Реакция Стеттера - Stetter reaction

Реакция Стеттера
Названный в честьГерман Штеттер
Тип реакцииРеакция сцепления
Идентификаторы
Портал органической химииреакция Стеттера

В Реакция Стеттера это реакция, используемая в органическая химия формировать углерод-углеродные связи через 1,4-сложение реакция с использованием нуклеофильный катализатор.[1] Хотя связанные 1,2-сложение реакция, бензоиновая конденсация, была известна с 1830-х годов, о реакции Штеттера не сообщал до 1973 года доктор Герман Штеттер.[2] Реакция дает синтетически полезные 1,4-дикарбонильные соединения и родственные производные альдегидов и Майкл акцепторы. В отличие от 1,3-дикарбонилов, к которым легко получить доступ через Клейзеновская конденсация, или 1,5-дикарбонилы, которые обычно получают с использованием Реакция Майкла, 1,4-дикарбонилы являются сложными субстратами для синтеза, но они являются ценными исходными материалами для нескольких органических превращений, включая Синтез Паала – Кнорра из фураны и пирролы. Традиционно используемыми катализаторами реакции Стеттера являются соли тиазолия и цианид-анион, но более поздние исследования асимметричной реакции Стеттера показали, что эффективны соли триазолия. Реакция Стеттера является примером умполунг химии, поскольку присущая альдегиду полярность изменяется на противоположную путем добавления катализатора к альдегиду, что делает углеродный центр скорее нуклеофильным, чем электрофильным.

Схема 1. Обзор реакций Стеттера.

Механизм

Поскольку реакция Стеттера является примером умполунг химии альдегид превращается из электрофил к нуклеофил в условиях реакции.[3] Это достигается активацией катализатора - цианида (CN−) или тиазолиевой соли.[1] Для использования любого катализатора механизм очень похож; единственное отличие состоит в том, что с солями тиазолия катализатор должен быть сначала депротонирован для образования активных каталитических частиц. Активный катализатор можно описать как комбинацию двух способствующих резонанс формы - илида или карбен, оба из которых отображают нуклеофильный характер углерода. Илид тиазолия или CN− затем можно добавить в альдегидный субстрат, образуя циангидрин в случае CN− или промежуточное соединение Бреслоу в случае соли тиазолия. Промежуточное звено Бреслоу было предложено Рональд Бреслоу в 1958 году и является общим промежуточным звеном для всех тиамин -катализируемые реакции, будь то in vitro или in vivo.[4]

Схема 2. Образование интермедиата Бреслоу.

Когда-то «нуклеофильный альдегид» синтон образуется в виде циангидрина или стабилизируется тиазолий-илидом, реакция может идти двумя путями. Более быстрый путь - самоконденсация с другой молекулой альдегида с образованием бензоиновых продуктов. Однако, бензоиновая конденсация полностью обратим и, следовательно, не мешает образованию продукта в реакции Стеттера. Фактически, бензоины можно использовать вместо альдегидов в качестве субстратов для достижения того же полного превращения Стеттера, потому что бензоины могут быть восстановлены до их предшественников альдегидов в условиях реакции.[1] Желаемый путь к продукту Стеттера - это 1,4-присоединение нуклеофильного альдегида к акцептору типа Михаэля. После 1,4-присоединения реакция необратима, и в конечном итоге 1,4-дикарбонил образуется, когда катализатор выбрасывается для регенерации CN.− или тиазолий-илид.

Схема 3. Механизм реакции Стеттера.

Объем

Реакция Стеттера дает классически труднодоступные 1,4-дикарбонильные соединения и родственные производные. Традиционная реакция Стеттера весьма универсальна и работает на самых разных субстратах.[1] Ароматические альдегиды, гетероароматические альдегиды и бензоины могут быть использованы в качестве предшественников ацильных анионов с тиазолиевой солью и цианидными катализаторами. Однако алифатические альдегиды можно использовать только в том случае, если в качестве катализатора используется соль тиазолия, поскольку они подвергаются побочной реакции альдольной конденсации при использовании цианидного катализатора. Кроме того, α, β-ненасыщенные сложные эфиры, кетоны, нитрилы, нитрозы и альдегиды все являются подходящими акцепторами Михаэля с любым катализатором. Однако общий объем асимметричные реакции Стеттера более ограничен. Внутримолекулярные асимметричные реакции Стеттера используют ряд приемлемых акцепторов Михаэля и предшественников ацильных анионов по существу в любой комбинации.[5] Внутримолекулярные асимметричные реакции Стеттера могут использовать ароматические, гетероароматические и алифатические альдегиды со связанным α, β-ненасыщенным сложным эфиром, кетоном, тиоэфиром, малонатом, нитрилом или амидом Вайнреба. Было показано, что α, β-ненасыщенные нитрозы и альдегиды не являются подходящими акцепторами Михаэля и значительно снижают энантиомерный избыток в таких реакциях.[5] Другое ограничение, встречающееся при внутримолекулярных асимметричных реакциях Стеттера, состоит в том, что только субстраты, которые приводят к образованию шестичленного кольца, показывают синтетически полезный энантиомерный избыток; субстраты, образующие пяти- и семичленные кольца, либо не реагируют, либо демонстрируют низкую стереоиндукцию.[5] С другой стороны, межмолекулярные асимметричные реакции весьма ограничены специально подобранными комбинациями предшественника ацильного аниона и акцептора Михаэля, таких как алифатический альдегид с нитроалкеном.[6] Кроме того, эти субстраты имеют тенденцию скорее активироваться, поскольку межмолекулярная асимметричная реакция Стеттера все еще находится на ранних стадиях развития.

Схема 4. Объем реакции Стеттера.

Вариации

Несколько вариантов реакции Стеттера были разработаны с момента ее открытия в 1973 году. В 2001 году Мерри и другие сообщили о реакции Стеттера ароматических альдегидов на производные ацилимина с получением продуктов α-амидокетона.[7] Акцепторы ацилимина были получены на месте из α-тозиламидных субстратов, которые подвергались элиминированию в присутствии основания. Наблюдались урожаи от хороших до отличных (75-90%). Механистические исследования показали, что соответствующие бензоины не являются адекватными субстратами, в отличие от традиционных реакций Стеттера.[1] Из этого авторы заключают, что реакция Стеттера ацилиминов находится под кинетическим контролем, а не термодинамическим.

Схема 5. Реакция Стеттера с ацилиминами в качестве акцепторов.

Другой вариант реакции Стеттера включает использование 1,2-дикарбонилов в качестве предшественников промежуточного ацильного аниона. В 2005 году Scheidt и его коллеги сообщили об использовании пирувата натрия, который теряет CO2 чтобы сформировать промежуточное звено Бреслоу.[8] Точно так же в 2011 году Бортолини и его коллеги продемонстрировали использование α-дикетонов для генерации ацильного аниона.[9] В условиях, которые они разработали, 2,3-бутадиенон расщепляется после добавления к тиазолиевому катализатору с высвобождением этилацетата и образованием промежуточного соединения Бреслоу, необходимого для протекания реакции Стеттера.

Схема 6. Реакция Стеттера с ациклическими α-дикетонами.

Кроме того, они показали экономию атомов и полезность использования циклического α-дикетона для получения продукта Стеттера со связанным этиловым эфиром. Реакция предшествует по тому же механизму, что и ациклическая версия, но сложный эфир, образующийся при атаке этанола, остается привязанным к продукту. Однако условия допускают образование только этиловых эфиров из-за необходимости использования этанола в качестве растворителя. Замена этанола на терт-бутанол не дал продукта. Авторы предполагают, что это происходит из-за разницы в кислотности двух спиртовых растворителей.

Схема 7. Реакция Стеттера с циклическими α-дикетонами.

В 2004 году Шейдт и его коллеги представили ацилсиланы в качестве компетентных субстратов в реакции Стеттера, вариации, которую они назвали «реакцией силы-Стеттера».[10] В условиях их реакции тиазолиевый катализатор индуцирует [1,2] Перестановка ручья, за которым следует десилилирование добавкой изопропанола с получением обычного промежуточного продукта Бреслоу традиционной реакции Стеттера. Было обнаружено, что стадия десилилирования необходима, и реакция не протекает без спиртовой добавки. Ацилсиланы менее электрофильны, чем соответствующие альдегиды, что предотвращает образование типичных побочных продуктов бензоинового типа, часто наблюдаемых в реакции Стеттера.[11]

Схема 8. Реакция Сила-Стеттера.

Асимметричная реакция Стеттера

Первый асимметричный вариант реакции Стеттера был описан в 1996 году Эндерсом и другие, с использованием хирального триазолиевого катализатора 1.[12] Впоследствии сообщалось о нескольких других катализаторах асимметричных реакций Стеттера, включая 2,[13] 3,[14] и 4.[15]

Схема 9. Первые асимметричные реакции Стеттера.

Успех катализатора группы Ровис 2 побудили их к дальнейшему изучению этого семейства катализаторов и расширению их использования для асимметричных реакций Стеттера. В 2004 году они сообщили об энантиоселективном образовании четвертичный центры из ароматических альдегидов во внутримолекулярной реакции Стеттера со слегка модифицированным катализатором.[16] Дальнейшая работа расширила объем этой реакции, включив также алифатические альдегиды.[17] Впоследствии было показано, что олефиновая геометрия акцептора Михаэля диктует диастереоселективность в этих реакциях, при этом катализатор определяет энантиоселективность образования начальной углеродной связи и аллильный штамм минимизация диктует диастереоселективное внутримолекулярное протонирование.[18]

Схема 10. Формирование четвертичных центров.

Присущие трудности контроля энантиоселективности в межмолекулярных реакциях сделали разработку межмолекулярной асимметричной реакции Стеттера сложной задачей. В то время как Эндерс в начале 1990-х годов сообщил об ограниченном избытке энантиомеров для реакции п-бутанал с халконом,[19] Условия для синтетически полезной асимметричной межмолекулярной реакции Стеттера не сообщалось до 2008 года, когда обе группы Эндерса и Ровиса опубликовали такие реакции. Группа Эндерса использовала катализатор на основе триазолия для осуществления связывания ароматических альдегидов с производными халкона с умеренными выходами.[20] В сопутствующей публикации группы Rovis также использовался катализатор на основе триазолия и сообщалось о реакции Стеттера между глиоксамидами и алкилиденмалонатами с выходами от хороших до отличных.[21]

Схема 12. Первые асимметричные межмолекулярные реакции Стеттера.

Ровис и его коллеги впоследствии продолжили исследование асимметричной межмолекулярной реакции Стеттера гетероциклических альдегидов и нитроалкены.[22] Во время оптимизации этой реакции было обнаружено, что катализатор с фторированной основной цепью значительно увеличивает энантиоселективность реакции. Было высказано предположение, что фторированная основная цепь помогает закрепить конформацию катализатора, увеличивая энантиоселективность. Дальнейшие вычислительные исследования этой системы подтвердили, что стереоэлектронный притяжение между развивающимся частичным отрицательным зарядом на нитроалкене в переходном состоянии и частичным положительным зарядом диполя C-F отвечает за увеличение энантиомерного избытка, наблюдаемое при использовании катализатора с фторированием основной цепи.[23] Хотя это заметный прогресс в области межмолекулярных асимметричных реакций Стеттера, объем субстратов ограничен, а катализатор оптимизирован для конкретных используемых субстратов.

Схема 13. Асимметричная межмолекулярная стеттер-реакция с нитроалкенами.

Еще один вклад в развитие асимметричных межмолекулярных реакций Стеттера был внесен Глориусом и его сотрудниками в 2011 году.[6] Они продемонстрировали энантиоселективный синтез α-аминокислот с использованием N-ациламидоакрилат в качестве акцептора конъюгата. Важно отметить, что реакцию можно проводить в количестве 5 ммоль без потери выхода или энантиоселективности.

Схема 14. Энантиоселективный синтез аминокислот с межмолекулярной реакцией Стеттера.

Приложения

Реакция Стеттера - эффективный инструмент в органический синтез. Продукты реакции Стеттера, 1,4-дикарбонилы, представляют собой ценные фрагменты для синтеза сложных молекул. Например, Трост и его коллеги использовали реакцию Стеттера в качестве одной из стадий в своем синтезе гонка-гирсутиновая кислота C.[24] Внутримолекулярное сочетание алифатического альдегида со связанным α, β-ненасыщенным сложным эфиром привело к желаемому трициклическому 1,4-дикарбонилу с выходом 67%. Этот промежуточный продукт был преобразован в гонка-гирсутовую кислоту C еще в семи стадиях.

Схема 15. Полный синтез гирсутиновой кислоты c с использованием внутримолекулярной реакции Стеттера.

Реакция Стеттера обычно используется в последовательности с Синтез Паала-Кнорра фуранов и пирролов, которые 1,4-дикарбонил претерпевает конденсацию с самим собой или в присутствии амина в высокотемпературных и кислых условиях. В 2001 году Тиус и его коллеги сообщили об асимметричном полном синтезе розеофилина с использованием межмолекулярной реакции Стеттера для связывания алифатического альдегида с циклическим еноном.[25] После метатезис замыкающего кольца и восстановление алкена, 1,4-дикарбонильный продукт был превращен в пиррол посредством синтеза Паля-Кнорра и затем переработан в природный продукт.

Схема 16. Полный синтез розеофилина с использованием межмолекулярной реакции Стеттера и синтеза пиррола Паля-Кнорра.

В 2004 г. сообщалось о последовательности сочетания-изомеризации-Стеттера-Паала-Кнорра.[26] В этой процедуре сначала используется химия перекрестного связывания палладия для связывания арилгалогенидов с пропаргиловыми спиртами с получением α, β-ненасыщенных кетонов, которые затем могут подвергаться реакции Стеттера с альдегидом. После образования 1,4-дикарбонильного соединения нагревание в присутствии кислоты дает фуран, а нагревание в присутствии хлорида аммония и кислоты дает пиррол. Вся последовательность выполняется в одном сосуде без обработки или очистки между этапами.

Схема 17. Последовательность сочетания-изомеризации в одном горшке-Стеттера-Паала-Кнорра.

Ма и его коллеги разработали альтернативный метод доступа к фуранам с использованием реакции Стеттера.[27] В их отчете 3-аминофураны синтезируются в условиях Стеттера для сочетания ароматических альдегидов с диметилацетилендикарбоксилатом (DMAD), посредством чего тиазолий-илид гидролизуется путем ароматизации фуранового продукта. Поскольку тиазолий разрушается в этих условиях, он не является каталитическим и должен использоваться в стехиометрических количествах.

Схема 18. Синтез 3-аминофуранов с использованием химии Стеттера.

Они дополнительно усовершенствовали эту работу, разработав метод, в котором 2-аминофураны синтезируются путем циклизации на нитриле.[28] В этом методе тиазолий-илид используется каталитически и образуется свободный аминный продукт.

Схема 19. Синтез 2-аминофуранов с использованием химии Стеттера.

Связанный

использованная литература

  1. ^ а б c d е Стеттер, Х. Энгью. Chem. Int. Эд. 1976, 15, 639.
  2. ^ Стеттер, Х. и Шрекенберг, М. Энгью. Chem. Int. Эд. Англ. 1973, 12, 81.
  3. ^ Олбрайт, Дж. Д. Тетраэдр 1983, 39, 3207.
  4. ^ Бреслоу, Р. Варенье. Chem. Soc. 1958, 80, 3719.
  5. ^ а б c de Alaniz, J. R .; Керр, М. С .; Moore, J. L .; Ровис, Т. J. Org. Chem. 2008, 73, 2033.
  6. ^ а б Jousseaume, T .; Wurz, N.E .; Глориус, Ф. Энгью. Chem. Int. Эд. 2011, 50, 1410.
  7. ^ Murry, J. A .; Frantz, D.E .; Сохейли, А .; Tillyer, R .; Grabowski, E. J. J .; Рейдер, П. Дж. Варенье. Chem. Soc. 2001, 123, 9696.
  8. ^ Myers, M.C .; Bharadwaj, A.R .; Milgram, B.C .; Шайдт, К.А. Варенье. Chem. Soc. 2005, 127, 14675.
  9. ^ Bortolini, O .; Fantin, G .; Fogagnolo, M .; Giovannini, P. P .; Massi, A .; Пасифико, С. Орг. Biomol. Chem. 2011, 9, 8437.
  10. ^ Mattson, A.E .; Bharadwaj, A.R .; Шайдт, К.А. Варенье. Chem. Soc. 2004, 126, 2314.
  11. ^ Mattson, A.E .; Bharadwaj, A.R .; Zuhl, A.M .; Scheidt, K. A. «Катализируемые тиазолием добавки ацилсиланов: общая стратегия реакций присоединения ациланионов». J. Org. Chem. 2006, 71, 5715. Дои:10.1021 / jo060699c
  12. ^ Эндерс, Д .; Breuer K .; Runsink, J .; Телес, Дж. Х. Helv. Чим. Acta 1996, 79, 1899.
  13. ^ Керр, М. С .; de Alaniz, J. R .; Ровис, Т. Варенье. Chem. Soc. 2002, 124, 10298.
  14. ^ Pesch, J .; Harms, K .; Бах, Т. Евро. J. Org. Chem. 2004, 2025.
  15. ^ Mennen, S.M .; Blank, J. T .; Тран-Дубе, М.Б .; Imbriglio, J. E .; Миллер, С. Дж. Chem. Commun. 2005, 195.
  16. ^ Керр, М. С .; Ровис, Т. Варенье. Chem. Soc. 2004, 126, 8876.
  17. ^ Moore, J. L .; Керр, М. С .; Ровис, Т. Тетраэдр 2006, 62, 11477.
  18. ^ de Alaniz, J. R .; Ровис, Т. Варенье. Chem. Soc. 2005, 127, 6284.
  19. ^ Эндерс, Д. Энзимиметические образования C-C и C-N связей. В Стереоселективный синтез; Ottow, E., Schoellkopf, K., Schulz, B.-G., eds .; Springer-Verlag: Берлин-Гейдельберг, 1994; С. 63-90.
  20. ^ Эндерс, Д .; Han, J .; Хенселер, А. Chem. Commun. 2008, 3989.
  21. ^ Liu, Q .; Perreault, S .; Ровис, Т. Варенье. Chem. Soc. 2008, 130, 14066.
  22. ^ DiRocco, D.A .; Оберг, К. М .; Dalton, D.M .; Ровис, Т. Варенье. Chem. Soc. 2009, 131, 10872.
  23. ^ Um, J. M .; DiRocco, D.A .; Noey, E. L .; Ровис, Т .; Хоук, К. Варенье. Chem. Soc. 2011, 133, 11249.
  24. ^ Trost, B.M .; Shuey, C.D .; DiNinno, F., Jr .; МакЭлвен, С.С. Варенье. Chem. Soc. 1979, 101, 1284.
  25. ^ Harrington, P.E .; Тиус, М.А. Варенье. Chem. Soc. 2001, 123, 8509.
  26. ^ Braun, R.U .; Мюллер, Т. Дж. Дж. Синтез 2004, 14, 2391.
  27. ^ Ma, C .; Ян, Ю. Org Lett. 2005, 7,1343.
  28. ^ Liu, P .; Lei, M .; Ma, L .; Ху, Л. Synlett 2011, 8, 1133.