Сьюзан Бэнд Хорвиц - Susan Band Horwitz

Сьюзан Бэнд Хорвиц
Родившийся1937
Кембридж, Массачусетс
НациональностьАмериканец
Альма-матерКолледж Брин-Мор,
Университет Брандейса
Известенпротивоопухолевые препараты
Научная карьера
Полябиохимия
УчрежденияМедицинская школа Университета Тафтса,
Медицинская школа Университета Эмори,
Медицинский колледж Альберта Эйнштейна
ДокторантНатан О. Каплан

Сьюзан Бэнд Хорвиц американский биохимик и профессор Медицинский колледж Альберта Эйнштейна[1][2] где она возглавляет кафедру Фалькенштейна в области исследований рака, а также является сопредседателем кафедры молекулярной фармакологии.

Хорвиц является пионером в изучении механизмов действия химиотерапевтических препаратов, включая камптотецин, эпиподофиллотоксины, и блеомицин, и таксол. В частности, работа Хорвиц по таксолу принесла ей международное признание. Хорвиц обнаружил, что таксол связывается с микротрубочками, что приводит к остановке клеточный цикл в метафаза.[1] Ее работа проложила путь к использованию таксола и других связывающих микротрубочки агентов в качестве химиотерапевтических средств. Таксол по-прежнему широко используется в качестве средства для лечения рака яичников, груди и легких.[3] Однако, поскольку таксола не хватает, Хорвиц руководит исследованиями в своей лаборатории, чтобы определить аналогичные методы лечения. натуральные продукты.

Личная жизнь и образование

Сьюзан Бэнд Хорвиц родилась в Кембридж, Массачусетс в 1937 г.[3] Детство она провела в районе Бостона и училась в средней школе Бостона.[1] Она поступила в колледж Брин-Мор, чтобы получить степень бакалавра и окончила его со степенью в области биологии в 1958 году.[3] Впоследствии Сьюзан получила степень доктора биохимии в Университет Брандейса. Именно здесь она изучала деятельность ферменты и кинетика ферментов под руководством Натана О. Каплана. В частности, она сосредоточилась на гекситол дегидрогеназы от нескольких бактерий, в том числе Bacillus subtilis и Aerobacta aerogenes.[3] После завершения ее докторской программы ее следующим предприятием было отделение фармакологии в качестве постдокторанта в Медицинской школе Университета Тафтса под эгидой Университета Тафтса. Рой Кислюк. Здесь она посмотрела на бактериальные анализы, чтобы изучить антифолиевая кислота качества, присутствующие в новых соединениях.[3] Она начала преподавать фармакология студентам-стоматологам в Тафтс. В 1965 году Сьюзан и ее семья переехали в Джорджию, где она устроилась на кафедру фармакологии в Медицинскую школу Университета Эмори. В 1967 году она снова мигрировала на север, на этот раз в Нью-Йорк, где устроилась на работу научным сотрудником у Артура Гроллмана в Медицинский колледж Альберта Эйнштейна.[3] С тех пор она работает в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна. В 1970 году она перешла на постоянную работу доцентом кафедры фармакологии. С 2002 по 2003 гг.[1][2] она была президентом Американской ассоциации исследований рака. Она является членом нескольких различных организаций, включая Национальную академию наук, Институт медицины национальных академий, Американскую академию искусств и наук и Американское философское общество.[1][2] За время своей карьеры Сьюзан публиковалась более 250 раз.[4]

Открытие механизма таксола

Хорвиц работала над несколькими противоопухолевыми препаратами в своей лаборатории, которые ингибировали клеточный цикл, связываясь с ДНК. Национальный институт рака (NCI) связался с ней однажды в 1977 году и спросил, не будет ли она заинтересована в работе над препаратом для них под названием Taxol. Это был препарат, полученный из тиса. Taxus brevifolia. В то время была опубликована только одна статья о препарате 1971 года. Хорвиц с радостью выполнил предложение и получил 10 миллиграммов препарата от NCI. Она планировала исследовать препарат со своим аспирантом Питером Шиффом в течение месяца. По истечении месяца они планировали решить, достаточно ли обещаний для продолжения проекта. К концу месяца они вложили большие средства в препарат из-за его выдающейся уникальности. Они обнаружили, что молекула действует, взаимодействуя с микротрубочками. Они провели анализы с молекулой, чтобы определить, какая фаза клеточного цикла была остановлена ​​ее механизмом действия. Остановка цикла явно произошла во время митоза. Осознав это, они быстро обнаружили, что существует сайт связывания для молекулы, расположенный на тубулине, что привело их к следующему открытию: микротрубочки были заморожены на месте, когда молекула была связана в этом сайте. В цитоскелет по сути застрял на месте, что подавляло любые деполимеризация. Следующим шагом в этом процессе было определение места связывания и того, как молекуле удалось эффективно связываться. В этот момент Хорвиц привлек к работе другого коллегу, Джорджа Орра. Они использовали аналоги фотоаффинности, чтобы идентифицировать предполагаемые области взаимодействия между молекулой и тубулином. Получение этих аналоги было нелегкой задачей для команды; однако через некоторое время подходящие аналоги были синтезированы и успешно использованы в своих исследованиях для определения областей взаимодействия между таксолом и ß-тубулином. Исследования электронной кристаллографии, проведенные другими учеными, в том числе Евой Ногалес и Кеном Даунингом из Лаборатория Лоуренса Беркли в Калифорнии, подтвердили свои первоначальные результаты, и после периода обширных исследований сайт связывания таксола на ß-тубулине был официально определен. Это революционное открытие положило начало поиску подобных молекул. Несмотря на то, что Taxol® в настоящее время является широко распространенным средством лечения онкологических больных, он очень эффективен. гидрофобный молекула и не может быть растворена в физиологическом растворе для введения пациентам. Вместо этого его следует давать пациентам в виде другого солюбилизирующего вещества, называемого кремофор. Это не идеальное вещество для телесных инъекций, и из-за этого новые методы лечения, включающие комбинацию таксола с различными частями других молекул, становятся более широким фронтом для исследований.[1]

Дальнейшие исследования

В поисках похожих молекул, связывающих микротубулин, ученые исследовали множество природных продуктов в океане, в частности губки. Прошло около 15 лет, прежде чем была обнаружена другая молекула с аналогичным механизмом. В последние годы обнаруженные молекулы имеют структуру, отличную от таксола, однако механизмы все еще остаются схожими. Один, в частности, называется, дискодермолид. Доктор Хорвиц и ее команда интересовались не только сайтом связывания молекулы на микротрубочке, но и возможным аллостерический эффекты, которые молекула может оказывать на другие части микротрубочки. Чтобы проверить эти эффекты, команда использовала водород-дейтериевый обмен процесс. Результаты показали, что на самом деле произошло несколько изменений, которые произошли вдоль микротрубочек отдельно от сайта связывания, когда молекула была связана. Они нашли это нормальным белки, связанные с микротрубочками, или MAP, не могли связываться с микротрубочками обычным образом. Когда и дискодермолид, и таксол® были протестированы вместе, результаты показали, что они действительно связываются в одном и том же месте на микротрубочках, однако они связываются уникальными способами друг от друга. Это открыло новую дверь для команды, поскольку они решили попытаться создать гибридные молекулы, которые объединяли бы активные части обеих этих молекул в одну супер-молекулу.[1][3]

Награды и отличия

Хорвиц получила множество наград за свою работу на протяжении многих лет. Эти награды и награды включают:

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Хорвиц, Сьюзен; Гольдман, Дэвид (январь 2015 г.). «Разговор со Сьюзен Бэнд Хорвиц». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 55: 1–9. Дои:10.1146 / annurev-pharmtox-010814-124519. PMID  25562642.
  2. ^ а б c d е ж грамм час "Сьюзан Бэнд Хорвиц". www.warrenalpert.org.
  3. ^ а б c d е ж грамм Дэвис, Тинсли (26 июня 2006 г.). "Профиль Сьюзан Бэнд Хорвиц". PNAS. 103 (27): 10163–10165. Дои:10.1073 / pnas.0604639103. ЧВК  1502428. PMID  16801530.
  4. ^ а б Эрвин, Бекки; Гринвелл, Клэр. «Достопочтенный Эдвард М. Кеннеди, Мина Дж. Бисселл, Сьюзан Бэнд Хорвиц и Джон М. Хантсман удостоены высшей награды Американского онкологического общества». Американское онкологическое общество. Получено 24 марта 2016.
  5. ^ Международная премия Канады Гэрднер 2019