Ошибочное спаривание прядей со смещением - Slipped strand mispairing

Схематическое изображение процесса проскальзывания при репликации fork.png

Ошибочное спаривание прядей со смещением (SSM), (также известный как проскальзывание репликации), представляет собой процесс мутации, который происходит во время Репликация ДНК. Это включает в себя денатурация и смещение ДНК пряди, что приводит к неправильному спариванию дополнительных оснований. Неверное спаривание прядей - одно из объяснений происхождения и эволюции повторяющиеся последовательности ДНК.[1]

Это форма мутация что приводит либо к экспансии тринуклеотида или динуклеотида, либо иногда к сокращению во время Репликация ДНК.[2] Событие проскальзывания обычно происходит, когда последовательность повторяющихся нуклеотидов (тандем повторяет ) находятся на сайте репликации. Тандемные повторы - это нестабильные области генома, где могут иметь место частые вставки и делеции нуклеотидов, что приводит к перестройкам генома.[3] ДНК-полимераза, главный фермент, катализирующий полимеризацию свободных дезоксирибонуклеотиды в вновь образующуюся цепь ДНК, играет важную роль в возникновении этой мутации. Когда ДНК-полимераза встречает прямой повтор, она может претерпеть проскальзывание репликации.[4]

Проскальзывание цепи также может происходить на этапе синтеза ДНК. Ремонт ДНК процессы. В последовательностях тринуклеотидных повторов ДНК восстановление Повреждение ДНК процессами гомологичная рекомбинация, негомологичное соединение концов, Ремонт несоответствия ДНК или же базовая эксцизионная пластика может включать неправильное спаривание прядей, приводящее к экспансия тринуклеотидного повтора когда ремонт будет закончен.[5]

Также было показано, что неправильное спаривание прядей действует как изменение фазы механизм у некоторых бактерий.[6]

Этапы

Проскальзывание происходит через пять основных этапов:

  1. На первом этапе ДНК-полимераза встречает прямой повтор в процессе репликации.
  2. Полимеразный комплекс приостанавливает репликацию и временно высвобождается из цепи матрицы.
  3. Вновь синтезированная цепь затем отделяется от цепи-шаблона и спаривается с другим прямым повтором выше по течению.
  4. ДНК-полимераза повторно собирает свое положение на матричной цепи и возобновляет нормальную репликацию, но в ходе повторной сборки полимеразный комплекс возвращается в исходное положение и повторяет вставку дезоксирибонуклеотидов, которые были добавлены ранее. Это приводит к тому, что некоторые повторы, обнаруженные в цепи матрицы, дважды реплицируются в дочернюю цепь. Это расширяет область репликации вновь вставленными нуклеотидами. Шаблон и дочерняя нить больше не могут правильно соединяться.[4]
  5. Белки эксцизионной репарации нуклеотидов мобилизуются в эту область, где одним из вероятных результатов является экспансия нуклеотидов в матричной цепи, а другим - отсутствие нуклеотидов. Хотя сокращение тринуклеотида возможно, экспансия тринуклеотида происходит чаще.[2]

Последствия

Тандемные повторы (основное влияние на репликацию проскальзывания) можно найти в кодирующих и некодирующих областях. Если эти повторы обнаруживаются в кодирующих областях, тогда вариации полинуклеотидной последовательности могут привести к образованию аномальных белков у эукариот. Сообщалось, что многие заболевания человека связаны с экспансиями тринуклеотидных повторов, включая болезнь Хантингтона.[7] Ген HD[8] находится во всех геномах человека. Если происходит событие проскальзывания, тандемные повторы гена HD могут сильно увеличиваться.[8] У человека, который не страдает болезнью Хантингтона, будет 6-35 тандемных повторов в локусе HD. Однако у пораженного человека будет присутствовать 36–121 повтор.[7] Расширение локуса HD приводит к нарушению функции белка, что приводит к болезни Хантингтона.

Ассоциации болезней

Болезнь Хантингтона обычно прогрессирует и приводит к двигательным, когнитивным и психическим расстройствам. Эти расстройства могут серьезно повлиять на повседневную деятельность человека, затрудняя правильное общение и независимые действия.[9] Проскальзывание репликации также может привести к другим нейродегенеративным заболеваниям у людей. К ним относятся спинальная и бульбарная мышечная атрофия (экспансия тринуклеотида в гене AR), дентаторубрально-паллидолуйзийская атрофия (экспансия тринуклеотида в гене DRPLA), спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (расширение тринуклеотида в гене SCA1), Болезнь Мачадо-Джозефа (экспансия тринуклеотида в гене SCA3), миотоническая дистрофия (экспансия тринуклеотида в гене DMPK) и Атаксия Фридрейха (экспансия тринунклеотида в гене X25).[7] Следовательно, проскальзывание репликации приводит к форме экспансии тринуклеотида, которая приводит к серьезным изменениям в структуре белка.

Самоускорение

События SSM могут приводить к вставке или удалению. Считается, что вставки являются самоускоряющимися: по мере увеличения количества повторов вероятность последующих событий неправильного сопряжения увеличивается. Вставки могут расширять простые тандемные повторы на одну или несколько единиц. В длинных повторах расширения могут включать два или более единиц. Например, вставка одной повторяющейся единицы в GAGAGA расширяет последовательность до GAGAGAGA, а вставка двух повторяющихся единиц в [GA]6 создаст [GA]8. Области генома с высокой долей повторяющихся последовательностей ДНК (тандем повторяет, микроспутники ) склонны к проскальзыванию прядей во время Репликация ДНК и Ремонт ДНК.

Экспансия тринуклеотидного повтора является причиной ряда заболеваний человека, в том числе синдром ломкой Х-хромосомы, Болезнь Хантингтона, несколько спиноцеребеллярная атаксия, миотоническая дистрофия и Атаксия Фридриха.[5]

Эволюция разнообразных соседних повторов

Комбинация событий SSM с точечная мутация считается, что это объясняет эволюцию более сложных повторяющихся единиц. Мутации, сопровождаемые расширением, приведут к образованию новых типов соседних короткий тандемный повтор единицы. Например, трансверсия может изменить простой двухосновный повтор [GA]10 в [GA]4GATA [GA]2. Затем его можно было бы расширить до [GA]4[GATA]3[GA]2 двумя последующими событиями SSM. Простой повторяющиеся последовательности ДНК содержащие множество соседних коротких тандемных повторов, обычно наблюдаются в небелковых кодирующих областях эукариотический геномы.

Рекомендации

  1. ^ Левинсон Г., Гутман Г.А. (май 1987 г.). «Неправильное спаривание со скользящей цепью: основной механизм эволюции последовательности ДНК». Мол. Биол. Evol. 4 (3): 203–21. Дои:10.1093 / oxfordjournals.molbev.a040442. PMID  3328815.
  2. ^ а б Хартл Л.Д. и Руволо М., 2012, Генетический анализ генов и геномов, Jones & Bartlett Learning, Берлингтон, стр. 529
  3. ^ Lovett, S.T .; Драпкин, П.Т .; Сутера, В.А .; Младший, TJ; Глюкман-Пескинд, T.J. (1993). «Механизм обмена сестринской цепью для recA-независимой делеции повторяющихся последовательностей ДНК в Escherichia coli». Генетика. 135 (3): 631–642. ЧВК  1205708. PMID  8293969.
  4. ^ а б Viguera, E; Canceill, D; Эрлих, С.Д. (2001). «Проскальзывание репликации включает паузу и диссоциацию ДНК-полимеразы». Журнал EMBO. 20 (10): 2587–2595. Дои:10.1093 / emboj / 20.10.2587. ЧВК  125466. PMID  11350948.
  5. ^ а б Усдин K, House NC, Freudenreich CH (2015). «Повторяющаяся нестабильность во время восстановления ДНК: выводы из модельных систем». Крит. Rev. Biochem. Мол. Биол. 50 (2): 142–67. Дои:10.3109/10409238.2014.999192. ЧВК  4454471. PMID  25608779.
  6. ^ Торрес-Круз Дж., Ван дер Вуде М.В. (декабрь 2003 г.). «Неправильное спаривание со скользящей цепью может функционировать как механизм изменения фазы у Escherichia coli». J. Bacteriol. 185 (23): 6990–4. Дои:10.1128 / jb.185.23.6990-6994.2003. ЧВК  262711. PMID  14617664.
  7. ^ а б c Браун Т.А. Геномы. 2-е издание. Оксфорд: Wiley-Liss; 2002. Глава 14, Мутация, ремонт и рекомбинация. Доступна с: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21114/ Доступ 3 ноября 2012 г.
  8. ^ а б Петруска Дж, Хартенстайн М.Дж., Гудман М.Ф. (февраль 1998 г.). «Анализ проскальзывания цепи при расширении ДНК-полимеразы триплетных повторов CAG / CTG, связанных с нейродегенеративным заболеванием». J. Biol. Chem. 273 (9): 5204–10. Дои:10.1074 / jbc.273.9.5204. PMID  9478975.
  9. ^ «Этапы HD». Архивировано из оригинал на 2013-11-01. Получено 2013-10-30. Болезнь Хантингтона

дальнейшее чтение