Хеленалин - Helenalin - Wikipedia

Хеленалин
Helenalin.svg
Имена
Название ИЮПАК
(3аS,4S, 4ар, 7ар,8р, 9ар) -4-Гидрокси-4a, 8-диметил-3-метилиден-3,3a, 4,4a, 7a, 8,9,9a-октагидроазулен [6,5-б] фуран-2,5-дион
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
UNII
Характеристики
C15ЧАС18О4
Молярная масса262.305 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Хеленалин, или (-) - 4-гидрокси-4a, 8-диметил-3,3a, 4a, 7a, 8,9,9a-октагидроазулено [6,5-b] фуран-2,5-дион, является токсичным сесквитерпеновый лактон которые можно найти на нескольких заводах, таких как Арника Монтана и Арника хамиссонис subsp. фолиоза. Хеленалин отвечает за токсичность Арника виды Хотя хеленалин токсичен, он обладает некоторыми in vitro противовоспалительное средство и антинеопластический последствия. Хеленалин может ингибировать определенные ферменты, такие как 5-липоксигеназа и лейкотриен-C4-синтаза. По этой причине соединение или его производные могут иметь потенциальное медицинское применение.[1][2]

Структура и реакционная способность

Хеленалин относится к группе сесквитерпеновых лактонов, которые характеризуются лактоновым кольцом. Помимо этого кольца, в структуре геленалина есть две реакционноспособные группы (α-метилен-γ-бутиролактон и группа циклопентенона), которые могут подвергаться Майкл дополнение.[3][4]Двойная связь в карбонильной группе может подвергаться присоединению по Михаэлю с тиольной группой, также называемой сульфгидрильной группой. Следовательно, хеленалин может взаимодействовать с белками, образуя ковалентные связи с тиоловыми группами цистеин-содержащих белков / пептидов, таких как глутатион. Этот эффект может нарушить биологическую функцию молекулы.[2]Реакции присоединения могут происходить, потому что тиоловые группы являются сильными нуклеофилами; тиол имеет неподеленную пару электронов.[5]

Химические производные

В пределах одной группы сесквитерпеновых лактонов известно несколько производных геленалина; псевдогуаианолиды. Большинство этих производных встречается в природе, например, дигидрогеленалин, но есть также известные полусинтетические производные, такие как 2β- (S-глутатионил) -2,3-дигидрогеленалин.[1][2]В целом, большинство производных более токсичны, чем сам геленалин. Среди них производные с самыми короткими сложноэфирными группами, скорее всего, будут иметь более высокую токсичность.[6]Другие производные включают 11α, 13-дигидрогеленалин ацетат, 2,3-дегидрогеленалин и 6-O-изобутирилгеленалин. Конформация молекул у геленалина и его производных различается, что влияет на липофильность и доступность сайтов присоединения Micheal. Более низкая доступность приводит к соединениям с более низкой токсичностью.[нужна цитата ] Другая возможность состоит в том, что производное, лишенное одной из реактивных групп, например циклопентеноновой группы, может иметь более низкую токсичность.[нужна цитата ]

Некоторые биохимические эффекты хеленалина

Хеленалин может нацеливаться на субъединицу p65 (также называемую RelA) фактора транскрипции. NF-κB. Он может реагировать с Cys 38 в дополнении RelA Майкла. Обе реакционноспособные группы, α-метилен-γ-бутиролактон и циклопентен, могут реагировать с этим цистеином.[3] Также было обнаружено, что геленалин может ингибировать человеческий теломераза, рибонуклеопротеидный комплекс, добавленный Майклом. В этом случае также обе реакционноспособные группы геленалина могут взаимодействовать с тиоловой группой цистеина и ингибировать активность теломеразы.[7] Хеленалин подавляет образование лейкотриенов в клетках крови человека, подавляя активность синтазы LTC4. Хеленалин реагирует своим циклопентеноновым кольцом с тиоловой группой синтазы.[2]

Метаболизм

Хеленалин подавляет цитохром P450 ферменты, реагируя с тиоловыми группами, что приводит к ингибированию системы оксидазы со смешанными функциями. Эти эффекты важны для цитотоксичности геленалина. Уровни глутатион, который содержит сульфгидрильные группы, снижается в клетках, обработанных геленалином, что еще больше увеличивает токсичность геленалина. В зависимости от дозы хеленалина, тиолсодержащие соединения, такие как глутатион, могут обеспечивать некоторую защиту клеток от токсичности хеленалина. Также было замечено, что хеленалин увеличивает активность КФК и ЛДГ в сыворотке и что он ингибирует несколько ферментов печени, участвующих в синтезе триглицеридов. Таким образом, хеленалин вызывает острую токсичность для печени, сопровождающуюся снижением уровня холестерина.[8]

Хеленалин также подавляет основные иммунные функции, такие как те, которые опосредуются активированным CD4.+ Т-клетки с помощью нескольких механизмов.[9]

В пробирке противовоспалительное и противоопухолевое действие

Хеленалин и некоторые из его производных обладают сильным противовоспалительным и противоопухолевым действием. in vitro. Некоторые исследования предполагают, что ингибирование хеленалином лейкотриен-C4-синтазы тромбоцитов, активности теломеразы и фактора транскрипции NF-κB способствует снижению уровня геленалина. in vitro противовоспалительное и противоопухолевое действие[2][7][10].[11][12] Используемая доза варьировалась в зависимости от исследования. В настоящее время нет in vivo доказательства противовоспалительного и противоопухолевого действия геленалина, если таковые имеются. Эффективность геленалина для лечения боли и отека при местном применении не подтверждается имеющимися в настоящее время данными в дозах 10% и ниже. Для доз, превышающих 10%, требуются дополнительные исследования, остаются ли они безопасными и более эффективными, чем доступные в настоящее время лекарства.[13]

Заявление

Раньше экстракты растений, содержащие геленалин, использовались в качестве лечебных трав для лечения растяжений, сгустков крови, растяжения мышц и ревматических заболеваний.[9] В настоящее время хеленалин используется местно в гомеопатических гелях и микроэмульсиях. Хеленалин нет FDA -добрен для медицинского применения.[14]

Токсичность

При местном применении у людей геленалин может вызывать контактный дерматит у чувствительных людей. Однако при таком применении он считается в целом безопасным. Пероральный прием больших доз хеленалина может вызвать гастроэнтерит, мышечный паралич, и сердечный и повреждение печени. Токсичность геленалина изучалась на млекопитающих, таких как мыши, крысы, кролики и овцы, которые принимали перорально. LD50 хеленалина было установлено от 85 до 150 мг / кг.[15][16] На мышиной модели было показано, что хеленалин вызывает снижение уровня холестерина. В модели на крысах алкогольное повреждение печени предотвращалось введением геленалина.[8][17] Парентеральное введение показало более высокий токсический эффект по сравнению с пероральным приемом.[18][19]

Фармакология

Смотрите также: Arnica montana § Лекарственное использование

Хеленалин обладает множеством наблюдаемых эффектов. in vitro включая противовоспалительное средство и противоопухолевый виды деятельности.[20] Хеленалин избирательно подавляет фактор транскрипции NF-κB, который играет ключевую роль в регулировании иммунная реакция, через уникальный механизм.[21] В пробирке, это также мощный селективный ингибитор человеческого теломераза[7]- что может частично объяснять его противоопухолевые эффекты - имеет анти-трипаносомальный Мероприятия,[22][23] и токсичен для Плазмодий falciparum.[24]

Животное и in vitro исследования также показали, что хеленалин может уменьшить рост Золотистый стафилококк и уменьшить тяжесть S. aureus инфекционное заболевание.[25]

Рекомендации

  1. ^ а б Перри Н.Б., Берджесс Е.Дж., Родригес Гитиан М.А., Ромеро Франко Р., Лопес Москера Е., Смоллфилд Б.М., Джойс Н.И., Литтлджон Р.П. (май 2009 г.). «Сесквитерпеновые лактоны в Arnica montana: хемотипы хеленалина и дигидрогеленалина в Испании». Planta Medica. 75 (6): 660–6. Дои:10.1055 / с-0029-1185362. PMID  19235681.
  2. ^ а б c d е Торнхамре, Сюзанна; Шмидт, Томас Дж .; Нэсман-Глейзер, Барбро; Эрикссон, Ингер; Линдгрен, Ян Оке (2001). «Ингибирующее действие геленалина и родственных соединений на 5-липоксигеназу и лейкотриен-C 4 синтазу в клетках крови человека». Биохимическая фармакология. 62 (7): 903–911. Дои:10.1016 / S0006-2952 (01) 00729-8. PMID  11543725.
  3. ^ а б Widen JC, Kempema AM, Baur JW, Skopec HM, Edwards JT, Brown TJ, Brown DA, Meece FA, Harki DA (февраль 2018 г.). «Аналоги геленалина, направленные на NF-κB p65: исследования тиоловой реактивности и клеточной активности различных электрофилов». ChemMedChem. 13 (4): 303–311. Дои:10.1002 / cmdc.201700752. ЧВК  5894512. PMID  29349898.
  4. ^ Цвикер П., Шульце Н., Нис С., Альбрехт Д., Метлинг К., Вурстер М., Вахлин Г., Лалк М., Линдеквист Ю., Хэртель Б. (апрель 2017 г.). «Дифференциальные эффекты Helenalin, противовоспалительного сесквитерпенового лактона, на протеом, метаболом и реакцию на окислительный стресс в нескольких типах иммунных клеток». Токсикология in vitro. 40: 45–54. Дои:10.1016 / j.tiv.2016.12.010. PMID  27998807.
  5. ^ Пул Л. Б. (март 2015 г.). «Основы тиолов и цистеинов в окислительно-восстановительной биологии и химии». Свободная радикальная биология и медицина. 80: 148–57. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2014.11.013. ЧВК  4355186. PMID  25433365.
  6. ^ Beekman AC, Woerdenbag HJ, van Uden W., Pras N, Konings AW, Wikström HV, Schmidt TJ (март 1997 г.). «Взаимосвязь структуры и цитотоксичности некоторых сесквитерпеновых лактонов геленанолидного типа». Журнал натуральных продуктов. 60 (3): 252–7. Дои:10.1021 / np960517h. PMID  9090867.
  7. ^ а б c Хуан П.Р., Йе Ю.М., Ван Т.С. (сентябрь 2005 г.). «Сильное ингибирование теломеразы человека геленалином». Письма о раке. 227 (2): 169–74. Дои:10.1016 / j.canlet.2004.11.045. PMID  16112419.
  8. ^ а б Чепмен Д.Е., Робертс Г.Б., Рейнольдс Д.И., Гриппо А.А., Холбрук Д.И., Холл И.Х., Чейни С.Г., Чанг Дж., Ли К.Х. (февраль 1988 г.). «Острая токсичность геленалина у мышей BDF1». Фундаментальная и прикладная токсикология. 10 (2): 302–12. Дои:10.1016/0272-0590(88)90315-6. PMID  3356317.
  9. ^ а б Бергес С., Фукс Д., Опельц Г., Даниэль В., Науйокат С. (сентябрь 2009 г.). «Helenalin подавляет важные иммунные функции активированных CD4 + T-клеток с помощью множества механизмов». Молекулярная иммунология. 46 (15): 2892–901. Дои:10.1016 / j.molimm.2009.07.004. PMID  19656571.
  10. ^ Hall IH, Starnes CO, Lee KH, Waddell TG (май 1980 г.). «Механизм действия сесквитерпеновых лактонов как противовоспалительных средств». Журнал фармацевтических наук. 69 (5): 537–43. Дои:10.1002 / jps.2600690516. PMID  6247478.
  11. ^ Ли KH, Холл IH, Mar EC, Starnes CO, ElGebaly SA, Waddell TG, Hadgraft RI, Ruffner CG, Weidner I (апрель 1977 г.). «Сесквитерпеновые противоопухолевые средства: ингибиторы клеточного метаболизма». Наука. 196 (4289): 533–6. Bibcode:1977Научный ... 196..533L. Дои:10.1126 / наука.191909. PMID  191909.
  12. ^ Schröder H, Lösche W., Strobach H, Leven W., Willuhn G, Till U, Schrör K (март 1990 г.). «Хеленалин и 11 альфа, 13-дигидрогеленалин, два компонента из Arnica montana L., подавляют функцию тромбоцитов человека посредством тиол-зависимых путей». Исследование тромбоза. 57 (6): 839–45. Дои:10.1016/0049-3848(90)90151-2. PMID  2116680.
  13. ^ Brito, N; Книпшильд, П; Доресте-Алонсо, Дж. (2014). "Систематический обзор эффективности актуальных Арника montana для лечения боли, отеков и синяков ". Журнал скелетно-мышечной боли. 22 (2): 216–223. Дои:10.3109/10582452.2014.883012.
  14. ^ «Национальная медицинская библиотека США» [Интернет]. Имеется в наличии: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=arnica+montana&cntry=&state=&city=&dist=. [Доступно 8 марта 2018 г.].
  15. ^ Холл IH, Ли KH, Starnes CO, Muraoka O, Sumida Y, Waddell TG (июнь 1980 г.). «Антигиперлипидемическая активность сесквитерпеновых лактонов и родственных соединений». Журнал фармацевтических наук. 69 (6): 694–7. Дои:10.1002 / jps.2600690622. PMID  7205585.
  16. ^ Витцель Д.А., Иви В., Доллахайт Дж. В. (июль 1976 г.). «Токсичность хеленалина для млекопитающих, токсический принцип Helenium microcephalum CD (чихающий мелкоголовый)». Американский журнал ветеринарных исследований. 37 (7): 859–61. PMID  937811.
  17. ^ Линь X, Чжан С., Хуанг Р., Вэй Л., Тан С., Лян С., Тиан И, Ву Х, Лу З., Хуанг Ц. (июнь 2014 г.). «Хеленалин ослабляет вызванный алкоголем фиброз печени, усиливая метаболизм этанола, подавляя окислительный стресс и подавляя активацию HSC». Фитотерапия. 95: 203–13. Дои:10.1016 / j.fitote.2014.03.020. PMID  24704336.
  18. ^ Б. Х. Румак, "Информационная система POISINDEX (R) Micromedex, Inc.", CCIS, vol. 172, 2017.
  19. ^ А. Х. Холл и Б. Х. Румак, "Информационная система TOMES (R) Micromedex, Inc." ИССА, т. 172, 2017
  20. ^ Powis G, Gallegos A, Abraham RT, Ashendel CL, Zalkow LH, Grindey GB, Bonjouklian R (1994). «Повышенная внутриклеточная передача сигналов Ca2 +, вызванная противоопухолевым агентом хеленалином и его аналогами». Химиотерапия и фармакология рака. 34 (4): 344–50. Дои:10.1007 / BF00686043. PMID  8033301.
  21. ^ Lyss G, Knorre A, Schmidt TJ, Pahl HL, Merfort I (декабрь 1998 г.). «Противовоспалительный сесквитерпеновый лактон геленалин ингибирует фактор транскрипции NF-kappaB, напрямую воздействуя на p65». Журнал биологической химии. 273 (50): 33508–16. Дои:10.1074 / jbc.273.50.33508. PMID  9837931.
  22. ^ Хименес-Ортис В., Бренджио С.Д., Джордано О, Тонн С., Санчес М., Бургос М.Х., Соса М.А. и др. (Февраль 2005 г.). «Трипаноцидный эффект сесквитерпеновых лактонов геленалина и мексиканина на культивируемых эпимастигот». Журнал паразитологии. 91 (1): 170–4. Дои:10.1645 / GE-3373. PMID  15856894.
  23. ^ Шмидт Т.Дж., Брун Р., Виллун Г., Халид С.А. (август 2002 г.). «Анти-трипаносомная активность геленалина и некоторых структурно родственных сесквитерпеновых лактонов». Planta Medica. 68 (8): 750–1. Дои:10.1055 / с-2002-33799. PMID  12221603.
  24. ^ François G, Passreiter CM (февраль 2004 г.). «Псевдогуаианолидные сесквитерпеновые лактоны с высокой активностью против малярийного паразита человека Plasmodium falciparum». Фитотерапевтические исследования. 18 (2): 184–6. Дои:10.1002 / ptr.1376. PMID  15022176.
  25. ^ Boulanger D, Brouillette E, Jaspar F, Malouin F, Mainil J, Bureau F, Lekeux P и др. (Январь 2007 г.). «Helenalin снижает инфекцию Staphylococcus aureus in vitro и in vivo». Ветеринарная микробиология. 119 (2–4): 330–8. Дои:10.1016 / j.vetmic.2006.08.020. PMID  17010538.