Повреждение ДНК (естественное) - DNA damage (naturally occurring)

Повреждение ДНК заметно отличается от мутация, хотя оба являются типами ошибок в ДНК. Повреждение ДНК - это аномальная химическая структура ДНК, а мутация - это изменение последовательности стандартных пар оснований. Повреждения ДНК вызывают изменения в структуре генетического материала и препятствуют нормальному функционированию механизма репликации.[1]

Повреждение ДНК и мутация имеют разные биологические последствия. Хотя большинство повреждений ДНК могут быть Ремонт ДНК, такой ремонт не на 100% эффективен. Нереставрированные повреждения ДНК накапливаются в нереплицирующихся клетках, таких как клетки мозга или мышц взрослых млекопитающих, и могут вызывать старение.[2][3][4] (Также см Теория повреждений ДНК старения.) В реплицирующихся клетках, таких как клетки, выстилающие толстую кишку, ошибки возникают при репликации прошлых повреждений в толстой кишке. шаблон цепи ДНК или во время восстановления повреждений ДНК. Эти ошибки могут привести к мутации или же эпигенетический переделки.[5] Оба эти типа изменений могут быть воспроизведены и переданы последующим поколениям клеток. Эти изменения могут изменить функцию генов или регуляцию экспрессии генов и, возможно, способствовать прогрессированию рака.

На протяжении клеточного цикла существуют различные контрольные точки, чтобы гарантировать, что клетка находится в хорошем состоянии для перехода к митозу. Три основных контрольных точки - это G1 / s, G2 / m и контрольная точка узла шпинделя, регулирующая прохождение через анафазу. G1 и G2 контрольно-пропускные пункты включают сканирование поврежденной ДНК.[6] Во время S-фазы клетка более уязвима к повреждению ДНК, чем любая другая часть клеточного цикла. G2 checkpoint проверяет поврежденную ДНК и полноту репликации ДНК. Повреждение ДНК изменение химической структуры ДНК, например, разрыв в цепи ДНК, основание, отсутствующее в основной цепи ДНК, или химически измененное основание, такое как 8-OHdG. Повреждение ДНК может происходить естественным путем или через факторы окружающей среды. Ответ на повреждение ДНК (DDR) - это сложный путь передачи сигнала, который распознает, когда ДНК повреждена, и инициирует клеточный ответ на повреждение.[7]

Типы

Повреждение ДНК, которое происходит естественным путем, может быть результатом метаболический или же гидролитический процессы. Метаболизм высвобождает соединения, которые повреждают ДНК, в том числе: активные формы кислорода, активные формы азота, реактивный карбонил разновидность, перекисное окисление липидов продукты и алкилирующие агенты, среди прочего, в то время как гидролиз расщепляет химические связи в ДНК.[8] Естественные окислительные повреждения ДНК возникают не менее 10 000 раз на клетку в день у людей и до 100 000 раз на клетку в день у крыс.[9] как описано ниже.

Окислительное повреждение ДНК может привести к образованию более 20 типов измененных оснований.[10][11] а также одиночные разрывы прядей.[12]

Другие типы эндогенных повреждений ДНК, указанные ниже с указанием их частоты встречаемости, включают: депуринизация, депиримидинизация, двухниточные разрывы, O6-метилгуанины и дезаминирование цитозина.

ДНК также может быть повреждена из-за факторов окружающей среды. Агенты окружающей среды, такие как ультрафиолетовое излучение, ионизирующее излучение и генотоксичные химические вещества. Вилки репликации могут быть остановлены из-за повреждения ДНК, а двухцепочечные разрывы также являются одной из форм повреждения ДНК.[13]

Частоты

В приведенном ниже списке показаны некоторые частоты, с которыми ежедневно возникают новые естественные повреждения ДНК из-за эндогенных клеточных процессов.

  • Окислительные повреждения
    • Человека, на ячейку в день
      • 10,000[9]
        11,500[14]
        2,800[15] специфические повреждения 8-oxoGua, 8-oxodG плюс 5-HMUra
        2,800[16] специфические повреждения 8-oxoGua, 8-oxodG плюс 5-HMUra
    • Крыс, на клетку в сутки
    • Мышей, на ячейку в день
      • 34,000[15] специфические повреждения 8-oxoGua, 8-oxodG плюс 5-HMUra
        47,000[18] специфические повреждения oxo8dG в печени мыши
        28,000[16] специфические повреждения 8-oxoGua, 8-oxodG, 5-HMUra
  • Депуринизации
    • Клетки млекопитающих, на клетку в день
  • Депиримидинации
    • Клетки млекопитающих, на клетку в день
  • Однонитевые разрывы
    • Клетки млекопитающих, на клетку в день
  • Двухниточные разрывы
    • Человеческие клетки, на клеточный цикл
  • O6-метилгуанины
    • Клетки млекопитающих, на клетку в день
  • Дезаминирование цитозина
    • Клетки млекопитающих, на клетку в день

Еще одно важное эндогенное повреждение ДНК: M1dG, сокращение от (3- (2'-дезокси-бета-D-эритропентофуранозил) пиримидо [1,2-a] -пурин-10 (3H) -он). Выведение с мочой (вероятно, отражает частоту возникновения) M1dG может быть в 1000 раз ниже, чем у 8-oxodG.[26] Однако более важной мерой может быть стабильный уровень ДНК, отражающий как скорость возникновения, так и скорость восстановления ДНК. Стационарный уровень M1dG выше, чем у 8-oxodG.[27] Это указывает на то, что некоторые повреждения ДНК, возникающие при низкой скорости, могут быть трудно исправимы и оставаться в ДНК на высоком стабильном уровне. Оба M1dG[28] и 8-oxodG[29] находятся мутагенный.

Уровни устойчивого состояния

Устойчивые уровни повреждений ДНК представляют собой баланс между формированием и восстановлением. Было охарактеризовано более 100 типов окислительных повреждений ДНК, и 8-oxodG составляет около 5% окислительных повреждений в устойчивом состоянии в ДНК.[18] Helbock et al.[14] подсчитали, что в одной клетке молодых крыс было 24000 окислительных аддуктов на клетку, а у старых крыс - 66000 аддуктов. Это отражает накопление повреждений ДНК с возрастом. Накопление повреждений ДНК с возрастом описано далее в Теория повреждений ДНК старения.

Свенберг и др.[30] измеряли средние количества выбранных устойчивых эндогенных повреждений ДНК в клетках млекопитающих. Семь наиболее распространенных повреждений, которые они оценили, показаны в таблице 1.

Таблица 1. Постоянные количества эндогенных повреждений ДНК
Эндогенные пораженияКоличество на ячейку
Абазические сайты30,000
N7- (2-гидроксэтил) гуанин (7HEG)3,000
8-гидроксигуанин2,400
7- (2-оксоэтил) гуанин1,500
Аддукты формальдегида960
Акролеин-дезоксигуанин120
Малоновый диальдегид-дезоксигуанин60

Оценка устойчивых повреждений в определенных тканях крысы, Накамура и Свенберг[31] показали, что количество абазических участков варьировалось от примерно 50 000 на клетку в печени, почках и легких до примерно 200 000 на клетку в головном мозге.

Биомолекулярные пути

Белки, способствующие эндогенному повреждению ДНК, были идентифицированы в статье 2019 года как белки, вызывающие повреждение ДНК (DDP).[32] Механизмы DDP делятся на 3 кластера:

  • увеличение реактивного кислорода трансмембранными переносчиками,
  • потеря хромосом из-за связывания реплисом,
  • остановка репликации факторами транскрипции.[32]

Человеческие гомологи DDP чрезмерно представлены в известных возбудителях рака, а их РНК в опухолях предсказывают тяжелый мутагенез и плохой прогноз.[32]

Ремонт поврежденной ДНК

При наличии повреждения ДНК клетка может либо восстановить повреждение, либо вызвать гибель клетки, если повреждение не подлежит восстановлению.

Типы

Основная статья: Ремонт ДНК

В этой таблице показаны семь основных типов репарации ДНК и один путь устойчивости к повреждению, поражения, на которые они направлены, и точность восстановления (или толерантность). Краткое описание этапов ремонта см. Механизмы восстановления ДНК или увидеть каждый отдельный путь.

Основные пути репарации ДНК и один механизм толерантности
Путь ремонтаПораженияТочностьRef.
Базовая эксцизионная пластикаисправляет повреждения ДНК от окисления, дезаминирования и алкилирования, а также однонитевые разрывыточный[33][34]
Эксцизионная репарация нуклеотидовокислительные эндогенные поражения, такие как циклопурин, димеры тимина, индуцированные солнечным светом (димеры циклобутана и фотопродукты пиримидина (6-4) пиримидона)точный[35][36][37]
Ремонт, направленный на гомологиюдвухниточные разрывы в серединеS фаза или в серединеФаза G2 клеточного циклаточный[38]
Негомологичное соединение концовдвухцепочечные разрывы, если клетки находятся в Фаза G0. то Фаза G1 или Фаза G2 клеточного цикланесколько неточно[38]
Концевое соединение, опосредованное микрогомологией или присоединение alt-Endдвухцепочечные разрывы в S фаза клеточного циклавсегда неточно[38]
Ремонт несоответствия ДНКнесоответствия замещения оснований и несоответствия вставок-делеций, возникающие во время репликации ДНКточный[39]
Прямой разворот (MGMT и AlkB )6-O-метилгуанин превращается в гуанин MGMT, некоторые другие метилированные основания деметилируются AlkBточный[40]
Транслезионный синтезПроцесс толерантности к повреждению ДНК, который позволяет Репликация ДНК оборудование для репликации прошлых повреждений ДНКможет быть неточным[41]

Старение и рак

Повреждение ДНК в нереплицирующихся клетках, если не восстанавливать и не накапливать, может привести к старению. Повреждение ДНК в реплицирующихся клетках, если его не восстановить, может привести либо к апоптозу, либо к раку.

На схематической диаграмме показана роль недостаточной репарации ДНК в старении и раке, а также роль апоптоза в профилактике рака. Избыток естественных повреждений ДНК из-за унаследованных недостатков определенных ферментов репарации ДНК может вызвать преждевременное старение или повышенный риск рака (см. Расстройство дефицита репарации ДНК ). С другой стороны, возможность срабатывания апоптоз в присутствии избыточного нереставрированного повреждения ДНК имеет решающее значение для предотвращения рака.[42]

Апоптоз и профилактика рака

Ремонт ДНК белки часто активируются или индуцируются, когда ДНК подвергается повреждению. Однако чрезмерное повреждение ДНК может инициировать апоптоз (т.е. запрограммированная смерть клетки), если уровень повреждения ДНК превышает репарационную способность. Апоптоз может предотвратить мутагенез и прогрессирование клеток с избыточным повреждением ДНК до рака.[43]

Воспаление часто вызывается инфекцией, например, вирус гепатита В (HBV), вирус гепатита С (HCV) или Helicobacter pylori. Хроническое воспаление также является центральной характеристикой ожирения.[44][45][46][47] Такое воспаление вызывает окислительное повреждение ДНК. Это связано с индукцией активные формы кислорода (ROS) различными внутриклеточными медиаторами воспаления.[48][49][50] В частности, инфекции HBV и HCV вызывают увеличение внутриклеточной продукции АФК в 10000 раз и 100000 раз соответственно.[51] АФК, вызванные воспалением, которые вызывают повреждение ДНК, могут вызвать апоптоз,[52][53] но может также вызывать рак, если процессы восстановления и апоптоза недостаточно защищают.[45]

Желчные кислоты, хранящиеся в желчном пузыре, попадают в тонкий кишечник в ответ на жир, содержащийся в пище. Более высокий уровень жира вызывает большее высвобождение.[54] Желчные кислоты вызывают повреждение ДНК, в том числе окислительное повреждение ДНК, двухцепочечные разрывы ДНК, анеуплоидию и разрыв хромосом.[55] Высокие нормальные уровни дезоксихолевой кислоты желчной кислоты вызывают апоптоз в клетках толстой кишки человека,[56] но может также привести к раку толстой кишки, если восстановление и защита от апоптоза недостаточны.[57]

Апоптоз служит защитным механизмом против онкогенеза.[58] Он предотвращает усиленный мутагенез, который может вызвать избыточное повреждение ДНК при репликации.[59]

По крайней мере, 17 белков репарации ДНК, распределенных по пяти путям репарации ДНК, играют «двойную роль» в ответ на повреждение ДНК. При умеренном уровне повреждения ДНК эти белки инициируют или способствуют восстановлению ДНК. Однако, когда присутствуют чрезмерные уровни повреждения ДНК, они запускают апоптоз.[43]

Ответ на повреждение ДНК

Упаковка эукариотической ДНК в хроматин является барьером для всех основанных на ДНК процессов, требующих действия ферментов. Для большинства процессов репарации ДНК хроматин должен быть реконструирован. У эукариот АТФ -зависимый ремоделирование хроматина комплексы и ферменты, модифицирующие гистоны это два фактора, которые действуют, чтобы выполнить этот процесс ремоделирования после повреждения ДНК.[60] Обычно следуют дальнейшие этапы репарации ДНК с участием нескольких ферментов. Некоторые из первых реакций на повреждение ДНК с указанием их времени описаны ниже. Более полное описание путей репарации ДНК представлено в статьях, описывающих каждый путь. По крайней мере, 169 ферментов участвуют в путях репарации ДНК.[61]

Базовая эксцизионная пластика

Основная статья: Базовая эксцизионная пластика

Окисленные основания в ДНК образуются в клетках, обработанных красителем Hoechst с последующим микрооблучением светом 405 нм.[62] Такие окисленные основания можно отремонтировать базовая эксцизионная пластика.

Когда свет 405 нм фокусируется вдоль узкой линии внутри ядра клетки примерно через 2,5 секунды после облучения, фермент ремоделирования хроматина Alc1 достигает полумаксимального набора на облучаемую микролинию.[63] Облученная линия хроматина затем расслабляется, расширяясь из стороны в сторону в течение следующих 60 секунд.[63]

В течение 6 секунд после облучения светом 405 нм наблюдается половина максимального набора OGG1 к облучаемой линии.[62] OGG1 - это фермент, который устраняет окислительные повреждения ДНК. 8-оксо-dG из ДНК. Удаление 8-оксо-dG во время эксцизионной репарации оснований происходит с периодом полураспада 11 минут.[18]

Эксцизионная репарация нуклеотидов

Основная статья: Эксцизионная репарация нуклеотидов

Ультрафиолетовый (УФ) свет вызывает образование повреждений ДНК, включая димеры пиримидина (например, димеры тимина) и 6,4 фотопродукты. Эти типы «громоздких» повреждений устраняются эксцизионная репарация нуклеотидов.

После облучения УФ-светом DDB2, в комплексе с DDB1, то убиквитинлигаза белок CUL4A и белок пальца RING ROC1 ассоциируется с участками повреждения хроматина. Половина максимальной ассоциации происходит за 40 секунд.[64] PARP1 также соратники в этот период.[65] Белок PARP1 присоединяется к DDB1 и DDB2, а затем PARylates (создает цепь рибозы поли-АДФ) на DDB2, который привлекает белок ремоделирования ДНК ALC1.[65] ALC1 расслабляет хроматин на участках УФ-повреждения ДНК. Кроме того, лигазный комплекс убиквитина E3 DDB1-CUL4A осуществляет убиквитинирование ядра гистоны H2A, H3 и H4, а также репарационный белок XPC, который был привлечен к месту повреждения ДНК.[66] XPC после убиквитинирования активируется и инициирует эксцизионная репарация нуклеотидов путь. Несколько позже, через 30 минут после УФ-повреждения, INO80 Комплекс ремоделирования хроматина рекрутируется на место повреждения ДНК, и это совпадает со связыванием дальнейших белков эксцизионной репарации нуклеотидов, включая ERCC1.[67]

Гомологичная рекомбинационная репарация

Основная статья: Гомологически направленный ремонт

Двухцепочечные разрывы (DSB) в определенных сайтах могут быть индуцированы путем трансфекции клеток плазмидой, кодирующей Эндонуклеаза I-SceI (а самонаводящаяся эндонуклеаза ). Множественные DSB могут быть вызваны облучением сенсибилизированных клеток (помеченных 5'-бром-2'-дезоксиуридин и с красителем Hoechst) светом 780 нм. Эти DSB могут быть отремонтированы точным гомологичная рекомбинационная репарация или менее точным негомологичное соединение концов путь ремонта. Здесь мы описываем первые шаги в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR).

После обработки клеток для введения DSB стресс-активированная протеинкиназа, c-Jun N-концевая киназа (JNK), фосфорилаты SIRT6 по серину 10.[68] Этот посттрансляционная модификация облегчает мобилизацию SIRT6 на участки повреждения ДНК с половинным максимальным рекрутированием менее чем за секунду.[68] SIRT6 в этом сайте необходим для эффективного рекрутирования поли (АДФ-рибоза) полимеразы 1 (PARP1) в сайт разрыва ДНК и для эффективной репарации DSB.[68] PARP1 белок начинает появляться в DSB менее чем за секунду, с половиной максимального накопления в течение 1,6 секунды после повреждения.[69] Это позволяет наполовину задействовать ферменты репарации ДНК. MRE11 в течение 13 секунд и NBS1 в течение 28 секунд.[69] MRE11 и NBS1 осуществляют ранние этапы пути HRR.

γH2AX, фосфорилированная форма H2AX также участвует на ранних этапах восстановления DSB. В гистон вариант H2AX составляет около 10% гистонов H2A в хроматине человека.[70] γH2AX (H2AX, фосфорилированный по серину 139) может быть обнаружен уже через 20 секунд после облучения клеток (с образованием двухцепочечного разрыва ДНК), а половина максимального накопления γH2AX происходит за одну минуту.[70] Размер хроматина с фосфорилированным γH2AX составляет около двух миллионов пар оснований в месте двухцепочечного разрыва ДНК.[70] γH2AX сам по себе не вызывает деконденсацию хроматина, но в течение 30 секунд после облучения RNF8 белок может быть обнаружен в ассоциации с γH2AX.[71] RNF8 опосредует обширную деконденсацию хроматина посредством его последующего взаимодействия с CHD4,[72] компонент ремоделирования нуклеосом и комплекса деацетилазы NuRD.

Пауза для восстановления ДНК

После быстрого ремоделирование хроматина, клеточный цикл контрольно-пропускные пункты может быть активирован, чтобы позволить завершить восстановление ДНК до того, как клеточный цикл продолжится. Первые два киназы, Банкомат и ATR, активируются в течение 5-6 минут после повреждения ДНК. Затем следует фосфорилирование белка контрольной точки клеточного цикла. Chk1, запуская свою функцию примерно через 10 минут после повреждения ДНК.[73]

Роль окислительного повреждения гуанина в регуляции генов

Повреждение ДНК 8-оксо-dG не происходит случайно в геноме. В эмбриональные фибробласты мыши, 2-5-кратное обогащение 8-oxo-dG было обнаружено в областях генетического контроля, включая промоутеры, 5'-непереведенные области и 3'-непереведенные области по сравнению с уровнями 8-оксо-dG, обнаруженными в ген тела и в межгенные области.[74] В эндотелиальных клетках легочной артерии крысы, когда 22 414 генов, кодирующих белок, были исследованы на предмет локализации 8-oxo-dG, большинство 8-oxo-dG (если они присутствовали) были обнаружены в промоторных областях, а не внутри генных тел.[75] Среди сотен генов, уровни экспрессии которых были затронуты гипоксией, были обнаружены только что приобретенные промоторы 8-oxo-dG. усиленный, а те гены, промоторы которых потеряли 8-oxo-dG, почти все подавленный.[75]

Согласно обзору Wang et al.,[76] окисленный гуанин, по-видимому, играет множество регуляторных ролей в экспрессии генов. В частности, когда окислительный стресс продуцирует 8-oxo-dG в промоторе гена, окислительный стресс также может инактивировать OGG1, фермент, который нацелен на 8-oxo-dG и обычно инициирует восстановление повреждений 8-oxo-dG. Неактивный OGG1, который больше не удаляет 8-oxo-dG, тем не менее нацелен на 8-oxo-dG и образует комплексы с ним и вызывает резкое (~ 70о) сгибается в ДНК. Это делает возможным сборку комплекса инициации транскрипции, активируя транскрипцию связанного гена.[76][77]

Когда 8-оксо-dG образуется в богатой гуанином, потенциальная последовательность, образующая G-квадруплекс (PQS) в кодирующей цепи промотора активный OGG1 вырезает 8-oxo-dG и генерирует апуриновый / апиримидиновый сайт (Сайт AP). Сайт AP позволяет расплавить дуплекс, чтобы демаскировать PQS, приняв G-квадруплекс fold (структура / мотив G4), которая играет регуляторную роль в активации транскрипции.[76][78]

Когда 8-oxo-dG образует комплекс с активным OGG1, он может привлекать ремоделиры хроматина для модуляции экспрессии генов. ДНК-связывающий белок 4 хромодомена геликазы (CHD4), компонент (NuRD) комплекс, рекрутируется OGG1 на участки окислительного повреждения ДНК. Затем CHD4 привлекает ферменты, метилирующие ДНК и гистоны, которые подавляют транскрипцию связанных генов.[76]

Роль повреждения ДНК в формировании памяти

Окисление гуанина

Окисление гуанина, особенно внутри CpG сайты, может быть особенно важным для обучения и памяти. Метилирование цитозинов происходит на 60–90% сайтов CpG в зависимости от типа ткани.[79] В мозге млекопитающих ~ 62% CpG метилированы.[79] Метилирование сайтов CpG имеет тенденцию стабильно заставлять гены молчать.[80] Более 500 из этих сайтов CpG деметилируются в ДНК нейрона во время формирование памяти и консолидация памяти в гиппокамп[81][82] и поясная извилина[82] области мозга. Как указано ниже, первой стадией деметилирования метилированного цитозина по сайту CpG является окисление гуанина с образованием 8-оксо-dG.

Роль окисленного гуанина в деметилировании ДНК

Инициирование Деметилирование ДНК в CpG сайт. Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG (CpG сайты ), образуя 5-метилцитозин -pG или 5 мКПГ. Активные формы кислорода (АФК) могут атаковать гуанин в динуклеотидном сайте, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), что приводит к динуклеотидному сайту 5mCp-8-OHdG. В базовая эксцизионная пластика фермент OGG1 нацеливается на 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий на сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 и TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC.[83]

На рисунке в этом разделе показан сайт CpG, где цитозин метилирован с образованием 5-метилцитозин (5mC) и гуанин окисляется с образованием 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (на рисунке это показано в таутомерной форме 8-OHdG). Когда эта структура сформирована, базовая эксцизионная пластика фермент OGG1 нацеливается на 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий на сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1, а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC.[83] TET1 является ключевым ферментом, участвующим в деметилировании 5mCpG. Однако TET1 способен действовать на 5mCpG только в том случае, если гуанин сначала окислился с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG или его таутомер 8-oxo-dG), в результате чего образуется динуклеотид 5mCp-8-OHdG (см. Рисунок в этом разделе).[83] Это инициирует путь деметилирования метилированного цитозина, что в конечном итоге приводит к неметилированному цитозину (см. Окисление ДНК для дальнейших шагов по образованию неметилированного цитозина).

Измененная экспрессия белка в нейронах из-за изменений в метилировании ДНК (вероятно, контролируемая 8-оксо-dG-зависимым деметилированием сайтов CpG в промоторах генов в ДНК нейрона) была установлена ​​как центральная часть формирования памяти.[84]

Роль двунитевых разрывов в формировании памяти

Воздействие на мышей физиологического обучающего поведения in vivo, такого как воздействие на новую среду или активация первичной зрительной коры (V1) путем воздействия на мышей визуальных стимулов, приводит к образованию Двухцепочечные разрывы ДНК (DSB) в зубчатые извилины (часть гиппокамп область мозга).[85] Точно так же, подвергая мышей контекстуальных кондиционирование страха, производя Долгосрочная память, также вызывает DSB в гиппокампе в течение 15 минут.[86] Эти DSB, индуцированные нейронной активностью, ограничены только 21 локусом в геноме нейрона, и эти локусы также обогащены для гены раннего ответа (включая Fos, FosB, Npas4, Egr1, Nr4a1 и Nr4a3 ) в активации нейронов.[86][87] Эти индуцированные нервной активностью разрывы ДНК генерируются топоизомеразой типа II.[86] Ингибитор NHEJ Ремонт DSB, ара-CTP, (вероятно, ингибируя восстановление таких двухцепочечных разрывов), предотвращает Долгосрочная память формирование.[88]

Роль ATR и ATM

Большинство повреждений можно исправить без запуска системы ответа на повреждение, однако более сложное повреждение активирует ATR и ATM, ключевые протеинкиназы в системе ответа на повреждения.[89] Повреждение ДНК ингибирует M-CDK, которые являются ключевым компонентом прогрессирования в Митоз.

Во всех эукариотических клетках ATR и ATM представляют собой протеинкиназы, обнаруживающие повреждение ДНК. Они связываются с поврежденными участками ДНК и активируют Chk1, Chk2, а в клетках животных p53. Вместе эти белки составляют систему реакции на повреждение ДНК. Некоторое повреждение ДНК не требует привлечения ATR и ATM, это только сложное и обширное повреждение, которое требует ATR и ATM. ATM и ATR необходимы для восстановления NHEJ, HR, ICL и NER, а также для стабильности репликационной вилки во время невозмущенной репликации ДНК и в ответ на блоки репликации.[7]

ATR задействуется для различных форм повреждений, таких как нуклеотидное повреждение, остановка репликационных вилок и двухцепочечных разрывов. ATM специально предназначен для реагирования на повреждения при двухпрядном разрыве. Комплекс MRN (состоящий из Mre11, Rad50 и Nbs1) образуется непосредственно в месте двухцепочечного разрыва. Этот комплекс MRN вербует банкомат к месту повреждения. ATR и ATM фосфорилируют различные белки, которые участвуют в системе восстановления повреждений. Связывание ATR и ATM с сайтами повреждения ДНК приводит к привлечению Chk1 и Chk2. Эти протеинкиназы посылают сигналы о повреждении в систему контроля клеточного цикла, чтобы замедлить его развитие.[13]

Функции Chk1 и Chk2

Chk1 приводит к производству ферментов репарации ДНК. Chk2 приводит к обратимой остановке клеточного цикла. Chk2, как и ATR / ATM, может активировать p53, что приводит к перманентной остановке клеточного цикла или апоптозу.

Роль p53 в системе восстановления повреждений ДНК

При слишком большом повреждении запускается апоптоз, чтобы защитить организм от потенциально вредных клеток.7 p53, также известный как ген-супрессор опухоли, является основным регуляторным белком в системе ответа на повреждения ДНК, который связывается непосредственно с промоторами его гены-мишени. p53 действует в первую очередь на контрольной точке G1 (контролируя переход G1 в S), где он блокирует развитие клеточного цикла.[6] Активация p53 может вызвать гибель клеток или постоянную остановку клеточного цикла. p53 может также активировать определенные пути репарации, такие как NER.[89]

Регуляция p53

В отсутствие повреждений ДНК p53 регулируется Mdm2 и постоянно деградирует. Когда есть повреждение ДНК, Mdm2 фосфорилируется, что, скорее всего, вызвано ATM. Фосфорилирование Mdm2 приводит к снижению активности Mdm2, таким образом предотвращая деградацию p53. Нормальная неповрежденная клетка обычно имеет низкий уровень p53, в то время как клетки, находящиеся в состоянии стресса и повреждения ДНК, будут иметь высокий уровень p53.[13]

p53 служит фактором транскрипции для bax и p21

p53 служит фактором транскрипции как для бакс, проапоптотический белок, а также стр.21, ингибитор CDK. Ингибиторы CDK приводят к остановке клеточного цикла. Остановка клетки дает клетке время для восстановления повреждений, и если повреждение непоправимо, p53 задействует bax, чтобы вызвать апоптоз.[89]

Роль DDR и p53 в развитии рака

p53 играет важную роль в росте раковых клеток. Поврежденные клетки ДНК с мутировавшим p53 имеют более высокий риск развития рака. Обычные химиотерапевтические методы лечения генотоксичны. Эти методы лечения неэффективны при раковой опухоли, в которой произошла мутация p53, поскольку у них нет функционирующего p53, который мог бы остановить или убить поврежденную клетку.

Главная проблема для жизни

Одним из свидетельств того, что повреждения ДНК являются серьезной проблемой для жизни, является то, что процессы репарации ДНК, чтобы справиться с повреждениями ДНК, были обнаружены во всех клеточных организмах, в которых репарация ДНК была исследована. Например, у бактерий регуляторная сеть, нацеленная на восстановление повреждений ДНК (так называемая реакция SOS в кишечная палочка) был обнаружен у многих видов бактерий. Кишечная палочка RecA, ключевой фермент в пути SOS-ответа, является определяющим членом повсеместно распространенного класса белков обмена цепей ДНК, которые необходимы для гомологичной рекомбинации, пути, который поддерживает целостность генома путем восстановления поврежденной ДНК.[90] Гены, гомологичные RecA и другие центральные гены в пути SOS-ответа обнаружены почти во всех бактериальных геномах, секвенированных на сегодняшний день, охватывающих большое количество типов, что свидетельствует как о древнем происхождении, так и о широком распространении рекомбинационной репарации повреждений ДНК.[91] Эукариотический рекомбиназы, являющиеся гомологами RecA, также широко распространены в эукариотических организмах. Например, у делящихся дрожжей и человека гомологи RecA способствуют дуплексно-дуплексному обмену цепями ДНК, необходимому для репарации многих типов повреждений ДНК.[92][93]

Еще одним показателем того, что повреждения ДНК являются серьезной проблемой для жизни, является то, что клетки вкладывают большие средства в процессы восстановления ДНК. Как отмечает Hoeijmakers,[3] для ремонта одного двухниточного разрыва может потребоваться более 10 000 АТФ молекулы, используемые для передачи сигналов о наличии повреждения, генерации очагов репарации и образования (у людей) нуклеофиламента RAD51 (промежуточного звена в гомологичной рекомбинационной репарации). (RAD51 является гомологом бактериального RecA.) Если структурная модификация происходит во время фазы G1 репликации ДНК, контрольная точка G1-S останавливает или откладывает продолжение клеточного цикла до того, как продукт перейдет в S-фазу.[1]

Последствия

Дифференцированные соматические клетки взрослых млекопитающих обычно реплицируются нечасто или вообще не реплицируются. Такие клетки, включая, например, нейроны головного мозга и мышечные миоциты, имеют небольшой клеточный оборот или не имеют его вообще. Нереплицирующиеся клетки обычно не генерируют мутаций из-за ошибок репликации, вызванных повреждением ДНК. Эти нереплицирующиеся клетки обычно не вызывают рак, но со временем они накапливают повреждения ДНК, которые, вероятно, способствуют старению (видеть Теория повреждений ДНК старения). В нереплицирующейся клетке одноцепочечный разрыв или другой тип повреждения записано цепь ДНК может блокировать транскрипцию, катализируемую РНК-полимеразой II.[94] Это может помешать синтезу белка, кодируемого геном, в котором произошла блокада.

Brasnjevic et al.[95] обобщили данные, показывающие, что однонитевые разрывы накапливаются с возрастом в головном мозге (хотя накопление различается в разных областях мозга) и что однонитевые разрывы являются наиболее частыми устойчивыми повреждениями ДНК в головном мозге. Как обсуждалось выше, можно ожидать, что эти накопленные однонитевые разрывы будут блокировать транскрипцию генов. В соответствии с этим, согласно обзору Hetman et al.,[96] Было идентифицировано 182 гена, и было показано, что транскрипция в мозге людей старше 72 лет снижена по сравнению с транскрипцией в мозге людей младше 43 лет. Когда 40 конкретных белков были оценены в мышцах крыс, большинство белков показали значительное снижение в процессе старения с 18 месяцев (зрелые крысы) до 30 месяцев (старые крысы).[97]

Другой тип повреждения ДНК, двухцепочечный разрыв, вызывает гибель клеток (потерю клеток) через апоптоз.[98] Этот тип повреждений ДНК не будет накапливаться с возрастом, поскольку после потери клетки в результате апоптоза ее двухцепочечные повреждения будут потеряны вместе с ней. Таким образом, поврежденные сегменты ДНК подрывают механизм репликации ДНК, потому что эти измененные последовательности ДНК не могут использоваться в качестве истинных матриц для создания копий генетического материала.[1]

Гены RAD и реакция клеточного цикла на повреждение ДНК у Saccharomyces cerevisiae

Когда ДНК повреждена, клетка по-разному реагирует, чтобы исправить повреждение и минимизировать воздействие на клетку. Одна из таких реакций, особенно в эукариотических клетках, заключается в задержке деления клеток - клетка на некоторое время задерживается в фазе G2, прежде чем продвигаться по остальной части клеточного цикла. Были проведены различные исследования, чтобы выяснить цель остановки G2, вызванной повреждением ДНК. Исследователи обнаружили, что клетки, которые преждевременно вытесняются из задержки, имеют более низкую жизнеспособность и более высокий уровень повреждения хромосом по сравнению с клетками, которые способны подвергнуться полной остановке G2, предполагая, что цель задержки - дать клетке время для восстановить поврежденные хромосомы перед продолжением клеточного цикла.[99] Это обеспечивает правильное функционирование митоза.

Различные виды животных демонстрируют сходные механизмы задержки клеток в ответ на повреждение ДНК, которое может быть вызвано рентгеновским облучением. Почкующиеся дрожжи Saccharomyces cerevisiae были специально изучены, потому что за развитием клеточного цикла можно легко проследить морфологию ядра. Изучая Saccharomyces cerevisiae, исследователи смогли узнать больше о чувствительных к радиации генах (RAD) и о влиянии, которое мутации RAD могут иметь на типичную реакцию задержки, вызванную повреждением клеточной ДНК. В частности, ген RAD9 играет решающую роль в обнаружении повреждения ДНК и остановке клетки в G2 до тех пор, пока повреждение не будет восстановлено.

Благодаря обширным экспериментам исследователи смогли выявить роль, которую гены RAD играют в задержке деления клеток в ответ на повреждение ДНК. Растущие клетки дикого типа подвергаются различным уровням рентгеновского облучения в течение заданного периода времени, а затем анализируются с помощью микроколония В ходе анализа можно наблюдать различия в ответе клеточного цикла в зависимости от того, какие гены мутировали в клетках. Например, в то время как необлученные клетки будут нормально проходить через клеточный цикл, клетки, подвергшиеся рентгеновскому облучению, либо навсегда задерживаются (становятся неактивными), либо задерживаются в фазе G2, прежде чем продолжить деление в митозе, что еще больше подтверждает идею о том, что задержка G2 имеет решающее значение для восстановления ДНК. Однако штаммы rad, у которых отсутствует репарация ДНК, проявляют заметно иной ответ. Например, клетки rad52, которые не могут восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК, имеют тенденцию навсегда останавливаться в G2 при воздействии даже очень низких уровней рентгеновского излучения и редко в конечном итоге проходят через более поздние стадии клеточного цикла. Это связано с тем, что клетки не могут восстанавливать повреждение ДНК и, следовательно, не вступают в митоз. Различные другие мутанты rad проявляют аналогичные ответы при воздействии рентгеновского излучения.

Однако деформация rad9 проявляет совершенно другой эффект. Эти клетки не могут задерживать фазу G2 при воздействии рентгеновского излучения и в конечном итоге проходят через клеточный цикл без изменений, прежде чем погибнуть. Это предполагает, что ген RAD9, в отличие от других генов RAD, играет решающую роль в инициировании ареста G2. Для дальнейшего исследования этих результатов были проанализированы клеточные циклы двойных мутантных штаммов. Мутантный штамм rad52 rad9, который является дефектным в отношении репарации ДНК и остановки G2, не может подвергнуться остановке клеточного цикла при воздействии рентгеновского излучения. Это говорит о том, что даже если повреждение ДНК не может быть восстановлено, в отсутствие RAD9 клеточный цикл не замедлится. Таким образом, неисправленное повреждение ДНК - это сигнал, который говорит RAD9 остановить деление и остановить клеточный цикл в G2. Кроме того, существует дозозависимый ответ; по мере того как уровни рентгеновского облучения и последующего повреждения ДНК увеличиваются, все больше клеток, независимо от мутаций, которые они имеют, задерживаются в G2.

Другой и, возможно, более полезный способ визуализировать этот эффект - посмотреть на слайды с фотомикроскопии. Первоначально на слайдах гаплоидных клеток RAD + и rad9 в экспоненциальной фазе роста показаны простые одиночные клетки, которые неотличимы друг от друга. Однако после 10 часов рентгеновского облучения слайды выглядят совсем иначе. На слайдах RAD + теперь показаны RAD + -клетки, существующие в основном в виде микроколоний с двумя почками, что позволяет предположить, что деление клеток приостановлено. Напротив, на слайдах rad9 показаны клетки rad9, существующие в основном в виде от 3 до 8 отпочкованных колоний, и они кажутся меньше, чем клетки RAD +. Это еще одно свидетельство того, что мутантные клетки RAD продолжали делиться и у них отсутствует арест G2.

Однако есть свидетельства того, что, хотя ген RAD9 необходим для индукции остановки G2 в ответ на повреждение ДНК, давая клетке время для восстановления повреждения, на самом деле он не играет прямой роли в восстановлении ДНК. Когда клетки rad9 искусственно задерживаются в G2 с помощью MBC, яда микротрубочек, который предотвращает клеточное деление, а затем обрабатываются рентгеновским облучением, клетки могут восстанавливать свою ДНК и в конечном итоге продвигаться по клеточному циклу, делясь на жизнеспособные клетки. Таким образом, ген RAD9 не играет никакой роли в фактическом восстановлении поврежденной ДНК - он просто воспринимает поврежденную ДНК и реагирует, задерживая деление клетки. Таким образом, задержка опосредуется механизмом контроля, а не физическим повреждением ДНК.[100]

С другой стороны, возможно, существуют механизмы резервного копирования, которые выполняют роль RAD9, когда его нет. Фактически, некоторые исследования показали, что RAD9 действительно играет важную роль в репарации ДНК. В одном исследовании мутантные и нормальные клетки rad9 в экспоненциальной фазе роста подвергались УФ-облучению и синхронизировались в определенных фазах клеточного цикла. После инкубации для восстановления ДНК оценивали степень димеризации пиримидина (которая указывает на повреждение ДНК) с использованием методов чувствительного удлинения праймера. Было обнаружено, что удаление фотооповреждений ДНК было намного менее эффективным в мутантных клетках rad9, чем в нормальных клетках, что свидетельствует о том, что RAD9 участвует в репарации ДНК. Таким образом, роль RAD9 в восстановлении повреждений ДНК остается неясной.[101]

Несмотря на это, очевидно, что RAD9 необходим для обнаружения повреждения ДНК и остановки деления клеток. Было высказано предположение, что RAD9 обладает 3 ’к 5’ экзонуклеазной активностью, возможно, поэтому он играет роль в обнаружении повреждений ДНК. При повреждении ДНК предполагается, что RAD9 образует комплекс с RAD1 и HUS1, и этот комплекс рекрутируется на участки повреждения ДНК. Таким образом, RAD9 может оказывать влияние.

Хотя функция RAD9 в первую очередь изучалась у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae, многие механизмы контроля клеточного цикла сходны между видами. Таким образом, мы можем заключить, что RAD9, вероятно, также играет критическую роль в ответе на повреждение ДНК у людей.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Келер К., Феррейра П., Пфандер Б., Боос Д. (2016). Инициирование репликации ДНК у эукариот. Спрингер, Чам. С. 443–460. Дои:10.1007/978-3-319-24696-3_22. ISBN  9783319246949.
  2. ^ Бернштейн H, Пейн CM, Бернштейн C, Гарвал H, Дворак K (2008). Рак и старение как последствия неремонтированного повреждения ДНК. В: Новое исследование повреждений ДНК (редакторы: Хонока Кимура и Аой Судзуки) Nova Science Publishers, Inc., Нью-Йорк, Глава 1, стр. 1–47. открытый доступ, но только чтение https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 В архиве 2014-10-25 на Wayback Machine ISBN  978-1604565812
  3. ^ а б Hoeijmakers JH (октябрь 2009 г.). «Повреждение ДНК, старение и рак». Медицинский журнал Новой Англии. 361 (15): 1475–85. Дои:10.1056 / NEJMra0804615. PMID  19812404.
  4. ^ Фрейтас А.А., де Магальяйнс Дж. П. (2011). «Обзор и оценка теории старения повреждения ДНК». Мутационные исследования. 728 (1–2): 12–22. Дои:10.1016 / j.mrrev.2011.05.001. PMID  21600302.
  5. ^ О'Хаган Х.М., Мохаммад Х.П., Бейлин С.Б. (август 2008 г.). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать сайленсинг генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК в экзогенном промоторном острове CpG». PLOS Genetics. 4 (8): e1000155. Дои:10.1371 / journal.pgen.1000155. ЧВК  2491723. PMID  18704159.
  6. ^ а б «Ханская академия». Ханская академия. Получено 2017-12-15.
  7. ^ а б Чичча А., Элледж С.Дж. (октябрь 2010 г.). «Реакция на повреждение ДНК: безопасная игра с ножами». Молекулярная клетка. 40 (2): 179–204. Дои:10.1016 / j.molcel.2010.09.019. ЧВК  2988877. PMID  20965415.
  8. ^ Де Бонт Р., ван Ларебеке Н. (май 2004 г.). «Эндогенное повреждение ДНК у человека: обзор количественных данных». Мутагенез. 19 (3): 169–85. Дои:10.1093 / mutage / geh025. PMID  15123782.
  9. ^ а б c Эймс Б.Н., Шигенага М.К., Хаген TM. Окислители, антиоксиданты и дегенеративные заболевания старения. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1993, 1 сентября; 90 (17): 7915-22. DOI: 10.1073 / pnas.90.17.7915. PMID: 8367443; PMCID: PMC47258.
  10. ^ Ю Й, Цуй Й, Нидернхофер Л. Дж., Ван И (декабрь 2016 г.). «Возникновение, биологические последствия и значимость для здоровья человека повреждения ДНК, вызванного окислительным стрессом». Химические исследования в токсикологии. 29 (12): 2008–2039. Дои:10.1021 / acs.chemrestox.6b00265. ЧВК  5614522. PMID  27989142.
  11. ^ Диздароглу М., Джоскун Э., Яруга П. (май 2015 г.). "Measurement of oxidatively induced DNA damage and its repair, by mass spectrometric techniques". Free Radical Research. 49 (5): 525–48. Дои:10.3109/10715762.2015.1014814. PMID  25812590. S2CID  31852987.
  12. ^ Lan L, Nakajima S, Oohata Y, Takao M, Okano S, Masutani M, et al. (Сентябрь 2004 г.). "In situ analysis of repair processes for oxidative DNA damage in mammalian cells". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (38): 13738–43. Bibcode:2004PNAS..10113738L. Дои:10.1073/pnas.0406048101. ЧВК  518826. PMID  15365186.
  13. ^ а б c Морган, Дэвид (2006). Cell Cycle: Principles of Control. Лондон: New Science Press.
  14. ^ а б c Helbock HJ, Beckman KB, Shigenaga MK, Walter PB, Woodall AA, Yeo HC, Ames BN (январь 1998 г.). «Окисление ДНК имеет значение: анализ ВЭЖХ-электрохимического обнаружения 8-оксо-дезоксигуанозина и 8-оксогуанина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (1): 288–93. Bibcode:1998PNAS ... 95..288H. Дои:10.1073 / пнас.95.1.288. ЧВК  18204. PMID  9419368.
  15. ^ а б Foksinski M, Rozalski R, Guz J, Ruszkowska B, Sztukowska P, Piwowarski M, et al. (Ноябрь 2004 г.). "Urinary excretion of DNA repair products correlates with metabolic rates as well as with maximum life spans of different mammalian species". Свободная радикальная биология и медицина. 37 (9): 1449–54. Дои:10.1016/j.freeradbiomed.2004.07.014. PMID  15454284.
  16. ^ а б Tudek B, Winczura A, Janik J, Siomek A, Foksinski M, Oliński R (May 2010). "Involvement of oxidatively damaged DNA and repair in cancer development and aging". American Journal of Translational Research. 2 (3): 254–84. ЧВК  2892402. PMID  20589166.
  17. ^ Fraga CG, Shigenaga MK, Park JW, Degan P, Ames BN (June 1990). "Oxidative damage to DNA during aging: 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in rat organ DNA and urine". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 87 (12): 4533–7. Bibcode:1990PNAS...87.4533F. Дои:10.1073/pnas.87.12.4533. ЧВК  54150. PMID  2352934.
  18. ^ а б c Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN, et al. (Май 2001 г.). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода йодида натрия для выделения ДНК». Исследования нуклеиновых кислот. 29 (10): 2117–26. Дои:10.1093 / nar / 29.10.2117. ЧВК  55450. PMID  11353081.
  19. ^ Lindahl T, Nyberg B (September 1972). "Rate of depurination of native deoxyribonucleic acid". Биохимия. 11 (19): 3610–8. Дои:10.1021/bi00769a018. PMID  4626532.
  20. ^ Lindahl T (April 1993). "Instability and decay of the primary structure of DNA". Природа. 362 (6422): 709–15. Bibcode:1993Natur.362..709L. Дои:10.1038/362709a0. PMID  8469282. S2CID  4283694.
  21. ^ Nakamura J, Walker VE, Upton PB, Chiang SY, Kow YW, Swenberg JA (January 1998). "Highly sensitive apurinic/apyrimidinic site assay can detect spontaneous and chemically induced depurination under physiological conditions". Исследования рака. 58 (2): 222–5. PMID  9443396.
  22. ^ а б Lindahl T. (1977) DNA repair enzymes acting on spontaneous lesions in DNA. In: Nichols WW and Murphy DG (eds.) DNA Repair Processes. Symposia Specialists, Miami p225-240. ISBN  088372099X ISBN  978-0883720998
  23. ^ а б c d е Tice, R.R., and Setlow, R.B. (1985) DNA repair and replication in aging organisms and cells. In: Finch EE and Schneider EL (eds.) Handbook of the Biology of Aging. Ван Ностранд Рейнхольд, Нью-Йорк. Pages 173–224. ISBN  0442225296 ISBN  978-0442225292
  24. ^ Haber JE (July 1999). "DNA recombination: the replication connection". Тенденции в биохимических науках. 24 (7): 271–5. Дои:10.1016/s0968-0004(99)01413-9. PMID  10390616.
  25. ^ Vilenchik MM, Knudson AG (October 2003). "Endogenous DNA double-strand breaks: production, fidelity of repair, and induction of cancer". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (22): 12871–6. Bibcode:2003PNAS..10012871V. Дои:10.1073/pnas.2135498100. ЧВК  240711. PMID  14566050.
  26. ^ Chan SW, Dedon PC (December 2010). "The biological and metabolic fates of endogenous DNA damage products". Journal of Nucleic Acids. 2010: 929047. Дои:10.4061/2010/929047. ЧВК  3010698. PMID  21209721.
  27. ^ Kadlubar FF, Anderson KE, Häussermann S, Lang NP, Barone GW, Thompson PA, et al. (September 1998). "Comparison of DNA adduct levels associated with oxidative stress in human pancreas". Мутационные исследования. 405 (2): 125–33. Дои:10.1016/s0027-5107(98)00129-8. PMID  9748537.
  28. ^ VanderVeen LA, Hashim MF, Shyr Y, Marnett LJ (November 2003). "Induction of frameshift and base pair substitution mutations by the major DNA adduct of the endogenous carcinogen malondialdehyde". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (24): 14247–52. Bibcode:2003PNAS..10014247V. Дои:10.1073/pnas.2332176100. ЧВК  283577. PMID  14603032.
  29. ^ Tan X, Grollman AP, Shibutani S (December 1999). "Comparison of the mutagenic properties of 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyadenosine and 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine DNA lesions in mammalian cells". Канцерогенез. 20 (12): 2287–92. Дои:10.1093/carcin/20.12.2287. PMID  10590221.
  30. ^ Swenberg JA, Lu K, Moeller BC, Gao L, Upton PB, Nakamura J, Starr TB (March 2011). «Сравнение эндогенных и экзогенных аддуктов ДНК: их роль в канцерогенезе, эпидемиологии и оценке риска». Токсикологические науки. 120 Suppl 1 (Suppl 1): S130-45. Дои:10.1093 / toxsci / kfq371. ЧВК  3043087. PMID  21163908.
  31. ^ Nakamura J, Swenberg JA (June 1999). "Endogenous apurinic/apyrimidinic sites in genomic DNA of mammalian tissues". Исследования рака. 59 (11): 2522–6. PMID  10363965.
  32. ^ а б c Xia J, Chiu LY, Nehring RB, Bravo Núñez MA, Mei Q, Perez M, et al. (Январь 2019). "Bacteria-to-Human Protein Networks Reveal Origins of Endogenous DNA Damage". Клетка. 176 (1–2): 127–143.e24. Дои:10.1016/j.cell.2018.12.008. ЧВК  6344048. PMID  30633903.
  33. ^ Krokan HE, Bjørås M (April 2013). "Base excision repair". Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 5 (4): a012583. Дои:10.1101/cshperspect.a012583. ЧВК  3683898. PMID  23545420.
  34. ^ del Rivero J, Kohn EC (April 2017). "PARP Inhibitors: The Cornerstone of DNA Repair-Targeted Therapies". Онкология. 31 (4): 265–73. PMID  28412778.
  35. ^ Schärer OD (October 2013). "Nucleotide excision repair in eukaryotes". Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 5 (10): a012609. Дои:10.1101/cshperspect.a012609. ЧВК  3783044. PMID  24086042.
  36. ^ de Boer J, Hoeijmakers JH (March 2000). "Nucleotide excision repair and human syndromes". Канцерогенез. 21 (3): 453–60. Дои:10.1093/carcin/21.3.453. PMID  10688865.
  37. ^ Satoh MS, Jones CJ, Wood RD, Lindahl T (July 1993). "DNA excision-repair defect of xeroderma pigmentosum prevents removal of a class of oxygen free radical-induced base lesions". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (13): 6335–9. Bibcode:1993PNAS...90.6335S. Дои:10.1073/pnas.90.13.6335. ЧВК  46923. PMID  8327515.
  38. ^ а б c Ceccaldi R, Rondinelli B, D'Andrea AD (January 2016). "Repair Pathway Choices and Consequences at the Double-Strand Break". Тенденции в клеточной биологии. 26 (1): 52–64. Дои:10.1016/j.tcb.2015.07.009. ЧВК  4862604. PMID  26437586.
  39. ^ Kunkel TA, Erie DA (2005). "DNA mismatch repair". Ежегодный обзор биохимии. 74: 681–710. Дои:10.1146/annurev.biochem.74.082803.133243. PMID  15952900.
  40. ^ Yi C, He C (January 2013). "DNA repair by reversal of DNA damage". Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 5 (1): a012575. Дои:10.1101/cshperspect.a012575. ЧВК  3579392. PMID  23284047.
  41. ^ Lehmann AR (February 2005). "Replication of damaged DNA by translesion synthesis in human cells". Письма FEBS. 579 (4): 873–6. Дои:10.1016/j.febslet.2004.11.029. PMID  15680966. S2CID  38747288.
  42. ^ Nowsheen S, Yang ES (October 2012). "The intersection between DNA damage response and cell death pathways". Экспериментальная онкология. 34 (3): 243–54. ЧВК  3754840. PMID  23070009.
  43. ^ а б Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Garewal H (June 2002). "DNA repair/pro-apoptotic dual-role proteins in five major DNA repair pathways: fail-safe protection against carcinogenesis". Мутационные исследования. 511 (2): 145–78. Дои:10.1016/s1383-5742(02)00009-1. PMID  12052432.
  44. ^ Deng T, Lyon CJ, Bergin S, Caligiuri MA, Hsueh WA (May 2016). "Obesity, Inflammation, and Cancer". Ежегодный обзор патологии. 11: 421–49. Дои:10.1146/annurev-pathol-012615-044359. PMID  27193454.
  45. ^ а б Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA (December 2016). "Obesity and Cancer Mechanisms: Tumor Microenvironment and Inflammation". Журнал клинической онкологии. 34 (35): 4270–4276. Дои:10.1200/JCO.2016.67.4283. ЧВК  5562428. PMID  27903155.
  46. ^ Ramos-Nino ME (2013). "The role of chronic inflammation in obesity-associated cancers". ISRN Онкология. 2013: 697521. Дои:10.1155/2013/697521. ЧВК  3683483. PMID  23819063.
  47. ^ "Obesity and Cancer". 2017.
  48. ^ Coussens LM, Werb Z (2002). "Inflammation and cancer". Природа. 420 (6917): 860–7. Bibcode:2002Natur.420..860C. Дои:10.1038/nature01322. ЧВК  2803035. PMID  12490959.
  49. ^ Chiba T, Marusawa H, Ushijima T (September 2012). "Inflammation-associated cancer development in digestive organs: mechanisms and roles for genetic and epigenetic modulation". Гастроэнтерология. 143 (3): 550–563. Дои:10.1053/j.gastro.2012.07.009. HDL:2433/160134. PMID  22796521.
  50. ^ Shacter E, Weitzman SA (February 2002). "Chronic inflammation and cancer". Онкология. 16 (2): 217–26, 229, discussion 230–2. PMID  11866137.
  51. ^ Valgimigli M, Valgimigli L, Trerè D, Gaiani S, Pedulli GF, Gramantieri L, Bolondi L (September 2002). "Oxidative stress EPR measurement in human liver by radical-probe technique. Correlation with etiology, histology and cell proliferation". Free Radical Research. 36 (9): 939–48. Дои:10.1080/107156021000006653. PMID  12448819. S2CID  12061790.
  52. ^ Hardbower DM, de Sablet T, Chaturvedi R, Wilson KT (2013). "Chronic inflammation and oxidative stress: the smoking gun for Helicobacter pylori-induced gastric cancer?". Gut Microbes. 4 (6): 475–81. Дои:10.4161/gmic.25583. ЧВК  3928159. PMID  23811829.
  53. ^ Ernst P (March 1999). "Review article: the role of inflammation in the pathogenesis of gastric cancer". Пищевая фармакология и терапия. 13 Suppl 1: 13–8. Дои:10.1046/j.1365-2036.1999.00003.x. PMID  10209682. S2CID  38496014.
  54. ^ Marciani L, Cox EF, Hoad CL, Totman JJ, Costigan C, Singh G, et al. (Ноябрь 2013). "Effects of various food ingredients on gall bladder emptying". Европейский журнал клинического питания. 67 (11): 1182–7. Дои:10.1038/ejcn.2013.168. ЧВК  3898429. PMID  24045793.
  55. ^ Payne CM, Bernstein C, Dvorak K, Bernstein H (2008). "Hydrophobic bile acids, genomic instability, Darwinian selection, and colon carcinogenesis". Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. 1: 19–47. Дои:10.2147/ceg.s4343. ЧВК  3108627. PMID  21677822.
  56. ^ Bernstein C, Bernstein H, Garewal H, Dinning P, Jabi R, Sampliner RE, et al. (Май 1999 г.). "A bile acid-induced apoptosis assay for colon cancer risk and associated quality control studies". Исследования рака. 59 (10): 2353–7. PMID  10344743.
  57. ^ Bernstein C, Holubec H, Bhattacharyya AK, Nguyen H, Payne CM, Zaitlin B, Bernstein H (August 2011). "Carcinogenicity of deoxycholate, a secondary bile acid". Архив токсикологии. 85 (8): 863–71. Дои:10.1007/s00204-011-0648-7. ЧВК  3149672. PMID  21267546.
  58. ^ Zhang L, Yu J (December 2013). "Role of apoptosis in colon cancer biology, therapy, and prevention". Текущие отчеты о колоректальном раке. 9 (4): 331–340. Дои:10.1007/s11888-013-0188-z. ЧВК  3836193. PMID  24273467.
  59. ^ Williams GT, Critchlow MR, Hedge VL, O'Hare KB (December 1998). "Molecular failure of apoptosis: inappropriate cell survival and mutagenesis?". Письма токсикологии. 102–103: 485–9. Дои:10.1016/s0378-4274(98)00343-9. PMID  10022300.
  60. ^ Liu B, Yip RK, Zhou Z (November 2012). «Ремоделирование хроматина, восстановление повреждений ДНК и старение». Текущая геномика. 13 (7): 533–47. Дои:10.2174/138920212803251373. ЧВК  3468886. PMID  23633913.
  61. ^ «Гены репарации ДНК человека».
  62. ^ а б Abdou I, Poirier GG, Hendzel MJ, Weinfeld M (January 2015). "DNA ligase III acts as a DNA strand break sensor in the cellular orchestration of DNA strand break repair". Исследования нуклеиновых кислот. 43 (2): 875–92. Дои:10.1093/nar/gku1307. ЧВК  4333375. PMID  25539916.
  63. ^ а б Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, et al. (Декабрь 2016 г.). «Поли (АДФ-рибоза) -зависимый ремоделер хроматина Alc1 индуцирует локальную релаксацию хроматина при повреждении ДНК». Молекулярная биология клетки. 27 (24): 3791–3799. Дои:10.1091 / mbc.E16-05-0269. ЧВК  5170603. PMID  27733626.
  64. ^ Luijsterburg MS, Goedhart J, Moser J, Kool H, Geverts B, Houtsmuller AB, et al. (Август 2007 г.). "Dynamic in vivo interaction of DDB2 E3 ubiquitin ligase with UV-damaged DNA is independent of damage-recognition protein XPC". Journal of Cell Science. 120 (Pt 15): 2706–16. Дои:10.1242/jcs.008367. PMID  17635991.
  65. ^ а б Pines A, Vrouwe MG, Marteijn JA, Typas D, Luijsterburg MS, Cansoy M, et al. (Октябрь 2012 г.). "PARP1 promotes nucleotide excision repair through DDB2 stabilization and recruitment of ALC1". Журнал клеточной биологии. 199 (2): 235–49. Дои:10.1083/jcb.201112132. ЧВК  3471223. PMID  23045548.
  66. ^ Yeh JI, Levine AS, Du S, Chinte U, Ghodke H, Wang H, et al. (Октябрь 2012 г.). "Damaged DNA induced UV-damaged DNA-binding protein (UV-DDB) dimerization and its roles in chromatinized DNA repair". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (41): E2737-46. Дои:10.1073/pnas.1110067109. ЧВК  3478663. PMID  22822215.
  67. ^ Jiang Y, Wang X, Bao S, Guo R, Johnson DG, Shen X, Li L (October 2010). "INO80 chromatin remodeling complex promotes the removal of UV lesions by the nucleotide excision repair pathway". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (40): 17274–9. Bibcode:2010PNAS..10717274J. Дои:10.1073/pnas.1008388107. ЧВК  2951448. PMID  20855601.
  68. ^ а б c Van Meter M, Simon M, Tombline G, May A, Morello TD, Hubbard BP, et al. (Сентябрь 2016 г.). «JNK фосфорилирует SIRT6 для стимуляции репарации двухцепочечных разрывов ДНК в ответ на окислительный стресс путем привлечения PARP1 к разрывам ДНК». Cell Reports. 16 (10): 2641–2650. Дои:10.1016 / j.celrep.2016.08.006. ЧВК  5089070. PMID  27568560.
  69. ^ а б Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG (January 2008). «PARP1-зависимая кинетика рекрутирования белков MRE11 и NBS1 на множественные участки повреждения ДНК». Журнал биологической химии. 283 (2): 1197–208. Дои:10.1074 / jbc.M706734200. PMID  18025084.
  70. ^ а б c Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM (March 1998). «Двухцепочечные разрывы ДНК вызывают фосфорилирование гистона H2AX по серину 139». Журнал биологической химии. 273 (10): 5858–68. Дои:10.1074 / jbc.273.10.5858. PMID  9488723.
  71. ^ Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J (November 2007). «RNF8 убиквитилирует гистоны на двухцепочечных разрывах ДНК и способствует сборке белков репарации». Клетка. 131 (5): 887–900. Дои:10.1016 / j.cell.2007.09.040. PMID  18001824. S2CID  14232192.
  72. ^ Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, et al. (Май 2012 г.). «Новая некаталитическая роль убиквитинлигазы RNF8 в раскрытии структуры хроматина более высокого порядка». Журнал EMBO. 31 (11): 2511–27. Дои:10.1038 / emboj.2012.104. ЧВК  3365417. PMID  22531782.
  73. ^ Jazayeri A, Falck J, Lukas C, Bartek J, Smith GC, Lukas J, Jackson SP (January 2006). "ATM- and cell cycle-dependent regulation of ATR in response to DNA double-strand breaks". Природа клеточной биологии. 8 (1): 37–45. Дои:10.1038/ncb1337. PMID  16327781. S2CID  9797133.
  74. ^ Дин И, Флеминг А.М., Берроуз С.Дж. (февраль 2017 г.). «Секвенирование мышиного генома на окислительно модифицированное основание 8-оксо-7,8-дигидрогуанин с помощью OG-Seq». Журнал Американского химического общества. 139 (7): 2569–2572. Дои:10.1021 / jacs.6b12604. ЧВК  5440228. PMID  28150947.
  75. ^ а б Pastukh V, Roberts JT, Clark DW, Bardwell GC, Patel M, Al-Mehdi AB, et al. (Декабрь 2015 г.). «Окислительное« повреждение »и механизм восстановления ДНК, локализованный в промоторе VEGF, важен для индуцированной гипоксией экспрессии мРНК VEGF». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких. 309 (11): L1367-75. Дои:10.1152 / ajplung.00236.2015. ЧВК  4669343. PMID  26432868.
  76. ^ а б c d Ван Р., Хао В., Пан Л., Болдог И., Ба Х (октябрь 2018 г.). «Роль фермента эксцизионной репарации оснований OGG1 в экспрессии генов». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 75 (20): 3741–3750. Дои:10.1007 / s00018-018-2887-8. ЧВК  6154017. PMID  30043138.
  77. ^ Зайферманн М., Эпе Б (июнь 2017 г.). "Oxidatively generated base modifications in DNA: Not only carcinogenic risk factor but also regulatory mark?". Свободная радикальная биология и медицина. 107: 258–265. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2016.11.018. PMID  27871818.
  78. ^ Флеминг А.М., Берроуз CJ (август 2017 г.). «8-Оксо-7,8-дигидрогуанин, друг и враг: эпигенетический регулятор против инициатора мутагенеза». DNA Repair. 56: 75–83. Дои:10.1016 / j.dnarep.2017.06.009. ЧВК  5548303. PMID  28629775.
  79. ^ а б Fasolino M, Zhou Z (May 2017). "The Crucial Role of DNA Methylation and MeCP2 in Neuronal Function". Гены. 8 (5): 141. Дои:10.3390/genes8050141. ЧВК  5448015. PMID  28505093.
  80. ^ Птица А (январь 2002 г.). «Паттерны метилирования ДНК и эпигенетическая память». Гены и развитие. 16 (1): 6–21. Дои:10.1101 / gad.947102. PMID  11782440.
  81. ^ Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Зависящая от опыта эпигеномная реорганизация в гиппокампе». Learning & Memory. 24 (7): 278–288. Дои:10.1101 / лм. 045112.117. ЧВК  5473107. PMID  28620075.
  82. ^ а б Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A, et al. (January 2016). "DNA methylation changes in plasticity genes accompany the formation and maintenance of memory". Природа Неврология. 19 (1): 102–10. Дои:10.1038/nn.4194. ЧВК  4700510. PMID  26656643.
  83. ^ а б c Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, et al. (Сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Сотовая связь. 28 (9): 1163–71. Дои:10.1016 / j.cellsig.2016.05.021. PMID  27251462.
  84. ^ Day JJ, Sweatt JD (November 2010). "DNA methylation and memory formation". Природа Неврология. 13 (11): 1319–23. Дои:10.1038/nn.2666. ЧВК  3130618. PMID  20975755.
  85. ^ Suberbielle E, Sanchez PE, Kravitz AV, Wang X, Ho K, Eilertson K, et al. (Май 2013). "Physiologic brain activity causes DNA double-strand breaks in neurons, with exacerbation by amyloid-β". Природа Неврология. 16 (5): 613–21. Дои:10.1038/nn.3356. ЧВК  3637871. PMID  23525040.
  86. ^ а б c Madabhushi R, Gao F, Pfenning AR, Pan L, Yamakawa S, Seo J, et al. (June 2015). "Activity-Induced DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early-Response Genes". Клетка. 161 (7): 1592–605. Дои:10.1016/j.cell.2015.05.032. ЧВК  4886855. PMID  26052046.
  87. ^ Pérez-Cadahía B, Drobic B, Davie JR (February 2011). "Activation and function of immediate-early genes in the nervous system". Биохимия и клеточная биология. 89 (1): 61–73. Дои:10.1139/O10-138. PMID  21326363. S2CID  3257887.
  88. ^ Colón-Cesario M, Wang J, Ramos X, García HG, Dávila JJ, Laguna J, et al. (Май 2006 г.). "An inhibitor of DNA recombination blocks memory consolidation, but not reconsolidation, in context fear conditioning". Журнал неврологии. 26 (20): 5524–33. Дои:10.1523/JNEUROSCI.3050-05.2006. ЧВК  6675301. PMID  16707804.
  89. ^ а б c Giglia-Mari G, Zotter A, Vermeulen W (January 2011). "DNA damage response". Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 3 (1): a000745. Дои:10.1101/cshperspect.a000745. ЧВК  3003462. PMID  20980439.
  90. ^ Bell JC, Plank JL, Dombrowski CC, Kowalczykowski SC (November 2012). "Direct imaging of RecA nucleation and growth on single molecules of SSB-coated ssDNA". Природа. 491 (7423): 274–8. Bibcode:2012Natur.491..274B. Дои:10.1038/nature11598. ЧВК  4112059. PMID  23103864.
  91. ^ Erill I, Campoy S, Barbé J (2007). "Aeons of distress: an evolutionary perspective on the bacterial SOS response". FEMS Microbiol. Rev. 31 (6): 637–656. Дои:10.1111/j.1574-6976.2007.00082.x. PMID  17883408.
  92. ^ Murayama Y, Kurokawa Y, Mayanagi K, Iwasaki H (February 2008). "Formation and branch migration of Holliday junctions mediated by eukaryotic recombinases". Природа. 451 (7181): 1018–21. Bibcode:2008Natur.451.1018M. Дои:10.1038/nature06609. PMID  18256600. S2CID  205212254.
  93. ^ Holthausen JT, Wyman C, Kanaar R (2010). "Regulation of DNA strand exchange in homologous recombination". Ремонт ДНК (Amst). 9 (12): 1264–1272. Дои:10.1016/j.dnarep.2010.09.014. PMID  20971042.
  94. ^ Kathe SD, Shen GP, Wallace SS (April 2004). "Single-stranded breaks in DNA but not oxidative DNA base damages block transcriptional elongation by RNA polymerase II in HeLa cell nuclear extracts". Журнал биологической химии. 279 (18): 18511–20. Дои:10.1074/jbc.M313598200. PMID  14978042.
  95. ^ Brasnjevic I, Hof PR, Steinbusch HW, Schmitz C (2008). "Accumulation of nuclear DNA damage or neuron loss: molecular basis for a new approach to understanding selective neuronal vulnerability in neurodegenerative diseases". Ремонт ДНК (Amst). 7 (7): 1087–1097. Дои:10.1016/j.dnarep.2008.03.010. ЧВК  2919205. PMID  18458001.
  96. ^ Hetman M, Vashishta A, Rempala G (2010). "Neurotoxic mechanisms of DNA damage: focus on transcriptional inhibition". J. Neurochem. 114 (6): 1537–1549. Дои:10.1111/j.1471-4159.2010.06859.x. ЧВК  2945429. PMID  20557419.
  97. ^ Piec I, Listrat A, Alliot J, Chambon C, Taylor RG, Bechet D (July 2005). "Differential proteome analysis of aging in rat skeletal muscle". Журнал FASEB. 19 (9): 1143–5. Дои:10.1096/fj.04-3084fje. PMID  15831715.
  98. ^ Carnevale J, Palander O, Seifried LA, Dick FA (March 2012). "DNA damage signals through differentially modified E2F1 molecules to induce apoptosis". Молекулярная и клеточная биология. 32 (5): 900–12. Дои:10.1128/MCB.06286-11. ЧВК  3295199. PMID  22184068.
  99. ^ Hittelman WN, Rao PN (1975). "Mutat. Res. 23 1974; 251; A.P. Rao and P.N. Рао, J. Natl. Cancer Inst. 57 1976; 1139; W.N. Hittelman and P.N. Рао, Cancer Res. 34 1974; 3433;". 35: 3027. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  100. ^ Weinert TA, Hartwell LH (July 1988). "The RAD9 gene controls the cell cycle response to DNA damage in Saccharomyces cerevisiae". Наука. 241 (4863): 317–22. Bibcode:1988Sci...241..317W. Дои:10.1126/science.3291120. PMID  3291120. S2CID  36645009.
  101. ^ Al-Moghrabi NM, Al-Sharif IS, Aboussekhra A (May 2001). "The Saccharomyces cerevisiae RAD9 cell cycle checkpoint gene is required for optimal repair of UV-induced pyrimidine dimers in both G(1) and G(2)/M phases of the cell cycle". Исследования нуклеиновых кислот. 29 (10): 2020–5. Дои:10.1093/nar/29.10.2020. ЧВК  55462. PMID  11353070.