Лурбинектин - Lurbinectedin

Лурбинектин
Lurbinectedin.png
Клинические данные
ПроизношениеЛУР-бих-нек-тех-дин
Торговые наименованияZepzelca
Другие именаPM-01183
AHFS /Drugs.comФакты о профессиональных наркотиках
MedlinePlusa620049
Данные лицензии
Беременность
категория
  • НАС: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Внутривенно
Класс препаратаПротивоопухолевый агент
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC41ЧАС44N4О10S
Молярная масса784.88 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Лурбинектин, продается под торговой маркой Zepzelca, представляет собой лекарство для лечения взрослых с метастатическим мелкоклеточным раком легкого (SCLC) с прогрессированием заболевания на фоне химиотерапии на основе платины или после нее.[1][2][3]

Наиболее частые побочные эффекты включают лейкопению, лимфопению, утомляемость, анемию, нейтропению, повышение креатинина, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня глюкозы, тромбоцитопению, тошноту, снижение аппетита, мышечно-скелетную боль, снижение альбумина, запоры, одышку, снижение уровня аминотрансферазы, натрия, рвота, кашель, снижение содержания магния и диарея.[1][2][3]

Лурбинектин - синтетический аналог алкалоида тетрагидропирроло [4, 3, 2-де] хинолин-8 (1H) -он, обладающий потенциальной противоопухолевой активностью.[4] Лурбинектин ковалентно связывается с остатками, лежащими в малой бороздке ДНК, что может приводить к задержке прогрессирования через S-фазу, остановке клеточного цикла в фазе G2 / M и гибели клеток.[4]

Лурбинектин был одобрен для медицинского применения в США в июне 2020 года.[5][1][2][3][6]

Структура

Лурбинектин структурно похож на Trabectedin, хотя тетрагидроизохинолин, присутствующий в трабектине, заменен тетрагидро-β-карболином, который позволяет лурбинектину проявлять повышенную противоопухолевую активность по сравнению с трабектином.[7]

Биосинтез

Лурбинектин - морской агент, выделенный из морских брызг. Ecteinascidia turbinata. Синтетическое производство необходимо, потому что из морских организмов можно получить очень небольшие количества. Например, одна тонна (1000 кг) морских брызг необходима для производства одного грамма трабекектина, который является аналогом лурбинектина. Сложный синтез лурбинектина начинается с небольших обычных исходных материалов, которые требуют двадцати шести отдельных стадий для получения лекарства с общим выходом 1,6%.[8][9]

Механизм действия

По данным PharmaMar,[10] лурбинектин подавляет активный транскрипция кодирующих генов. Это имеет два последствия. С одной стороны, это способствует опухоль клеточная гибель, а с другой - нормализует микроокружение опухоли. Активная транскрипция - это процесс, при котором существует определенный сигнал, в котором информация содержится в ДНК последовательность передается в РНК молекула. Эта активность зависит от активности фермента, называемого РНК-полимераза II. Лурбинектин подавляет транскрипцию посредством очень точного механизма. Во-первых, лурбинектин связывается со специфическими последовательностями ДНК. Именно в этих точных точках ДНК скользит вниз с образованием РНК-полимеразы II, которая блокируется и расщепляется лурбинектином. Лурбинектин также играет важную роль в микросреде опухоли. Опухолевые клетки действуют на макрофаги чтобы они не вели себя как активатор иммунная система. Буквально макрофаги работают на любую опухоль. Макрофаги могут способствовать росту и прогрессированию опухоли, способствуя пролиферации и инвазии опухолевых клеток, стимулируя ангиогенез опухоли и подавляя противоопухолевые иммунные клетки.[11][12] Влечет к кислородно-голодным (гипоксический ) и некротические опухолевые клетки, которые они способствуют хроническое воспаление. Таким образом, макрофаги не только подавляют иммунную систему, избегая разрушения опухолевых клеток, но также создают опухолевую ткань, которая способствует росту опухоли. Однако макрофаги, связанные с опухолями, являются клетками, зависимыми от процесса транскрипции. Лурбинектин специфически действует на макрофаги, связанные с опухолями, двумя способами: во-первых, путем ингибирования транскрипции макрофагов, что приводит к гибели клеток, и, во-вторых, ингибирования продукции факторов роста опухоли. Таким образом, лурбинектин нормализует микроокружение опухоли.

История

Лурбинектин был одобрен для медицинского применения в США в июне 2020 года.[5][1][2][3][6]

Эффективность была продемонстрирована в исследовании PM1183-B-005-14 (Исследование B-005; NCT02454972), многоцентровом открытом, многокогортном исследовании, в котором участвовало 105 участников с метастатическим SCLC, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после или после химиотерапии на основе платины.[3][6] Участники получали лурбинектин 3,2 мг / м 2 внутривенно каждые 21 день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.[3] Исследование проводилось в 26 центрах в США, Великобритании, Бельгии, Франции, Италии, Испании и Чехии.[6]

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) удовлетворило заявку на лурбинед в приоритетном рассмотрении и орфанный препарат обозначения и предоставили одобрение Zepzelca компании Pharma Mar S.A.[3][13]

Исследование

Клинические испытания

Лурбинектин можно использовать в качестве монотерапии при лечении МРЛ.[требуется медицинская цитата ] Монотерапия лурбинектином продемонстрировала следующие клинические результаты при рецидиве обширной стадии МРЛ:

  • Для чувствительного заболевания (интервал без химиотерапии ≥ 90 дней) общая частота ответа (ЧОО) составила 46,6%, при этом частота контроля заболевания составила 79,3%, а медиана общей выживаемости (ОС) увеличилась до 15,2 месяцев.[14]
  • Для резистентного заболевания (интервал без химиотерапии <90 дней) общая частота ответа (ЧОО) составила 21,3%, при 46,8% контроле болезни и медиане общей выживаемости (ОС) 5,1 месяца.[14]

Лурбинектин также исследуется в сочетании с доксорубицин в качестве терапии второй линии в рандомизированном исследовании III фазы.[требуется медицинская цитата ] Хотя общая выживаемость в этом исследовании еще не известна, показатели ответа во второй линии были

  • 91,7% пациентов с чувствительным заболеванием со средней выживаемостью без прогрессирования 5,8 месяцев, и
  • 33,3% - при резистентном заболевании со средним сроком отсутствия прогрессирования 3,5 месяца.[15]

Лурбинектин доступен в США в рамках программы расширенного доступа (EAP).[15][16]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е «Зепзелкалурбинектин для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора». DailyMed. 15 июн 2020. Получено 24 сентября 2020.
  2. ^ а б c d «Jazz Pharmaceuticals объявляет об ускоренном одобрении FDA в США препарата Zepzelca (лурбинектин) для лечения метастатического мелкоклеточного рака легких» (Пресс-релиз). Jazz Pharmaceuticals. 15 июн 2020. Получено 15 июн 2020 - через PR Newswire.
  3. ^ а б c d е ж грамм «FDA предоставило ускоренное одобрение лурбинектина для лечения малых метастазов». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 15 июн 2020. Получено 16 июн 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  4. ^ а б "Лурбинектин". Национальный институт рака. Получено 15 июн 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  5. ^ а б «Zepzelca: лекарства, одобренные FDA». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Получено 15 июн 2020.
  6. ^ а б c d "Снимки испытаний лекарств: Zepzelca". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 15 июн 2020. Получено 28 июн 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  7. ^ Такахаши, Рёко; Мабучи, Сейджи; Кавано, Махиру; Сасано, Томоюки; Мацумото, Юрий; Курода, Хиромаса; Козаса, Кацуми; Хашимото, Кае; Савада, Кенджиро; Кимура, Тадаши (17 марта 2016 г.). «Доклинические исследования PM01183 (лурбинектин) в качестве единственного агента или в комбинации с другими противораковыми агентами для светлоклеточной карциномы яичника». PLOS ONE. 11 (3): e0151050. Bibcode:2016PLoSO..1151050T. Дои:10.1371 / journal.pone.0151050. ЧВК  4795692. PMID  26986199.
  8. ^ Полный синтез морских противоопухолевых агентов трабекектин и лурбинектин | https://www.sciencedaily.com/releases/2019/02/190219111659.htm
  9. ^ Масштабируемый тотальный синтез противоопухолевых агентов Et ‐ 743 и лурбинекедина | https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.201900035
  10. ^ Презентация PharmaMar о механизме действия лурбинекедина Лурбинекедин по механизму действия | https://www.youtube.com/watch?v=8daELhxAXcQ
  11. ^ Цянь Б.З., Поллард Д.В. (апрель 2010 г.). «Разнообразие макрофагов способствует прогрессированию опухоли и метастазированию». Клетка. 141 (1): 39–51. Дои:10.1016 / j.cell.2010.03.014. ЧВК  4994190. PMID  20371344.
  12. ^ Энгблом С., Пфиршке С., Питте М.Дж. (июль 2016 г.). «Роль миелоидных клеток в терапии рака». Обзоры природы. Рак. 16 (7): 447–62. Дои:10.1038 / nrc.2016.54. PMID  27339708. S2CID  21924175.
  13. ^ «Обозначение и одобрение орфанного препарата Лурбинектин». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 1 августа 2018 г.. Получено 16 июн 2020.
  14. ^ а б Пас-Арес, Луис Дж .; Триго Перес, Хосе Мануэль; Бесс, Бенджамин; Морено, Виктор; Лопес, Рафаэль; Сала, Мария Анхелес; Понсе Экс, Сантьяго; Фернандес, Кристиан Марсело; Сигуэро, Мариано; Кахатт, Кармен Мария; Зеайтер, Али Хасан; Заман, Халил; Бони, Валентина; Аррондо, Дженнифер; Мартинес Агильо, Майте; Делорд, Жан-Пьер; Авада, Ахмад; Кристелейт, Ребекка Софи; Ольмедо Гарсиа, Мария Евгения; Суббия, Вивек (20 мая 2019 г.). «Профиль эффективности и безопасности лурбинектина у пациентов с МРЛ второй линии: результаты исследования фазы II с одним агентом». Журнал клинической онкологии. 37 (15_suppl): 8506. Дои:10.1200 / JCO.2019.37.15_suppl.8506.
  15. ^ а б Calvo, E .; Морено, В .; Флинн, М .; Holgado, E .; Olmedo, M.E .; Lopez Criado, M.P .; Kahatt, C .; Lopez-Vilariño, J.A .; Siguero, M .; Fernandez-Teruel, C .; Cullell-Young, M .; Сото Матос-Пита, А .; Форстер, М. (октябрь 2017 г.). «Противоопухолевая активность лурбинектина (PM01183) и доксорубицина при рецидиве мелкоклеточного рака легкого: результаты исследования фазы I». Анналы онкологии. 28 (10): 2559–2566. Дои:10.1093 / annonc / mdx357. ЧВК  5834091. PMID  28961837. Сложить резюме.
  16. ^ Фараго, Анна Ф; Драпкин, Бенджамин Дж; Лопес-Виларино де Рамос, Хосе Антонио; Гальмарини, Карлос М; Нуньес, Рафаэль; Кахатт, Кармен; Пас-Арес, Луис (январь 2019 г.). «ATLANTIS: Фаза III исследования лурбинектина / доксорубицина по сравнению с топотеканом или циклофосфамидом / доксорубицином / винкристином у пациентов с мелкоклеточным раком легкого, у которых не удалось выполнить одну из предшествующих платиносодержащих линий». Будущая онкология. 15 (3): 231–239. Дои:10.2217 / fon-2018-0597. ЧВК  6331752. PMID  30362375.

внешняя ссылка

  • "Лурбинектин". Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • "Лурбинектин". Словарь терминов NCI по раку. Национальный институт рака.
  • Номер клинического исследования NCT02454972 для «Клинического испытания лурбинектина (PM01183) на отдельных запущенных солидных опухолях» в ClinicalTrials.gov