Аналог гепарансульфата - Heparan sulfate analogue

Аналоги гепарансульфата полимеры, разработанные для имитации нескольких свойств гепарансульфаты.[1] Их можно составить на основе полисахариды, например, полиглюкоза или глюкуронаты[2] или полиэфир, такой как сополимеры молочной кислоты или яблочная кислота[3] к которым сульфаты, сульфонаты или карбоксильные группы добавляются в контролируемых количествах и месте. Их молекулярная масса может составлять от нескольких тысяч до нескольких сотен тысяч. Далтон.Сульфаты гепарана могут секвестрировать факторы роста (GFs) и цитокины в внеклеточный матрикс (ECM), тем самым защищая их от деградации. Это обеспечивает локальное присутствие этих сигнальных белков для выполнения своей функции в ECM, что способствует сохранению анатомической формы и функции.[нужна цитата ] Гепарансульфаты связываются с матричными белками на определенных участках, называемых «сайтами связывания гепарансульфата» на макромолекулах ЕСМ, таких как коллаген, фибронектин и ламинин, с образованием каркаса, окружающего клетки, и для защиты белков ЕСМ и факторов роста от протеолитической деградации из-за стерических затруднений. Однако на любом сайте воспаление, поэтому также в области ран, гепарансульфаты разлагаются, в основном гепаранасы[1][4][5][6] предоставление свободного доступа протеазе для разрушения ЕСМ и последующей потери GF и цитокинов, что нарушает гомеостаз нормальной ткани.[1][4][5][6] Аналоги гепарансульфата обладают многими характеристиками гепарансульфатов, включая способность связывать GF, а также связывать и защищать матричные белки.[7] Однако аналоги гепарансульфата устойчивы к ферментативной деградации.[1] Таким образом, они усиливают заживляющий потенциал раневого ложа, перемещая GF и цитокины обратно в ECM.[1][6][8]

Структурная формула субъединицы аналога гепарансульфата, такой как OTR4120, с основной цепью на основе субъединицы глюкозы

Аналоги гепарансульфата

Некоторые аналоги гепарансульфата (также известные как ReGeneraTing Agents, RGTA ) были разработаны на основе полиглюкозной основы. Один под названием OTR4120 представляет собой биополимер на 85 кД и используется для местного или офтальмологического применения и продается под названием CACIPLIQ20 или CACICOL20 соответственно.[9] Аналоги гепарансульфата будут занимать свободные участки связывания гепарансульфата на макромолекулах ЕСМ, таких как коллаген, фибронектин и ламинин, которые становятся доступными после разложения гепарансульфата. Аналоги гепарансульфата по многим характеристикам сходны с природным гепарансульфатом.[10] Самым важным отличием является их устойчивость к ферментативной деградации.[1][5] Сопротивление RGTA вызвано сцеплением субъединиц внутренней связью молекул. Связанное с кислородом связывание β1-4 субъединиц гепарансульфата склонно к ферментативному расщеплению, тогда как связывание α1-6 углерод-углерод субъединиц RGTA устойчиво к расщеплению всеми известными гликаназами и гепараназами млекопитающих.[1][4][5][6][8][10] Таким образом, RGTA может воссоздать каркас с белками ECM и репозиционировать GF обратно в матрицу, где они могут повторно развернуть свое естественное действие при заживлении ран. Таким образом, аналоги гепарансульфата могут способствовать заживлению хронических ран, о чем будет сказано ниже.

Цель и функция

Считается, что аналоги гепарансульфата обладают такими же свойствами, как и гепарансульфат, за исключением того, что они стабильны в протеолитической и гликолитической среде, такой как ранить.[1] Поскольку гепарансульфат разрушается в хронических ранах гепараназой, аналоги связываются только в тех местах, где отсутствует природный гепарансульфат.[нужна цитата ] Кроме того, функция аналогов гепарансульфата такая же, как и у гепарансульфата: структурирование каркаса ЕСМ и защита различных белковых лигандов, таких как факторы роста белков ЕСМ и цитокины. Путем размещения и удержания их на месте в воссозданной организации, имитирующей структуру до раны, ткань затем может использовать эти различные белки должным образом и пространственно отображаемые для индукции миграции клеток, распространение и дифференциация. Это приводит к улучшению восстановления тканей, а иногда и к настоящему процессу регенерации.[11]

Ремонт раны

Нормальный заживление ран состоит из трех различных фаз: гемостаз и воспаление, пролиферация и ремоделирование тканей.[нужна цитата ] При нарушенном заживлении ран эти этапы не могут быть завершены, что часто приводит к ухудшению анатомического и функционального результата.[12]Множество факторов определяют среднее время заживления на разных этапах. Эти факторы можно разделить на местные факторы, например: инфекционное заболевание и ишемия, а также системные факторы, такие как возраст, стресс, Сахарный диабет и курение.[13] При хронических ранах указанные выше факторы не позволяют тканям должным образом регенерировать.[12] После травмы внеклеточный матрикс и, следовательно, гепарансульфат расщепляются различными локальными ферменты, произведено макрофаги такие как гепараназы, сериновые протеазы и металлопротеиназы (ММП).[14] Аналоги гепарансульфата заменяют разрушенный гепарансульфат в месте раны и связываются со свободными сайтами связывания гепарансульфата внеклеточного матрикса. Гепарансульфат имеет слегка отрицательный заряд, поэтому он может связывать положительно заряженные единицы белков и защищать каркас ЕСМ. Это обеспечивает доставку различных белковых лигандов к месту раны.[1][5][6][8]

Клиническое использование

Регенеративная медицина это «процесс замены или регенерации человеческих клеток, тканей или органов с целью восстановления или восстановления нормального функционирования».[15] Аналоги гепарансульфата - один из первых примеров регенеративной медицины, который достиг ежедневного клинического использования. Несколько статей с моделями ран на животных продемонстрировали огромное влияние на улучшение заживления ран, аналоги гепарансульфата.[1][6][8] Эти результаты послужили основанием для его клинического применения. Первые клинические исследования также показывают значительное улучшение заживления ран.[4]Различные случаи показали улучшение и лучшее заживление ран с течением времени и стойкое заживление язв после использования аналогов гепарансульфата.[4] В качестве примера можно привести случай 60-летнего пациента с диабетом, страдающего ожирением, сердечной, почечной и печеночной недостаточностью, злоупотреблением алкоголем и никотином. У него была диабетическая язва, которая не заживала в течение 8 месяцев, но полностью зажила через 6 недель после лечения аналогом гепарансульфата. Хотя несколько исследований показывают, что аналоги гепарансульфата способствуют заживлению ран, больше исследований в форме Рандомизированное контролируемое исследование необходимо для получения убедительных доказательств.

Клинический случай функции аналогов гепарансульфата у больного сахарным диабетом 60 лет

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j Тонг и др., Стимулирование неоваскуляризации, разрешение воспаления и созревание коллагена при заживлении кожных ран крыс с помощью миметика гепарансульфат-гликозаминогликана, OTR4120. Регенерация восстановления ран. 2009 ноябрь-декабрь; 17 (6): 840-52.
  2. ^ Petit et al., Контролируемое сульфатирование природных анионных бактериальных полисахаридов может давать агенты со специфической регенерирующей активностью in vivo. Биомакромолекулы 2004; 5: 445-52.
  3. ^ Жанбат-Мимо и др., Биоактивный функционализированный полимер яблочной кислоты для восстановления костей и регенерации мышц. J Biomater Sci Polym Ed. 2000; 11 (9): 979-91.
  4. ^ а б c d е Groah et al., Регенерирующая матричная терапия для хронического заживления ран: проспективное пилотное исследование внутри субъекта. Int Wound J. 2011 февраль; 8 (1): 85-95.
  5. ^ а б c d е Барбье-Шассефьер и др., Матричная терапия в регенеративной медицине, новый подход к заживлению хронических ран. J Biomed Mater Res A. 2009 1 сентября; 90 (3): 641-7.
  6. ^ а б c d е ж Tong et al., RGTA OTR 4120, миметик протеогликана гепарансульфата, увеличивает прочность на разрыв ран и сосудорасширяющую способность при заживлении полнослойных эксцизионных ран крыс. Регенерация восстановления ран. Март 2008 г. - апрель; 16 (2): 294-9.
  7. ^ Морван и др., Разработанный биополимер предотвращает мукозит, вызванный 5-фторурацилом у хомяков. Am J Pathol. 2004; 164 (2); 739-46.
  8. ^ а б c d Tong et al., Миметик гепарансульфат-гликозаминогликана улучшает заживление пролежней на модели кожного ишемического реперфузионного повреждения у крыс. Регенерация восстановления ран. 2011 июл; 19 (4): 505-14.
  9. ^ «ОТР3». Получено 2011-10-26.
  10. ^ а б Barritault et al., Регенерирующие агенты (RGTA): новый терапевтический подход. Ann Pharm Fr. 2006 Март; 64 (2): 135-44.
  11. ^ Blanquaert и др., Heparan-подобные молекулы вызывают восстановление дефектов черепа. Кость 1995; 17 (6): 499-506.
  12. ^ а б Lazarus et al., Определения и рекомендации по оценке ран и оценке заживления. Регенерация восстановления ран. 1994 июл; 2 (3): 165-70.
  13. ^ Го и др. Факторы, влияющие на заживление ран. J Dent Res. 2010 Март; 89 (3): 219-29. Epub 2010 5 февраля. Обзор.
  14. ^ Генри и др. Медиаторы воспаления при заживлении ран. Surg Clin North Am. 2003 июн; 83 (3): 483-507. Рассмотрение.
  15. ^ Регенеративная медицина, 2008, 3 (1), 1–5 [47]