Генетика синдрома Дауна - Genetics of Down syndrome

Хромосома 21 из программы "Геном человека"
Нормальный человек Кариотип.

Синдром Дауна это хромосомная аномалия характеризуется наличием лишней копии генетического материала на хромосома 21, либо целиком (трисомия 21 ) или частично (например, из-за транслокации ). Эффект от дополнительной копии сильно различается от человека к человеку, в зависимости от размера дополнительной копии, генетического фона, факторов окружающей среды и случайности. Синдром Дауна может встречаться во всех популяциях человека, аналогичные эффекты были обнаружены у других видов, таких как шимпанзе и мыши. В 2005 году исследователям удалось создать трансгенный мыши с большей частью хромосомы 21 человека (в дополнение к их нормальным хромосомам).[1]

Типичный человек кариотип показано здесь. Каждая хромосома имеет две копии. Справа внизу показаны хромосомные различия между мужчинами (XY) и женщинами (XX), которые нас не касаются. Типичный кариотип человека обозначается как 46, XX или 46, XY, что указывает на 46 хромосом с расположением XX для женщин и 46 хромосом с расположением XY для мужчин.[2] В данной статье мы будем использовать самок для обозначения кариотипа (46, XX).

Трисомия 21

Кариотип при трисомии синдрома Дауна. Обратите внимание на три копии хромосомы 21.

Трисомия 21 (47, XY, + 21) вызвана мейотический нерасхождение мероприятие.[3] Типичный гамета (яйцеклетка или сперматозоид) имеет по одной копии каждой хромосомы (всего 23). Когда она сочетается с гаметой другого родителя во время зачатия, у ребенка 46 хромосом. Однако при нерасхождении гамета образуется с дополнительной копией хромосомы 21 (у гаметы 24 хромосомы). В сочетании с типичной гаметой от другого родителя у ребенка теперь 47 хромосом с тремя копиями хромосомы 21. На рисунке кариотипа трисомии 21 показано расположение хромосом с выступающей дополнительной 21 хромосомой.

Трисомия 21 является причиной примерно 95% наблюдаемого синдрома Дауна, из которых 88% связаны с нерасхождением материнской гаметы и 8% - с нерасхождением отцовской гаметы.[4] Митотический нерасхождение после зачатия может привести к мозаицизму, о чем будет сказано ниже.

Сообщалось о некоторых случаях, когда люди с синдромом Дауна рожали детей с трисомией 21.[5] В этих случаях (все от матери) яичники были трисомией 21, что приводило к вторичному нерасхождению во время гаметогенеза и гамете с дополнительной хромосомой 21. Такая трисомия синдрома Дауна неотличима от трисомии синдрома Дауна, созданной посредством мейотического нерасхождения.

Перемещение

Сбалансированная транслокация с хромосомами 14 и 21q.
Перемещение кариотип для синдрома Дауна с 14/21 Робертсоновской транслокацией. Обратите внимание на три копии 21q (две хромосомы 21 и длинное плечо хромосомы 21, слитое с коротким плечом хромосомы 14).

Дополнительный материал 21 хромосомы, вызывающий синдром Дауна, может быть вызван Робертсоновская транслокация. Длинная рука хромосома 21 прикреплен к длинному плечу другой хромосомы, часто хромосома 14 [46, XX, t (14; 21)] или сам [называемый изохромосома, 45, XX, t (21; 21) (q10; q10)], как видно на рисунке кариотипа транслокации.

Транслокационный синдром Дауна может быть de novo; то есть не передается по наследству, но возникает во время зачатия человека, или может быть унаследовано от родителя со сбалансированной транслокацией. На рисунке сбалансированной транслокации показана транслокация 14/21 между длинными плечами хромосом 14 и 21, где другие хромосомы не показаны. У человека есть две копии всего материала на хромосоме 14 и две копии всего материала на длинном плече хромосомы 21 (21q). Производная хромосома 21, содержащая только гетерохроматин, утрачивается; таким образом, у человека есть только одна копия материала на коротком плече хромосомы 21 (21p), но это, по-видимому, не оказывает заметного эффекта. Люди с таким расположением хромосом имеют 45 хромосом и фенотипически нормальны. В течение мейоз, расположение хромосом мешает нормальному разделение хромосом. Возможные варианты расположения гамет (см. Рисунок кариотипа транслокации):

Потомство от одного родителя со сбалансированной транслокацией и от другого родителя с нормальными хромосомами.
1. перемещенный 14/21 и нормальный 14;
2. нормальный 14 и нормальный 21;
3. перемещенный 14/21 и нормальный 21;
4. только нормальный 21;
5. только нормальные 14;
6. перемещено только 14/21.

В сочетании с нормальной гаметой от другого родителя первая, четвертая и пятая являются смертельными, что приводит к самопроизвольный аборт. Вторая, в сочетании с нормальной гаметой другого родителя, дает начало типичному ребенку. Третья приводит к транслокации ребенка с синдромом Дауна. Последний становится переносчиком транслокации, как и родитель.

Синдром транслокации Дауна часто называют семейный синдром Дауна. Это причина примерно 4,5% наблюдаемых синдромов Дауна.[4] Он не показывает влияния возраста матери, и, скорее всего, исходил от отца, как от матери.

Мозаицизм

Синдром Мозаики Дауна - это когда некоторые клетки в организме нормальны, а некоторые клетки имеют трисомию 21, расположение, называемое мозаика (46, ХХ / 47, ХХ, + 21).[6] [7] Это может произойти одним из двух способов:

  • А нерасхождение событие во время раннего деления клеток приводит к фракции клеток с трисомией 21;
  • An запаздывание анафазы хромосомы 21 в эмбрионе с синдромом Дауна приводит к фракции эуплоидных клеток (2n клеток), явление, описанное как «спасение анеуплоидии».

Существует значительная вариабельность фракции клеток с трисомией 21 как в целом, так и от ткани к ткани. Это причина 1–2% наблюдаемых синдромов Дауна.[4] Существуют доказательства того, что мозаичный синдром Дауна может в среднем вызывать меньшую задержку развития, чем полная трисомия 21.[8]

На следующей диаграмме показаны два возможных механизма, ведущих к мозаичной трисомии 21. 

           2н / 2н + 1 2н-1 
          2n + 1 / -> 1 / 2n + 1 2n
Схема нерасхождения в митозе.

Хромосомы в диплоидной соматической клетке (2n). Нерасхождение приводит к дочерней клетке с лишней хромосомой (2n + 1) и другой клетке без хромосомы (2n-1).

Схема запаздывания анафазы в митозе.

Хромосомы в трисомической соматической клетке (2n + 1). Одна из дочерних клеток трисомная. У другой дочери наблюдается запаздывание в анафазе: лишняя хромосома имеет замедленное движение во время анафазы и не включается в ядро. Эта ошибка митотической сегрегации восстанавливает нормальный хромосомный набор (2n).

Дупликация участка 21 хромосомы

В редких случаях область хромосомы 21 подвергается дупликации. Это приведет к появлению дополнительных копий некоторых, но не всех генов на хромосоме 21 (46, XX, dup (21q)). Если в дублированной области есть гены, отвечающие за физические и психические характеристики синдрома Дауна, такие люди будут демонстрировать эти характеристики. Эта причина встречается очень редко, и оценка скорости невозможна.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ BBC News (22 сентября 2005 г.). «Синдром Дауна воссоздан на мышах». Получено 2006-06-14.
  2. ^ Описание кариотипа человека см. Миттлман, А. (редактор) (1995). «Международная система цитогенетической номенклатуры человека». Архивировано из оригинал на 2006-07-07. Получено 2006-06-04.CS1 maint: дополнительный текст: список авторов (ссылка на сайт)
  3. ^ Есть симпатичная анимация, которая показывает нерасхождение в «Мейотическая анимация нерасхождения». Архивировано из оригинал на 2006-05-17. Получено 2006-07-01.
  4. ^ а б c «Частота возникновения синдрома Дауна (NIH)». Архивировано из оригинал на 2006-05-17. Получено 2006-06-02.
  5. ^ Пример матери с мозаичным синдромом Дауна см. Каркани, Дж. (1971). Врожденные пороки развития. Чикаго: Ежегодник Медицинских Издателей, Инк., Стр. 319–322. ISBN  0-8151-9098-0.
  6. ^ Синдром Мозаики Дауна в Интернете
  7. ^ Международная ассоциация синдрома мозаики Дауна
  8. ^ Лешин, Л. (2000). "Мозаичный синдром Дауна". Получено 2006-06-02.