Петлевое моделирование - Loop modeling

Петлевое моделирование проблема в предсказание структуры белка требуя предсказания конформации из петля регионы в белки с использованием структурного шаблона или без него. Компьютерные программы, решающие эти проблемы, использовались для исследования широкого круга научных тем от ADP к рак молочной железы.[1][2] Поскольку функция белка определяется его формой и физико-химическими свойствами его открытой поверхности, важно создать точную модель для исследований взаимодействия белок / лиганд.[3] Проблема часто возникает в моделирование гомологии, где третичная структура из аминокислотная последовательность прогнозируется на основе выравнивание последовательностей к шаблон, или вторая последовательность, структура которой известна. Поскольку циклы имеют очень вариабельные последовательности даже в пределах заданного структурный мотив или же белковая складка, они часто соответствуют невыровненным областям при выравнивании последовательностей; они также, как правило, расположены в растворитель -открытая поверхность глобулярные белки и, следовательно, более гибки в конформационном отношении. Следовательно, они часто не могут быть смоделированы с использованием стандартных методов моделирования гомологии. Более ограниченные версии моделирования петель также используются на этапах подбора данных для решения структуры белка с помощью Рентгеновская кристаллография, поскольку петли могут соответствовать областям низкого электронная плотность и поэтому их трудно разрешить.

Области структурной модели, прогнозируемые с помощью моделирования петель, не основанного на шаблоне, имеют тенденцию быть гораздо менее точными, чем области, прогнозируемые с использованием методов на основе шаблонов. Степень неточности увеличивается с увеличением количества аминокислоты в петле. Аминокислоты петли ' боковые цепи двугранные углы часто приближаются к ротамер библиотеки, но может ухудшить неточность упаковки боковой цепи в общей модели. Андрей Сали набор для моделирования гомологии МОДЕЛЛЕР включает средство, специально разработанное для моделирования контуров с помощью метода пространственных ограничений. Все методы требуют загрузки файла PDB файл, а некоторые требуют указания местоположения цикла.

Короткие петли

В общем, наиболее точные прогнозы относятся к петлям из менее чем 8 аминокислот. Чрезвычайно короткие петли из трех остатков могут быть определены только по геометрии при условии, что указаны длины связей и валентные углы. Несколько более длинные петли часто определяются с помощью подхода "запасных частей", при котором петли одинаковой длины берутся из известных кристаллических структур и адаптируются к геометрии фланкирующих сегментов. В некоторых методах длины связи и углы области петли могут изменяться, чтобы получить лучшее соответствие; в других случаях ограничения фланкирующих сегментов можно варьировать, чтобы найти более «белковые» конформации петель. Точность таких коротких петель может быть почти такой же, как у модели гомологии, на которой она основана. Следует также учитывать, что петли в белках могут быть плохо структурированы и, следовательно, не иметь единой конформации, которую можно было бы предсказать; ЯМР эксперименты указывают на то, что открытые растворителем петли являются «гибкими» и принимают множество конформаций, в то время как конформации петель, наблюдаемые Рентгеновская кристаллография может просто отражать взаимодействия кристаллической упаковки или стабилизирующее влияние сорастворителей кристаллизации.

Шаблонные методы

Как упоминалось выше, методы, основанные на гомологии, используют базу данных для выравнивания разрыва целевого белка с известным белком-шаблоном. В базе данных известных структур выполняется поиск петли, которая соответствует интересующему разрыву по сходству последовательности и основ (края разрыва, созданные неизвестной петлевой структурой). Успех этого метода во многом зависит от качества этого выравнивания. Поскольку петля наименьшая консервированный часть структуры белка, метод, основанный на гомологии, не всегда может найти известный шаблон, который совпадает с целевой последовательностью. К счастью, базы данных шаблонов всегда добавляют новые шаблоны, поэтому проблема невозможности найти выравнивание становится менее серьезной. Некоторые программы, использующие этот метод, - SuperLooper и FREAD.

Методы, не основанные на шаблонах

Иначе известный как ab initio В подходах, не основанных на шаблонах, используется статистическая модель для заполнения пробелов, созданных неизвестной структурой цикла. Некоторые из этих программ включают MODELLER, Loopy и RAPPER; но каждая из этих программ подходит к проблеме по-своему. Например, Loopy использует образцы пар углов кручения для создания исходной петлевой структуры, затем он изменяет эту структуру, чтобы сохранить реалистичную форму и закрытие, в то время как RAPPER строит от одного конца зазора до другого, расширяя шток с разными выбранными углами до тех пор, пока разрыв закрыт.[4] Еще один метод - подход «разделяй и властвуй». Это включает в себя разделение цикла на 2 сегмента, а затем многократное деление и преобразование каждого сегмента до тех пор, пока цикл не станет достаточно маленьким, чтобы его можно было решить.[5] Даже со всеми этими методами подходы, не основанные на матрице, наиболее точны до 12 остатков (аминокислот в петле).

При использовании техники, не основанной на шаблонах, возникают три проблемы. Во-первых, существуют ограничения, ограничивающие возможности моделирования локальных регионов. Одним из таких ограничений является то, что концы цикла должны заканчиваться в правильной позиции привязки. Так же Рамачандран пространство не может содержать основу двугранные углы. Во-вторых, программа моделирования должна использовать установленную процедуру. Некоторые программы используют подход «запасных частей», как упоминалось выше. Другие программы используют de novo подход, который отбирает стерически возможные конформации петель и выбирает лучшую. В-третьих, определение лучшей модели означает, что необходимо создать метод оценки для сравнения различных конформаций.[6]

Смотрите также

  • Chung SY, Subbiah S. (1996). Структурное объяснение сумеречной зоны гомологии белковых последовательностей " Структура 4: 1123–27.
  • Fiser A, Gian Do RK, Sali A. (2000) Моделирование петель в белковых структурах " Белковая наука 9: 1753-73
  • Ko J. et al. Веб-сервер FALC-Loop для моделирования петель белка » Исследования нуклеиновых кислот 39, W210-W214 (2011).
  • Lee J, Lee D, Park H, Coutsias EA, Seok C. «Моделирование белковой петли с использованием сборки фрагментов и аналитического замыкания петли. Белки: структура, функции и биоинформатика 78, 1-9 (2010).
  • Крепление DM. (2004). Биоинформатика: анализ последовательности и генома 2-е изд. Пресса лаборатории Колд-Спринг-Харбор: Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк.
  • Soto C. et al. «Моделирование цикла: выборка, фильтрация и оценка. Белки: структура, функции и биоинформатика 70, 1-10 (2008).
  • Тан К., Чжан Дж., Лян Дж. (2014) Быстрый отбор петель белка и прогнозирование структуры с использованием метода Монте-Карло последовательного роста цепи с дистанционным управлением. PLOS вычислительная биология 10 (4), e1003539.

Рекомендации

  1. ^ Perraud, AL; Таканиси, CL; Шен, Б; Канг, S; Смит, МК; Шмитц, К; Ноулз, HM; Феррарис, Д; Ли, Вт; Чжан, Дж; Стоддард, Б.Л .; Шаренберг AM (18 февраля 2005 г.). «Накопление свободной АДФ-рибозы в митохондриях опосредует индуцированное окислительным стрессом закрытие катионных каналов TRPM2». Журнал биологической химии. 280 (7): 6138–48. Дои:10.1074 / jbc.M411446200. PMID  15561722.
  2. ^ Baloria, U; Akhoon, BA; Гупта, СК; Шарма, S; Verma, V (апрель 2012 г.). «In silico протеомная характеристика рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER-2) для картирования высокоаффинных антигенных детерминант против рака груди». Аминокислоты. 42 (4): 1349–60. Дои:10.1007 / s00726-010-0830-х. PMID  21229277. S2CID  13324635.
  3. ^ Fiser, A; Сали, А (12 декабря 2003 г.). «ModLoop: автоматическое моделирование петель в белковых структурах». Биоинформатика. 19 (18): 2500–1. Дои:10.1093 / биоинформатика / btg362. PMID  14668246.
  4. ^ Холтби, Дэниел; Шуай Ченг Ли; Мин Ли (2012). «LoopWeaver - моделирование петель с помощью взвешенного масштабирования проверенных белков». Конспект лекций по информатике. 7262 (3): 113–126. Дои:10.1007/978-3-642-29627-7_11. ЧВК  3590895. PMID  23461572.
  5. ^ Тосатто, Южная Каролина; Bindewald, E; Hesser, J; Männer, R (апрель 2002 г.). «Подход« разделяй и властвуй »к моделированию быстрой петли». Белковая инженерия. 15 (4): 279–86. Дои:10.1093 / белок / 15.4.279. PMID  11983928.
  6. ^ Adhikari, AN; Пэн, Дж; Уайльд, М; Сюй, Дж; Фрид, KF; Сосник, Т.Р. (январь 2012 г.). «Моделирование больших участков в белках: приложения к петлям, концам и фолдингу». Белковая наука. 21 (1): 107–21. Дои:10.1002 / pro.767. ЧВК  3323786. PMID  22095743.

внешняя ссылка

  • MODLOOP, публичный сервер для доступа к средствам моделирования петель MODELLER
  • РЭППЕР, общедоступный сервер для доступа к модулю моделирования белков RAPPER
  • SuperLooper2, Домашняя страница SuperLooper2
  • FALC-Loop, Домашняя страница FALC-Loop
  • DiSGro, Домашняя страница DiSGro