Свейнсонин - Swainsonine

Свейнсонин
Формула Свейнсонина V.1.svg
Имена
Название ИЮПАК
(1S,2р,8р, 8ар) -1,2,3,5,6,7,8,8а-Октагидроиндолизин-1,2,8-триол
Другие имена
Тридолгосир
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard100.123.531 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Характеристики
C8ЧАС15NО3
Молярная масса173.2
Температура плавления От 143 до 144 ° C (от 289 до 291 ° F, от 416 до 417 K)
10 мг / 1 мл
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Свейнсонин является индолизидин алкалоид. Это мощный ингибитор из Альфа-маннозидаза Гольджи II, иммуномодулятор, а потенциал химиотерапия препарат, средство, медикамент.[1] Как токсин в локация (вероятно, его основной токсин[2]) это также является существенной причиной экономических потерь в домашний скот промышленности, особенно в Северной Америке.

Фармакология

Свейнсонин подавляет гликозидгидролазы, конкретно N-связанное гликозилирование. Нарушение альфа-маннозидазы Гольджи II свайнсонином индуцирует гибридный тип гликаны. Эти гликаны имеют ядро ​​Man5GlcNAc2 с процессингом на 3-м плече, которое напоминает так называемые гликаны сложного типа.

Фармакологические свойства этого продукта полностью не исследованы.

Источники

Его можно производить из полный синтез тоже.

Источники грибков
СемьяГрибы
ClavicipitaceaeMetarhizium anisopliae

[3]

Источники растений
СемьяРастения
FabaceaeА. Эрлей, A. mollissimus, А. pubentissimus, А. лентигиноз, А. уотони, А. nothoxys, А. тефродес, A. humistratus.
ConvolvulaceaeИпомея Карнеа.

[4]

Биосинтез

Биосинтез сваинсонина был исследован на грибах Rhizoctonia leguminicola, и изначально предполагает преобразование лизин в пипеколиновая кислота. В пирролидин кольцо затем образуется за счет удерживания атома углерода пипеколята карбоксил группы, а также связывание еще двух атомов углерода от любого ацетат или же малонатный с образованием пипеколилацетата. Удержание углерода карбоксильной группы поразительно, так как он обычно теряется при биосинтезе большинства других алкалоидов.[5]

Схема биосинтеза свейнсонина

Затем полученный оксоиндолизидин восстанавливается до (1р, 8аS) - 1-гидроксииндолизидин, который впоследствии гидроксилированный у атома углерода C2 с получением 1,2-дигидроксииндолизидина. Наконец, 8-гидроксильная группа вводится посредством эпимеризации по C-8a с образованием сваинсонина. Schneider et al. предположили, что окисление происходит на C-8a, чтобы дать иминиевый ион. Восстановление от β-грани тогда даст R-конфигурацию свейнсонина, в отличие от S-конфигурации слафрамин, еще один индолизидиновый алкалоид, биосинтез которого аналогичен биосинтезу сваинсонина в течение первой половины пути, а также показан выше вместе со сваинсонином. Случай, когда происходит окисление и восстановление в отношении введения гидроксильных групп в положения C2 и C8, все еще исследуется.[5]

Биосинтетический путь сваинсонина также был исследован в Diablo locoweed. Благодаря обнаружению (1,8a-транс) -1-гидроксииндолизидин и (1,8a-транс-1,2-СНГ) -1,2-дигидроксииндолизидин - два предшественника сваинсонина в грибковом пути - в побегах растения, Harris et al. предположили, что биосинтетический путь сваинсонина у локонов почти идентичен таковому у гриба.[5]

Потери скота

Потому что хронический интоксикация со свайнсонином вызывает различные неврологические расстройства у домашний скот,[6] эти виды растений известны под общим названием локомотивы. Другие эффекты интоксикации включают снижение аппетита и, как следствие, замедление роста молодых животных и потерю веса у взрослых, а также прекращение воспроизводства (потеря либидо, потеря фертильности и аборты).[7]

Возможное использование

Свейнсонин может лечить такие виды рака, как глиома[8] и рак желудка.[9] Однако фаза II клиническое испытание GD0039 (гидрохлоридная соль сваинсонина) у 17 пациентов с рак почек было обескураживающим.[10] Активность свейнсонина против опухолей объясняется его стимуляцией макрофаги.[11]

Свейнсонин также может использоваться в качестве адъюванта противораковых препаратов и других применяемых методов лечения. У мышей сваинсонин снижает токсичность доксорубицин, предполагая, что сваинсонин может позволить использовать более высокие дозы доксорубицина.[12][13] Свейнсонин может способствовать восстановлению Костный мозг повреждены некоторыми видами лечения рака.[14][15]

Молекулярный механизм

Тормозящее действие сваинсонина на Гольджи маннозидаза II (GMII), как предполагалось, объясняется его способностью связываться в связывающем кармане GMII аналогично естественному субстрату GMII в его переходном состоянии.[16] Позже было показано, что характер связывания молекулы сваинсонина напоминает характер связывания Комплекс Михаэлиса маннозы и только протонированная, положительно заряженная молекула сваинсонина связывается аналогично с субстратом в его переходном состоянии.[17] Фактическое состояние, в котором сваинсонин связывается с маннозидазой, остается неопределенным и, скорее всего, зависит от pH, при котором действует фермент.[17]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ "NCATS Inxight: наркотики". наркотики.ncats.io. Получено 2020-01-22.
  2. ^ Стегельмайер Б.Л., Молинье Р.Дж., Эльбейн А.Д., Джеймс Л.Ф. (май 1995 г.). «Поражения locoweed (Astragalus mollissimus), swainsonine и castanospermine у ​​крыс». Ветеринарная патология. 32 (3): 289–98. Дои:10.1177/030098589503200311. PMID  7604496.
  3. ^ Сим, Ким Лан; Перри, Дэвид (1 сентября 1995 г.). «Продукция Swainsonine Metarhizium anisopliae определяется с помощью ферментативного анализа». Микологические исследования. 99 (9): 1078–1082. Дои:10.1016 / S0953-7562 (09) 80776-4.
  4. ^ Гарднер, Д.Р .; Кук, Д. (2016). "Анализ Swainsonine и Swainsonine N-Oxide как триметилсилильные производные методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии и их относительное присутствие в растениях, токсичных для домашнего скота". J Agric Food Chem. 64 (31): 6156–62. Дои:10.1021 / acs.jafc.6b02390. PMID  27436221.
  5. ^ а б c Харрис, Констанс М .; Брюс К. Кэмпбелл; Рассел Дж. Молинье; Томас М. Харрис (1988). «Биосинтез swainsonine в диабло лососе (Astragalus oxyphyrus)». Буквы Тетраэдра. 29 (38): 4815–4818. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 80616-4. закрытый доступ
  6. ^ "ЛЮБИМЫЙ ГОРОХ". Sydney Morning Herald. Национальная библиотека Австралии. 14 мая 1897 г. с. 5. Получено 16 мая 2014.
  7. ^ Пантер К.Е., Джеймс Л.Ф., Штегельмайер Б.Л., Ральфс М.Х., Пфистер Дж.А. (февраль 1999 г.). «Саранча: влияние на воспроизводство домашнего скота». Журнал природных токсинов. 8 (1): 53–62. PMID  10091128.
  8. ^ Sun JY, Yang H, Miao S, Li JP, Wang SW, Zhu MZ, Xie YH, Wang JB, Liu Z, Yang Q (май 2009 г.). «Подавляющее действие swainsonine на клетку глиомы C6 in vitro и in vivo». Фитомедицина. 16 (11): 1070–4. Дои:10.1016 / j.phymed.2009.02.012. PMID  19427771.
  9. ^ Sun JY, Zhu MZ, Wang SW, Miao S, Xie YH, Wang JB (май 2007 г.). «Ингибирование роста карциномы желудка человека in vivo и in vitro свайнсонином». Фитомедицина. 14 (5): 353–9. Дои:10.1016 / j.phymed.2006.08.003. PMID  17097281.
  10. ^ Шахин П.Е., Стадлер В., Элсон П., Нокс Дж., Винквист Е., Буковски Р.М. (декабрь 2005 г.). «Фаза II исследования эффективности и безопасности перорального GD0039 у пациентов с местнораспространенным или метастатическим почечно-клеточным раком». Новые исследуемые препараты. 23 (6): 577–81. Дои:10.1007 / s10637-005-0793-z. PMID  16034517.
  11. ^ Das PC, Робертс JD, White SL, Olden K (1995). «Активация резидентных тканеспецифичных макрофагов свайнсонином». Онкологические исследования. 7 (9): 425–33. PMID  8835286.
  12. ^ Оредип О.А., Фурберт-Харрис П.М., Ланиян И., Грин В.Р., Гриффин В.М., Шридхар Р. (ноябрь 2003 г.). «Мыши, примированные сваинсонином, защищены от летальности, вызванной доксорубицином». Клеточная и молекулярная биология (Нуази-ле-Гран, Франция). 49 (7): 1089–99. PMID  14682391.
  13. ^ Оредип О.А., Фурберт-Харрис П.М., Ланиян И., Грин В.Р., Гриффин В.М., Шридхар Р. (ноябрь 2003 г.). «Совместное введение сваинсонина и доксорубицина снижает летальность, вызванную доксорубицином, у мышей». Клеточная и молекулярная биология (Нуази-ле-Гран, Франция). 49 (7): 1037–48. PMID  14682385.
  14. ^ Оредип О.А., Фурберт-Харрис П.М., Ланиян И., Гриффин В.М., Шридхар Р. (октябрь 2003 г.). «Пределы стимуляции пролиферации и дифференцировки клеток костного мозга мышей, получавших сваинсонин». Международная иммунофармакология. 3 (10–11): 1537–47. Дои:10.1016 / S1567-5769 (03) 00186-3. PMID  12946451.
  15. ^ Кляйн Дж. Л., Робертс Дж. Д., Джордж М. Д., Курцберг Дж., Бретон П., Шерман Дж. К., Олден К. (апрель 1999 г.). «Свейнсонин защищает кроветворную систему как мыши, так и человека от химиотерапевтической токсичности». Британский журнал рака. 80 (1–2): 87–95. Дои:10.1038 / sj.bjc.6690326. ЧВК  2363022. PMID  10389983.
  16. ^ Петерсен, Луис; Ардеволь, Альберт; Ровира, Карме; Рейли, Питер Дж. (23 июня 2010 г.). «Молекулярный механизм стадии гликозилирования, катализируемой альфа-маннозидазой Гольджи II: исследование метадинамики QM / MM». Журнал Американского химического общества. 132 (24): 8291–8300. Дои:10.1021 / ja909249u. PMID  20504027.
  17. ^ а б Сладек, В .; Kóňa, J .; Токива, Х. (2017). «In silico анализ переключения паттернов взаимодействия в связывании лиганда ⋯ рецептора в α-маннозидазе II Гольджи, индуцированном протонированными состояниями ингибиторов». Физическая химия Химическая физика. 19 (19): 12527–12537. Bibcode:2017PCCP ... 1912527S. Дои:10.1039 / c7cp01200d. PMID  28470253.