L-изоаспартилметилтрансфераза - L-isoaspartyl methyltransferase

Протеин-L-изоаспартат (D-аспартат) O-метилтрансфераза (PIMT, PCMT)
L-изоаспартилметилтрансфераза человека - PDB id 1KR5.jpg
Кристаллографическая структура L-изоаспартилметилтрансферазы человека.[1]
Идентификаторы
Номер ЕС2.1.1.77
Количество CAS105638-50-4
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Протеин-L-изоаспартат (D-аспартат) O-метилтрансфераза
Идентификаторы
СимволPCMT
PfamPF01135
ИнтерПроIPR000682
PROSITEPDOC00985
SCOP21dl5 / Объем / СУПФАМ

Протеин L-изоаспартилметилтрансфераза (PIMT, PCMT), также называемый S-аденозил-L-метионин: протеин-L-изоаспартат-O-метилтрансфераза, представляет собой фермент который распознает и ускоряет ремонт поврежденных L-изоаспартил и D-аспартил группы в белках. Это высококонсервативный фермент, который присутствует почти во всех эукариоты, архебактерии, и Грамотрицательный эубактерии.[1]

Функция

PIMT действует для переноса метильных групп от S-аденозил-L-метионина к карбоксильным группам альфа-боковой цепи поврежденных L-изоаспартиловых и D-аспартиловых аминокислот. Фермент забирает концевой метильный остаток из метионин боковой цепи и добавляет ее к карбоксильной группе боковой цепи L-изоаспартата или D-аспартата, чтобы создать метиловый эфир. Последующие неферментативные реакции приводят к быстрому превращению в L-сукцинимид, который является предшественником аспартата и изоаспартата. Затем L-сукцинимид может подвергаться неферментативному гидролизу, в результате которого образуются некоторые восстановленные L-аспартильные остатки, а также некоторые L-изоаспартильные остатки, которые затем могут снова войти в цикл для возможного преобразования в нормальную пептидную связь.

PIMT имеет тенденцию воздействовать на белки, которые были неферментативно повреждены из-за возраста. Выполняя этот механизм восстановления, фермент помогает поддерживать общую целостность белка. Этот механизм наблюдали несколько групп и подтвердили экспериментальным тестированием. В одном отчете PIMT ингибировался аденозиндиальдегидом. Результаты подтвердили предполагаемую функцию фермента, поскольку количество аномальных остатков L-аспартата увеличивалось, когда клетки обрабатывали непрямым ингибитором, аденозиндиальдегидом.[2] Кроме того, известно, что S-аденозилгомоцистеин является конкурентным ингибитором PIMT.[2] Когда PIMT не присутствует в клетках, аномальные остатки аспартила накапливаются, создавая аномальные белки, которые, как известно, вызывают прогрессирующий смертельный исход. эпилепсия у мышей.[3] Было высказано предположение, что кальмодулин может играть роль в стимулировании функции PIMT, хотя взаимосвязь между этими двумя молекулами до конца не изучена.[4] Помимо кальмодулина, гуанозин 5'-O- [гамма-тио] трифосфат (GTPgammaS ) было обнаружено, что он стимулирует активность PIMT.[5]

Структура

Фермент присутствует в организме человека цитозоль в двух формах из-за альтернативное сращивание и различается среди людей в популяции из-за одного полиморфизм в белке 119 - валин или изолейцин. Структура фермента описывается как «двухслойная альфа / бета / альфа-сэндвич-структура», которая вполне соответствует всем видам, проанализированным до сих пор.[1] Если есть какие-либо различия в последовательностях между разными организмами, это происходит в областях, соединяющих три мотива в сэндвич-структуре, но последовательность отдельных мотивов имеет тенденцию быть высококонсервативной. Исследователи обнаружили активный сайт быть в петле между бета-структурой и второй альфа-спиралью и определили, что она высокоспецифична для изоаспартильных остатков. Например, остатки, обнаруженные на С-конце дрозофила PIMT (dPIMT) повернуты на 90 градусов, чтобы предоставить больше места для взаимодействия субстрата с ферментом. Фактически, dPIMT, по-видимому, чередует эту уникальную открытую конформацию и менее открытую конформацию, обычную для PIMT у других организмов. Хотя это, возможно, не связано с этим, повышенные уровни dPIMT у дрозофилы коррелируют с увеличением продолжительности жизни у этих организмов из-за их важности в репарации белков.[6]

Реакция

Реакция, катализируемая PIMT

Смотрите также

внешние ссылки

использованная литература

  1. ^ а б c PDB: 1KR5​; Ryttersgaard C, Griffith SC, Sawaya MR, MacLaren DC, Clarke S, Yeates TO (март 2002). «Кристаллическая структура L-изоаспартилметилтрансферазы человека». J. Biol. Chem. 277 (12): 10642–6. Дои:10.1074 / jbc.M200229200. PMID  11792715.
  2. ^ а б Джонсон Б.А., Наджбауэр Дж., Асвад Д.В. (март 1993 г.). «Накопление субстратов для протеина L-изоаспартилметилтрансферазы в клетках PC12, обработанных аденозиндиальдегидом». J. Biol. Chem. 268 (9): 6174–81. PMID  8454593.
  3. ^ Ямамото А., Такаги Х, Китамура Д., Тацуока Х, Накано Х, Кавано Х, Куроянаги Х, Яхаги Й, Кобаяши С., Коидзуми К., Сакаи Т., Сайто К., Тиба Т., Кавамура К., Судзуки К., Ватанабэ Т., Мори Х. , Ширасава Т. (март 1998 г.). «Дефицит протеина L-изоаспартилметилтрансферазы приводит к прогрессирующей эпилепсии со смертельным исходом». J. Neurosci. 18 (6): 2063–74. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.18-06-02063.1998. ЧВК  6792936. PMID  9482793.
  4. ^ О'Коннор МБ, О'Коннор К.М. (май 1998 г.). «Сложные взаимодействия протеина L-изоаспартилметилтрансферазы и кальмодулина выявлены с дрожжевой двугибридной системой». J. Biol. Chem. 273 (21): 12909–13. Дои:10.1074 / jbc.273.21.12909. PMID  9582322.
  5. ^ Билодо Д., Беливо Р. (январь 1999 г.). «Ингибирование GTPgammaS-зависимого метилирования белка L-изоаспартил ингибиторами тирозинкиназы в почках». Cell. Сигнал. 11 (1): 45–52. Дои:10.1016 / S0898-6568 (98) 00030-8. PMID  10206344.
  6. ^ Беннетт EJ, Bjerregaard J, Knapp JE, Chavous DA, Friedman AM, Royer WE, O'Connor CM (ноябрь 2003 г.). «Каталитические последствия от структуры L-изоаспартилметилтрансферазы белка Drosophila и сайт-направленного мутагенеза». Биохимия. 42 (44): 12844–53. Дои:10.1021 / bi034891 +. PMID  14596598.