Мозаика (генетика) - Mosaic (genetics)

В генетика, а мозаика, или же мозаика, предполагает наличие двух или более популяций клетки с разными генотипы у одного человека, который развился из удобренный яйцо.[1][2] Сообщается, что мозаицизм присутствует в 70% случаев эмбрионы на стадии дробления и 90% бластоциста -стадийные эмбрионы, полученные из in vitro оплодотворение.[3]

Генетический мозаицизм может быть результатом множества различных механизмов, включая хромосомный нерасхождение, запаздывание анафазы, и эндорепликация.[3] Отставание в анафазе - наиболее распространенный путь возникновения мозаицизма у доимплантационного эмбриона.[3] Мозаицизм также может быть результатом мутация в одной камере во время разработка в котором мутация передается только дочерним клеткам. Следовательно, мутация будет присутствовать только во фракции взрослых клеток.[2]

Генетическую мозаику часто путают с химеризм, при котором два или более генотипа возникают у одного человека аналогично мозаицизму. Однако в химеризме два генотипа возникают в результате слияния более чем одного оплодотворенного зигота на ранних этапах эмбриональный развитие, а не в результате мутации или потери хромосом.

Типы

Существуют различные типы мозаицизма, такие как мозаицизм зародышевой линии (ограниченный гаметы ) или соматический мозаицизм.

Мозаицизм зародышевых линий

Основная статья: Мозаицизм зародышевых линий

Зародышевый или гонадный мозаицизм - это особая форма мозаицизма, при которой некоторые гаметы —Т.е., сперма или же ооциты - несут мутацию, но остальные в норме.[4][5] Причиной обычно является мутация, произошедшая в ранней стволовой клетке, которая дала начало всем или части гамет.

Соматический мозаицизм

Соматический мозаицизм возникает, когда соматические клетки тела имеют более одного генотипа. В более распространенных мозаиках разные генотипы возникают из одной оплодотворенной яйцеклетки из-за митотический ошибки при первых или последующих сколах.

В редких случаях интерсекс условия могут быть вызваны мозаицизмом, когда некоторые клетки тела имеют XX и другие хромосомы XY (46, XX / XY ).[6][7] В плодовой мушке Drosophila melanogaster, где муха, обладающая двумя Х-хромосомами, - это самка, а муха, обладающая одной Х-хромосомой, - бесплодный самец, потеря Х-хромосомы на ранних этапах эмбрионального развития может привести к половым мозаикам или гинандроморфы.[8][9] Точно так же потеря Y-хромосомы может привести к мозаике XY / X самцов.[10]

Наиболее частая форма мозаицизма, обнаруживаемая при пренатальной диагностике, включает: трисомии. Хотя большинство форм трисомии связано с проблемами в мейоз и затрагивают все клетки организма, в некоторых случаях трисомия происходит только в выбранных клетках. Это может быть вызвано нерасхождением в раннем митозе, что приводит к потере хромосомы из некоторых трисомных клеток.[11] Как правило, это приводит к более мягкому фенотип чем у немозаичных пациентов с тем же заболеванием.

Примером этого является одна из более мягких форм Синдром Клайнфельтера, называемая мозаикой 46, XY / 47, XXY, в которой некоторые клетки пациента содержат хромосомы XY, а некоторые - хромосомы XXY. Аннотация 46/47 указывает на то, что клетки XY имеют нормальное количество хромосом - 46, а клетки XXY имеют всего 47 хромосом.

Также моносомии может представлять собой мозаику в той или иной форме. Единственная несмертельная полная моносомия, встречающаяся у людей, - это та, которая вызывает Синдром Тернера. Около 30% случаев синдрома Тернера демонстрируют мозаицизм, в то время как полная моносомия (45, X) встречается примерно в 50–60% случаев.

Однако мозаицизм не обязательно должен быть вредным. Ревертантный соматический мозаицизм - это редкое событие рекомбинации со спонтанной коррекцией мутанта, патогенный аллель.[12] При ревертантном мозаицизме здоровая ткань, образованная митотической рекомбинацией, может превосходить исходные окружающие мутантные клетки в таких тканях, как кровь и эпителий которые регенерируют часто.[12] При кожном заболевании ихтиоз с конфетти, нормальные пятна на коже появляются в раннем возрасте и со временем увеличиваются в количестве и размере.[12]

Другие эндогенные факторы также могут привести к мозаицизму, в том числе: мобильные элементы, ДНК-полимераза проскальзывание и неуравновешенность хромосомная сегрегация.[13] К экзогенным факторам относятся: никотин и УФ-излучение.[13] Соматические мозаики созданы в Дрозофила с использованием рентгеновского лечения и использования облучение индуцировать соматические мутации - полезный метод изучения генетики.[14]

Истинный мозаицизм не следует путать с явлением X ‑ инактивация, где все клетки в организме имеют один и тот же генотип, но разные копии Х-хромосомы экспрессируются в разных клетках. Последнее имеет место у нормальных (XX) самок млекопитающих, хотя это не всегда видно по фенотипу (как у ситцевые кошки ). Однако все многоклеточные организмы в какой-то степени могут быть соматической мозаикой.[15]

Соматические мутации, приводящие к мозаицизму, распространены на начальных и конечных этапах жизни человека.[13] Соматические мозаики распространены в эмбриогенез из-за ретротранспозиция из L1 и Алу сменные элементы.[13] На раннем этапе развития ДНК из недифференцированных типов клеток может быть более восприимчивой к вторжению мобильных элементов из-за длительного, неметилированный области в геноме.[13] Кроме того, накопление ошибок копирования ДНК и повреждений в течение всей жизни приводит к более частому появлению мозаичных тканей у стареющих людей. Поскольку продолжительность жизни резко возросла за последнее столетие, человеческий геном, возможно, не успел адаптироваться к кумулятивным эффектам мутагенез.[13] Таким образом, исследования рака показал, что соматические мутации все чаще присутствуют на протяжении всей жизни и ответственны за большинство лейкемия, лимфомы, и солидные опухоли.[16]

Мозаицизм клеток мозга

Частым типом нейронального геномного мозаицизма является изменение количества копий. Предполагалось, что возможные источники такой вариации неверны. восстановление повреждений ДНК и соматическая рекомбинация.[17]

Митотическая рекомбинация

Одним из основных механизмов создания мозаичной ткани является митотическая рекомбинация или же соматический кроссовер. Впервые он был обнаружен Курт Стерн в Дрозофила в 1936 году. Количество мозаичной ткани зависит от того, где на дереве деления клеток происходит обмен. Фенотипический признак под названием "двойное пятно", наблюдаемый в Дрозофила является результатом митотической рекомбинации. Однако это также зависит от аллельного статуса генов, подвергающихся рекомбинации. Двойное пятно возникает только в том случае, если гетерозиготные гены сцеплены в отталкивании, то есть в транс-фазе. Рекомбинация должна происходить между центромерами соседнего гена. Это дает появление желтых пятен на фоне дикого типа в Дрозофила. другим примером митотической рекомбинации является синдром Блума, который возникает из-за мутации в blm ген. Полученный белок BLM является дефектным. Дефект в RecQ, геликазе, способствует неправильному раскручиванию ДНК во время репликации, таким образом, связан с возникновением этого заболевания.[18][19]

Использование в экспериментальной биологии

Генетическая мозаика - особенно мощный инструмент при использовании в широко изучаемых плодовая муха, где специально подобранные штаммы часто теряют X[9] или Y[10] хромосома в одном из первых делений эмбриональной клетки. Эти мозаики затем можно использовать для анализа таких вещей, как ухаживание,[9] и женское сексуальное влечение.[20].

Совсем недавно использование трансген включены в Дрозофила геном сделал систему намного более гибкой. В обратная рекомбиназа (или ФЛП) это ген из обычно изучаемых дрожжей Saccharomyces cerevisiae который распознает сайты "мишени обратной рекомбиназы" (FRT), которые представляют собой короткие последовательности ДНК, и индуцирует рекомбинация между ними. Сайты FRT были трансгенно вставлены рядом с центромера каждого плеча хромосомы D. melanogaster. В ФЛП затем можно селективно индуцировать ген, обычно используя промотор теплового шока или Система GAL4 / UAS. Полученные клоны можно идентифицировать как отрицательно, так и положительно.

У отрицательно маркированных клонов муха трансгетерозиготный для гена, кодирующего видимый маркер (обычно зеленый флуоресцентный белок ) и аллель исследуемого гена (оба на хромосомах, содержащих сайты FRT). После индукции ФЛП экспрессии, клетки, которые подвергаются рекомбинации, будут иметь потомство, гомозиготное либо по изучаемому маркеру, либо по аллелю. Следовательно, клетки, которые не несут маркер (темные), могут быть идентифицированы как несущие мутацию.

Использование клонов с отрицательной меткой иногда неудобно, особенно при создании очень маленьких участков клеток, когда увидеть темное пятно на ярком фоне труднее, чем яркое пятно на темном фоне. Создание положительно маркированных клонов возможно с помощью так называемого MARCM (Система «мозаичный анализ с репрессируемым клеточным маркером», разработанная Лицюнь Луо, профессор Стэндфордский Университет, и его аспирант Цумин Ли, который сейчас возглавляет группу в Исследовательский кампус на ферме Джанелия. Эта система основана на системе GAL4 / UAS, которая используется для экспрессии GFP в определенных ячейках. Однако глобально выраженный GAL80 Ген используется для подавления действия GAL4, предотвращая экспрессию GFP. Вместо использования GFP для маркировки хромосомы дикого типа, как указано выше, GAL80 служит этой цели, так что когда он удаляется митотическая рекомбинация, GAL4 разрешено функционировать, и GFP включается. Это приводит к тому, что интересующие ячейки ярко выделяются на темном фоне.[21]

История

В 1929 г. Альфред Стертевант изучал мозаицизм в Дрозофила.[8] В 1930-е гг. Курт Стерн продемонстрировал, что генетическая рекомбинация, нормально в мейоз, также может иметь место в митоз.[22][23] Когда это происходит, это приводит к соматической (телесной) мозаике. Эти организмы содержат два или более генетически различных типа тканей.[24] Термин «соматический мозаицизм» был использован К. В. Коттерманом в 1956 г. в его основополагающей статье о антигенная вариация.[13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Циммер, Карл (21 мая 2018 г.). «Каждая клетка вашего тела имеет одинаковую ДНК. За исключением того, что это не так». Нью-Йорк Таймс. Получено 22 мая 2018.
  2. ^ а б Страчан, Том; Прочтите, Эндрю П. (1999). «Глоссарий». Молекулярная генетика человека (2-е изд.). Нью-Йорк: Wiley – Liss. ISBN  978-1-85996-202-2. PMID  21089233.[страница нужна ]
  3. ^ а б c Taylor, T. H .; Gitlin, S.A .; Патрик, Дж. Л .; Crain, J. L .; Wilson, J.M .; Гриффин, Д. К. (2014). «Происхождение, механизмы, частота и клинические последствия хромосомного мозаицизма у человека». Обновление репродукции человека. 20 (4): 571–581. Дои:10.1093 / humupd / dmu016. ISSN  1355-4786. PMID  24667481.
  4. ^ "Google Здоровье - Google". health.google.com.
  5. ^ Schwab, Angela L .; и другие. (2007). «Гонадный мозаицизм и семейный аденоматозный полипоз». Семейный рак. 7 (2): 173–7. Дои:10.1007 / s10689-007-9169-1. PMID  18026870.
  6. ^ Марчи, М. Де; и другие. (2008). «Истинный гермафродитизм с мозаицизмом половых хромосом XX / XY: отчет о случае». Клиническая генетика. 10 (5): 265–72. Дои:10.1111 / j.1399-0004.1976.tb00047.x. PMID  991437.
  7. ^ Фитцджеральд, П. Х .; Donald, R.A .; Кирк, Р. Л. (1979). «Настоящая гермафродитная дисперсная химера с кариотипами 46, XX и 46, XY». Клиническая генетика. 15 (1): 89–96. Дои:10.1111 / j.1399-0004.1979.tb02032.x. PMID  759058.
  8. ^ а б Стертевант, А. Х. (1929). "Бордовый мутантный тип Drosophila simulans: исследование элиминации хромосом и клеточного происхождения". Zeitschrift für Wissenschaftliche Zoologie. 135: 323–356.
  9. ^ а б c Хотта, Йошики; Бензер, Сеймур (1972). «Картирование поведения в мозаиках дрозофилы». Природа. 240 (5383): 527–535. Bibcode:1972 г.Натура.240..527H. Дои:10.1038 / 240527a0. PMID  4568399.
  10. ^ а б Ниссани, Моти (1978). «Сайт функции Y-хромосомы у самцов Drosophila melanogaster». Молекулярный А. Общая генетика. 165 (2): 221–224. Дои:10.1007 / BF00269910.
  11. ^ Страчан, Том; Прочтите, Эндрю П. (1999). «Хромосомные аномалии». Молекулярная генетика человека (2-е изд.). Нью-Йорк: Wiley – Liss. ISBN  978-1-85996-202-2. PMID  21089233.[страница нужна ]
  12. ^ а б c Jongmans, M.C.J .; и другие. (2012). «Ревертантный соматический мозаицизм путем митотической рекомбинации при конгенизном дискератозе». Американский журнал генетики человека. 90 (3): 426–433. Дои:10.1016 / j.ajhg.2012.01.004. ЧВК  3309184. PMID  22341970.
  13. ^ а б c d е ж грамм Де, С. (2011). «Соматический мозаицизм в здоровых тканях человека». Тенденции в генетике. 27 (6): 217–223. Дои:10.1016 / j.tig.2011.03.002. PMID  21496937.
  14. ^ Блэр, С. С. (2003). «Методы генетической мозаики для изучения развития дрозофилы». Разработка. 130 (21): 5065–5072. Дои:10.1242 / dev.00774. PMID  12975340.
  15. ^ Холл, Дж. Г. (1988). «Обзор и гипотезы: соматический мозаицизм, наблюдения, связанные с клинической генетикой». Американский журнал генетики человека. 43 (4): 355–363. ЧВК  1715487. PMID  3052049.
  16. ^ Джейкобс, К. Б .; и другие. (2012). «Обнаруживаемый клональный мозаицизм и его связь со старением и раком». Природа Генетика. 44 (6): 651 – U668. Дои:10,1038 / нг. 2270. ЧВК  3372921. PMID  22561519.
  17. ^ Ли М.Х., Сиддоуэй Б., Кэзер Дж.Э., Сегота I, Ривера Р., Романоу В.Дж., Лю С.С., Пак Си, Кеннеди Дж., Лонг Т., Чун Дж. (Ноябрь 2018 г.). «Соматическая рекомбинация гена APP при болезни Альцгеймера и нормальных нейронах». Природа. 563 (7733): 639–645. Bibcode:2018Натура.563..639L. Дои:10.1038 / s41586-018-0718-6. ЧВК  6391999. PMID  30464338.
  18. ^ King R.C; Стэнсфилд В. Д. и Маллиган П. К. 2006. Словарь по генетике. 7-е изд., Oxford University Press. p282
  19. ^ Sanz, Maureen M .; Герман, Джеймс; Каннифф, Кристофер (11 марта 1993 г.). «Синдром Блума». В Adam, Margaret P .; Ardinger, Holly H .; Пагон, Роберта А .; Уоллес, Стефани Э .; Бин, Лора JH; Стивенс, Карен; Амемия, Энн (ред.). GeneReviews®. Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301572 - через PubMed.
  20. ^ Ниссани, М. (1975). «Новый поведенческий биотест для анализа сексуального влечения и феромонов у насекомых». Журнал экспериментальной зоологии. 192 (2): 271–5. Дои:10.1002 / jez.1401920217. PMID  805823.
  21. ^ Ли, Цумин; Луо, Лицюнь (1999). «Мозаичный анализ с репрессируемым клеточным маркером для изучения функции генов в морфогенезе нейронов». Нейрон. 22 (3): 451–61. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 80701-1. PMID  10197526.
  22. ^ Стерн, К. и К. Секигути, 1931. Анализируйте eines Mosaikindividuums bei. Drosophila melanogaster. Bio. Центр. 51, 194–199.
  23. ^ Стерн К. 1936. "Соматический кроссинговер и сегрегация в Drosophila melanogaster". Генетика 21, 625–730.
  24. ^ Стерн, Курт 1968. "Генетическая мозаика у животных и человека". pp27–129, в Stern, C. Генетическая мозаика и другие очерки. Издательство Гарвардского университета, Кембридж, Массачусетс.

дальнейшее чтение