Глюкозо-6-фосфат транслоказа - Glucose-6-phosphate translocase

Глюкозо-6-фосфатная транслоказа является фермент что у людей кодируется SLC37A4 ген.[1][2] Он состоит из трех подразделения, каждый из которых является жизненно важным компонентом мультиферментного Глюкозо-6-фосфатаза Комплекс (G6Pase). Этот важный ферментный комплекс расположен внутри мембрана из эндоплазматический ретикулум, и катализирует терминальные реакции в обоих гликогенолиз и глюконеогенез.[3] Комплекс G6Pase наиболее распространен в ткани печени, но также присутствует в клетки почек, тонкий кишечник, островки поджелудочной железы и при более низкой концентрации в желчный пузырь.[4][5] Комплекс G6Pase принимает активное участие в регуляции гомеостаз и глюкоза в крови уровни. В рамках этой регуляции глюкозы компоненты транслоказы ответственны за транспортировку субстратов и продуктов через мембрану эндоплазматического ретикулума, что приводит к высвобождению свободной глюкозы в кровоток.[3]

Структура

Глюкозо-6-фосфаттранслоказа - это трансмембранный белок, обеспечивающий селективный канал между эндоплазматический ретикулум просвет и цитозоль. Фермент состоит из трех отдельных транспортных субъединиц, называемых G6PT1 (субъединица 1), G6PT2 (субъединица 2) и G6PT3 (субъединица 3). В то время как гидролизующий компонент комплекса G6Pase расположен на стороне мембраны, на которую он действует, а именно напротив просвета, все транслоказы являются интегральными мембранными белками, чтобы выполнять свою функцию как переносчики через мембраны. Транслоказы пространственно расположены по обе стороны от активного центра гидролизующего компонента внутри мембраны, что обеспечивает максимальную скорость и легкость реакции.[6]

Механизм

Каждая из субъединиц транслоказы выполняет определенную функцию в транспорте субстраты и товары и, наконец, высвобождение глюкозы (которая в конечном итоге достигнет кровотока) в качестве этапа гликогенолиза или глюконеогенеза. G6PT1 транспорты Глюкозо-6-фосфат от цитозоль в просвет эндоплазматического ретикулума, где он находится гидролизованный каталитической субъединицей G6Pase. После гидролиза глюкоза и неорганический фосфат транспортируются обратно в цитозоль G6PT2 и G6PT3 соответственно.[7] Хотя точный химический состав фермента остается неизвестным, исследования показали, что механизм ферментного комплекса сильно зависит от структуры мембраны. Например, Михаэлис Констан фермента глюкозо-6-фосфата значительно снижается при разрушении мембраны.[8] Первоначально предложенный механизм системы G6Pase включает относительно неспецифический гидролаза, предполагая, что G6PT1 сам по себе обеспечивает высокую специфичность для общей реакции за счет селективного транспорта в просвет, где происходит гидролиз. Подтверждающие доказательства этой предполагаемой реакции включают заметное снижение субстратная специфичность из гидролиз на мембране деградация.[8]

Рисунок 1: Схематическое изображение глюкозо-6-фосфат транслоказы в составе глюкозо-6-фосфатазного комплекса.

Рисунок 1 иллюстрирует роль G6P-транслоказы в комплексе G6Pase.

Ингибиторы

Многие ингибиторы глюкозо-6-фосфат транслоказы новых, полусинтетический или природного происхождения известны и имеют медицинское значение. Генетические алгоритмы для синтеза романа ингибиторы G6PT1 были разработаны и используются в открытие лекарств.[9] Ингибиторы G6PT1 являются наиболее изученными, поскольку эта субъединица катализирует шаг ограничения скорости в производстве глюкозы посредством глюконеогенеза или гликогенолиза, и без его функции эти два процесса не могли бы происходить. Это ингибирование имеет большой потенциал при разработке лекарств (обсуждается в разделе «Значимость для медицины и болезней»). Небольшая молекула ингибиторы, такие как меркаптопиколиновая кислота и диазобензолсульфонат, обладают некоторой степенью ингибирующего потенциала для G6PT1, но систематически отсутствуют специфичность в подавлении, что делает их плохими кандидатами на лекарства.[10] С конца 1990-х годов натуральные продукты все чаще изучаются как мощные и специфические ингибиторы G6PT1. Яркие примеры природных ингибиторов включают мумбаистатин и аналоги, кодаистатин (полученный из экстрактов Asperigillus terreus)[4] и хлорогеновая кислота.[11] Другие ингибиторы натуральных продуктов G6PT1 находятся в грибы Chaetomium carinthiacum, Баухиния магаландра листья и стрептомицеты бактерии.[4][10]

Актуальность для медицины и болезней

1) Чрезмерная активность G6PT1 может способствовать развитию диабета. Сахарный диабет 2 типа заболевание, характеризующееся хроническим повышением уровня глюкозы в крови, даже если голодание.[12] Быстро растущая распространенность диабета 2 типа, а также его сильная корреляция с сердечными заболеваниями и другими осложнениями со здоровьем сделали его областью интенсивных исследований, в которых срочно требуются варианты лечения.[12] Исследования, контролирующие уровень глюкозы в крови у кроликов, показали, что активность G6Pase, и, следовательно, G6PT1, увеличивается в образцах с диабетом.[нужна цитата ] Эта сильная корреляция с диабетом 2 типа делает комплекс G6Pase, и в частности G6PT1, привлекательной лекарственной мишенью для контроля уровня глюкозы в крови, поскольку его ингибирование напрямую предотвращает выброс свободной глюкозы в кровоток. Возможно, что этот механизм подавления может быть использован для лечения диабета.[4]

2) Отсутствие функционального фермента G6PT1 вызывает болезнь накопления гликогена типа Ib, обычно называемый болезнь фон Гирке, в людях. Распространенным симптомом этого заболевания является накопление гликоген в печени и почках, вызывая увеличение органов.[11]

3) Активность G6PT1 способствует выживанию клеток во время гипоксия, что позволяет опухолевая клетка рост и распространение.[13]

Рекомендации

  1. ^ Аннаби Б. и др. (Апрель 1998 г.). «Ген болезни накопления гликогена типа 1b отображается на хромосоме 11q23». Am J Hum Genet. 62 (2): 400–5. Дои:10.1086/301727. ЧВК  1376902. PMID  9463334.
  2. ^ Герин I и др. (Январь 1998 г.). «Последовательность предполагаемой глюкозо-6-фосфатной транслоказы, мутировавшей при болезни накопления гликогена типа Ib». FEBS Lett. 419 (2–3): 235–8. Дои:10.1016 / S0014-5793 (97) 01463-4. PMID  9428641.
  3. ^ а б Паркер Дж. К., Ван-Волькенбург, Массачусетс; и другие. (Октябрь 1998 г.). «Уровни глюкозы в плазме снижены у крыс и мышей, получавших ингибитор глюкозо-6-фосфаттранслоказы». Сахарный диабет. 47 (10): 1630–6. Дои:10.2337 / диабет.47.10.1630. PMID  9753303.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  4. ^ а б c d Паркер, JC (2004). «Ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы». Наркотики будущего. 29 (10): 1025–1033. Дои:10.1358 / DOF.2004.029.10.863393.
  5. ^ Хилл, А; и другие. (2004). «Микросомальный фермент глюкозо-6-фосфатаза желчного пузыря человека». Дж. Патол. 158: 53–6. Дои:10.1002 / путь.1711580111. PMID  2547044.
  6. ^ van Schaftigen, E; Герин, I (март 2002 г.). «Система глюкозо-6-фосфатаз». Biochem. J. 362 (362, Pt3): 513–32. Дои:10.1042/0264-6021:3620513. ЧВК  1222414. PMID  11879177.
  7. ^ Паркер, JC (2001). «Глюкозо-6-фосфаттранслоказа как мишень для разработки противодиабетических средств». Наркотики будущего. 26 (7): 687–93. Дои:10.1358 / DOF.2001.026.07.858712.
  8. ^ а б Арион, Дж; и другие. (1975). «Участие системы транспорта глюкозо-6-фосфата в функции микросомальной глюкозо-6-фосфатазы». Мол. Клетка. Биохим. 6 (2): 75–83. Дои:10.1007 / BF01732001. PMID  235736.
  9. ^ Bräuer S, et al. (Март – апрель 2005 г.). «Эволюционный химический подход к поиску новых ингибиторов диабета 2 типа, нацеленных на глюкозо-6-фосфатную транслоказу». J. Comb. Chem. 7 (2): 218–26. Дои:10.1021 / cc049867 +. PMID  15762749.
  10. ^ а б Taek Soon, L; и другие. (Август 2007 г.). «Соотношения структура – ​​активность полусинтетических аналогов мумбаистатина». Биоорг. Med. Chem. 15 (15): 5207–18. Дои:10.1016 / j.bmc.2007.05.019. PMID  17524653.
  11. ^ а б Чаркоудян, LK; и другие. (Апрель 2012 г.). «Природные ингибиторы глюкозо-6-фосфаттранслоказы». Med. Chem. Сообщество. 3 (8): 926–31. Дои:10.1039 / C2MD20008B.
  12. ^ а б Американская диабетическая ассоциация (январь 2012 г.). «Стандарты медицинской помощи при диабете - 2012». Уход за диабетом. 35 (1): S11 – S63. Дои:10.2337 / dc12-s011. ЧВК  3632172. PMID  22187469.
  13. ^ Tahanian, E; и другие. (Май 2010 г.). «Ингибирование тубулогенеза и канцерогенной передачи сигналов в эндотелиальных клетках головного мозга подчеркивает антиангиогенные свойства аналога мумбаистатина». Chem. Биол. Drug Des. 75 (5): 481–8. Дои:10.1111 / j.1747-0285.2010.00961.x. PMID  20486934.

внешняя ссылка