другие; некоторые отсутствуют. Базы данных аннотаций генов регулярно меняются, и различные базы данных относятся к одному и тому же белку под разными именами, что отражает меняющееся понимание функции белка. Использование стандартизированных номенклатура генов помогает решить аспект проблемы именования, но точное соответствие транскриптов генам[18][19] остается важным соображением.

Категоризация регулируемых генов

После идентификации некоторого набора регулируемых генов следующий шаг в профилировании экспрессии включает поиск паттернов внутри регулируемого набора. Выполняют ли белки, созданные из этих генов, аналогичные функции? Сходны ли они химически? Они проживают в похожих частях клетки? Генная онтология Анализ предоставляет стандартный способ определения этих отношений. Онтологии генов начинаются с очень широких категорий, например, «метаболический процесс», и разбивают их на более мелкие категории, например, «углеводный метаболический процесс», и, наконец, на весьма ограничительные категории, такие как «инозитол и производное фосфорилирование».

У генов есть и другие атрибуты, помимо биологической функции, химических свойств и местоположения клетки. Можно составлять наборы генов на основе близости к другим генам, ассоциации с заболеванием и отношений с лекарствами или токсинами. База данных молекулярных сигнатур[20] и База данных сравнительной токсикогеномики[21] являются примерами ресурсов для классификации генов множеством способов.

Поиск закономерностей среди регулируемых генов

Схема генной сети изобретательности[22] который динамически собирает гены с известными отношениями. Зеленый цвет означает пониженное выражение, красный - повышенное выражение. В алгоритм включены нерегулируемые гены белого цвета для улучшения связи.

Регулируемые гены классифицируются с точки зрения того, что они из себя представляют и что они делают, между ними могут возникнуть важные взаимосвязи.[23] Например, мы можем увидеть доказательства того, что определенный ген создает белок, чтобы вырабатывать фермент, который активирует белок, чтобы включить второй ген из нашего списка. Этот второй ген может быть фактор транскрипции который регулирует еще один ген из нашего списка. Наблюдая за этими связями, мы можем начать подозревать, что они представляют собой нечто большее, чем случайные ассоциации в результатах, и что все они находятся в нашем списке из-за лежащего в основе биологического процесса. С другой стороны, может случиться так, что если кто-то выберет гены наугад, можно будет найти много генов, у которых есть что-то общее. В этом смысле нам нужны строгие статистические процедуры, чтобы проверить, являются ли новые биологические темы значимыми или нет. Вот где анализ набора генов[16][17] приходит в.

Причинно-следственные отношения

Достаточно прямая статистика дает оценку того, больше ли ассоциаций между генами в списках, чем можно было бы ожидать случайно. Эти статистические данные интересны, даже если они представляют собой существенное упрощение того, что на самом деле происходит. Вот пример. Предположим, в эксперименте участвуют 10 000 генов, только 50 (0,5%) из которых играют известную роль в создании холестерин. Эксперимент идентифицирует 200 регулируемых генов. Из них 40 (20%) оказываются в списке генов холестерина. Основываясь на общей распространенности генов холестерина (0,5%), можно ожидать в среднем 1 ген холестерина на каждые 200 регулируемых генов, то есть 0,005 умноженных на 200. Это ожидание является средним, поэтому можно ожидать увидеть более одного гена из некоторых. время. Возникает вопрос, как часто мы будем видеть 40 вместо 1 из-за чистой случайности.

Согласно гипергеометрическое распределение, можно ожидать, что вы попробуете примерно 10 ^ 57 раз (10 с последующими 56 нулями), прежде чем выбрать 39 или более генов холестерина из пула из 10 000 путем случайного извлечения 200 генов. Если обращать внимание на то, насколько ничтожно мала вероятность случайного наблюдения этого явления, можно сделать вывод, что список регулируемых генов пополняется.[24] в генах с известной ассоциацией холестерина.

Можно также предположить, что экспериментальное лечение регулирует холестерин, потому что лечение, по-видимому, избирательно регулирует гены, связанные с холестерином. Хотя это может быть правдой, есть ряд причин, по которым такой твердый вывод, основанный только на обогащении, представляет собой необоснованный прыжок в веру. Одна ранее упомянутая проблема связана с наблюдением, что регуляция генов может не иметь прямого влияния на регуляцию белков: даже если белки, кодируемые этими генами, не делают ничего, кроме выработки холестерина, показ того, что их мРНК изменена, не говорит нам напрямую, что происходит на уровне белка. Вполне возможно, что количество этих белков, связанных с холестерином, остается постоянным в условиях эксперимента. Во-вторых, даже если уровни белка действительно изменяются, возможно, их всегда достаточно, чтобы вырабатывать холестерин так быстро, как это возможно, то есть другой белок, которого нет в нашем списке, является этап определения ставки в процессе выработки холестерина. Наконец, белки обычно играют множество ролей, поэтому эти гены могут регулироваться не из-за их общей ассоциации с выработкой холестерина, а из-за общей роли в полностью независимом процессе.

Принимая во внимание вышеизложенные предостережения, хотя генные профили сами по себе не доказывают причинно-следственную связь между лечением и биологическими эффектами, они все же предлагают уникальные биологические идеи, которые часто было бы очень трудно получить другими способами.

Использование паттернов для поиска регулируемых генов

Как описано выше, можно сначала идентифицировать существенно регулируемые гены, а затем найти закономерности, сравнивая список значимых генов с наборами генов, которые, как известно, имеют определенные ассоциации. Можно также решить задачу в обратном порядке. Вот очень простой пример. Предположим, существует 40 генов, связанных с известным процессом, например, предрасположенностью к диабету. Глядя на две группы профилей экспрессии, одну для мышей, получавших диету с высоким содержанием углеводов, и одну для мышей, получавших диету с низким содержанием углеводов, можно было заметить, что все 40 генов диабета экспрессируются на более высоком уровне в группе с высоким содержанием углеводов, чем в группе с низким содержанием углеводов. Независимо от того, попал ли какой-либо из этих генов в список значительно измененных генов, наблюдение всех 40 вверх и ни одного отказа вряд ли будет результатом чистой случайности: предсказывается, что перевертывание 40 орлов подряд произойдет примерно один раз. за триллион попыток с использованием честной монеты.

Для типа клетки группа генов, комбинированный паттерн экспрессии которых уникально характерен для данного состояния, составляет генная подпись этого условия. В идеале сигнатуру гена можно использовать для выбора группы пациентов с определенным состоянием заболевания с точностью, которая облегчает выбор лечения.[25][26]Анализ обогащения генетического набора (GSEA)[16] и аналогичные методы[17] используют преимущества такого рода логики, но используют более сложную статистику, потому что составляющие гены в реальных процессах демонстрируют более сложное поведение, чем просто движение вверх или вниз как группа, и величина, в которой гены перемещаются вверх и вниз, имеет значение, а не только направление. В любом случае, эта статистика измеряет, насколько отличается поведение некоторого небольшого набора генов по сравнению с генами, не входящими в этот маленький набор.

GSEA использует Колмогоров Смирнов статистика стиля, чтобы увидеть, проявляли ли какие-либо ранее определенные наборы генов необычное поведение в текущем профиле экспрессии. Это приводит к многочисленным вызовам при проверке гипотез, но существуют разумные методы их решения.[27]

Выводы

Профилирование экспрессии дает новую информацию о том, что гены делают в различных условиях. В целом, технология микрочипов обеспечивает надежные профили экспрессии.[28] На основе этой информации можно генерировать новые гипотезы о биологии или проверять существующие. Однако размер и сложность этих экспериментов часто приводят к большому разнообразию возможных интерпретаций. Во многих случаях анализ результатов профилирования выражений требует гораздо больше усилий, чем выполнение первоначальных экспериментов.

Большинство исследователей используют несколько статистических методов и исследовательского анализа данных перед публикацией результатов профилирования выражений, координируя свои усилия с биоинформатик или другой специалист в ДНК-микрочипы. Хороший экспериментальный план, адекватная биологическая репликация и последующие эксперименты играют ключевую роль в успешных экспериментах по профилированию экспрессии.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Информационный бюллетень по микроматрицам». Получено 2007-12-28.
  2. ^ Сутер Л., Бабисс Л. Е., Уилдон Э. Б. (2004). «Токсикогеномика в прогнозной токсикологии при разработке лекарственных средств». Chem. Биол. 11 (2): 161–71. Дои:10.1016 / j.chembiol.2004.02.003. PMID  15123278.
  3. ^ Магия Z, Радулович S, Бранкович-Мэджик М. (2007). «Микромассивы кДНК: идентификация сигнатур генов и их применение в клинической практике». J BUON. 12 Дополнение 1: S39–44. PMID  17935276.
  4. ^ Чунг А.Н. (2007). «Молекулярные мишени при гинекологических раках». Патология. 39 (1): 26–45. Дои:10.1080/00313020601153273. PMID  17365821. S2CID  40896577.
  5. ^ Мирза СП, Оливье М (2007). «Методы и подходы для комплексной характеристики и количественной оценки клеточных протеомов с использованием масс-спектрометрии». Physiol Genomics. 33 (1): 3–11. Дои:10.1152 / физиолгеномика.00292.2007. ЧВК  2771641. PMID  18162499.
  6. ^ Хеберт А.С., Ричардс А.Л. и др. (2014). «Протеом дрожжей за один час». Протеомика клеток Mol. 13 (1): 339–347. Дои:10.1074 / mcp.M113.034769. ЧВК  3879625. PMID  24143002.
  7. ^ Чен Дж.Дж. (2007). «Ключевые аспекты анализа данных экспрессии генов микрочипов». Фармакогеномика. 8 (5): 473–82. Дои:10.2217/14622416.8.5.473. PMID  17465711.
  8. ^ ван Донген, Stijn (2000). Кластеризация графов с помощью моделирования потоков. Утрехтский университет.
  9. ^ Ясковяк, Пабло А; Кампелло, Рикардо Дж.Б. Коста, Иван Г (24 января 2014 г.). «О выборе подходящих расстояний для кластеризации данных экспрессии генов». BMC Биоинформатика. 15 (Приложение 2): S2. Дои:10.1186 / 1471-2105-15-S2-S2. ЧВК  4072854. PMID  24564555.
  10. ^ Вардханабхути С., Блейкмор С. Дж., Кларк С. М., Гош С., Стивенс Р. Дж., Раджагопалан Д. (2006). «Сравнение статистических тестов для обнаружения дифференциальной экспрессии с использованием микрочипов олигонуклеотидов Affymetrix». ОМИКС. 10 (4): 555–66. Дои:10.1089 / omi.2006.10.555. PMID  17233564.
  11. ^ «Анализ значимости микрочипов». Получено 2007-12-27.
  12. ^ Яук CL, Берндт ML (2007). «Обзор литературы, исследующей корреляцию между технологиями ДНК-микрочипов». Environ. Мол. Мутаген. 48 (5): 380–94. Дои:10.1002 / em.20290. ЧВК  2682332. PMID  17370338.
  13. ^ Breitling R (2006 г.). «Интерпретация биологического микрочипа: правила применения» (PDF). Биохим. Биофиз. Acta. 1759 (7): 319–27. Дои:10.1016 / j.bbaexp.2006.06.003. PMID  16904203.
  14. ^ Драмински М., Рада-Иглесиас А., Энрот С., Ваделиус С., Коронаки Дж., Коморовски Дж. (2008). «Выбор характеристик Монте-Карло для контролируемой классификации». Биоинформатика. 24 (1): 110–7. Дои:10.1093 / биоинформатика / btm486. PMID  18048398.
  15. ^ Доктор Леминг Ши, Национальный центр токсикологических исследований. «Проект контроля качества MicroArray (MAQC)». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 2007-12-26.
  16. ^ а б c d е ж Subramanian A, Tamayo P, Mootha VK, Mukherjee S, Ebert BL, Gillette MA, Paulovich A, Pomeroy SL, Golub TR, Lander ES, Mesirov JP (2005). «Анализ обогащения набора генов: основанный на знаниях подход к интерпретации профилей экспрессии в масштабе всего генома». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 102 (43): 15545–50. Дои:10.1073 / pnas.0506580102. ЧВК  1239896. PMID  16199517.
  17. ^ а б c d е Луо В., Фридман М., Шедден К., Ханкенсон К.Д., Вульф JP (2009). «GAGE: обычно применимое обогащение набора генов для анализа путей». BMC Биоинформатика. 10: 161. Дои:10.1186/1471-2105-10-161. ЧВК  2696452. PMID  19473525.
  18. ^ Дай М., Ван П., Бойд А.Д. и др. (2005). «Развитие определений генов / транскриптов существенно меняет интерпретацию данных GeneChip». Нуклеиновые кислоты Res. 33 (20): e175. Дои:10.1093 / nar / gni179. ЧВК  1283542. PMID  16284200.
  19. ^ Альбертс Р., Терпстра П., Хардонк М. и др. (2007). «Протокол проверки последовательностей зондов в массивах генома Affymetrix показывает высокую точность зондов для исследований на мышах, людях и крысах». BMC Биоинформатика. 8: 132. Дои:10.1186/1471-2105-8-132. ЧВК  1865557. PMID  17448222.
  20. ^ «GSEA - MSigDB». Получено 2008-01-03.
  21. ^ "CTD: База данных сравнительной токсикогеномики". Получено 2008-01-03.
  22. ^ «Системы изобретательности». Получено 2007-12-27.
  23. ^ Алексеев О.М., Ричардсон Р.Т., Алексеев О, О'Ранд М.Г. (2009). «Анализ профилей экспрессии генов в клетках HeLa в ответ на сверхэкспрессию или опосредованное siRNA истощение NASP». Репрод. Биол. Эндокринол. 7: 45. Дои:10.1186/1477-7827-7-45. ЧВК  2686705. PMID  19439102.
  24. ^ Кертис Р.К., Оресик М., Видаль-Пуч А. (2005). «Пути к анализу данных микрочипов». Тенденции биотехнологии. 23 (8): 429–35. Дои:10.1016 / j.tibtech.2005.05.011. PMID  15950303.
  25. ^ Mook S, Van't Veer LJ, Rutgers EJ, Piccart-Gebhart MJ, Cardoso F (2007). «Индивидуализация терапии с использованием Mammaprint: от разработки до испытания MINDACT». Геномика рака, протеомика. 4 (3): 147–55. PMID  17878518.
  26. ^ Корселло С.М., Роти Дж., Росс К.Н., Чоу К.Т., Галински И., ДеАнджело Д.Д., Стоун Р.М., Кунг А.Л., Голуб Т.Р., Стегмайер К. (июнь 2009 г.). «Идентификация модуляторов AML1-ETO с помощью химической геномики». Кровь. 113 (24): 6193–205. Дои:10.1182 / кровь-2008-07-166090. ЧВК  2699238. PMID  19377049.
  27. ^ "GSEA". Получено 2008-01-09.
  28. ^ Кузин Дж (2006). «Геномика. Данные микрочипов воспроизведены, но некоторые опасения остаются». Наука. 313 (5793): 1559. Дои:10.1126 / science.313.5793.1559a. PMID  16973852. S2CID  58528299.

внешняя ссылка