Синтетическая летальность - Synthetic lethality

Синтетическая летальность возникает, когда комбинация недостаточности экспрессии двух или более генов приводит к гибели клеток, тогда как дефицит только одного из этих генов этого не делает. Недостатки могут возникать из-за мутаций, эпигенетических изменений или ингибиторов одного из генов. В синтетической смертельной генетический скрининг, необходимо начать с мутации, которая не убивает клетку, хотя может фенотип (например, медленный рост), а затем систематически проверять другие мутации в дополнительных локусах, чтобы определить, какие из них приводят к летальности. Синтетическая летальность полезна для целей молекулярной таргетной терапии рака, с первым примером молекулярно-таргетного терапевтического средства, использующего синтетическую летальность, вызванную инактивированным ген-супрессор опухоли (BRCA1 и 2) получение одобрения FDA в 2016 г. (Ингибитор PARP ).[1] Подслучай синтетической летальности, когда уязвимости выявляются за счет делеции генов-пассажиров, а не супрессора опухолей, является так называемая «побочная летальность».[2]

Фон

Схема базовой синтетической летальности. Одновременные мутации в паре генов приводят к летальному исходу, тогда как любая другая комбинация мутаций жизнеспособна.

Феномен синтетической летальности был впервые описан Кальвином Бриджесом в 1922 году, который заметил, что некоторые комбинации мутаций в модельном организме Drosophila melanogaster дарят летальность.[3] Теодор Добжанский ввел термин «синтетическая летальность» в 1946 году для описания того же типа генетического взаимодействия в популяциях дикого типа. Дрозофила.[4] Если комбинация генетических событий приводит к несмертельному снижению приспособленности, такое взаимодействие называется синтетической болезнью. Хотя в классической генетике термин синтетическая летальность относится к взаимодействию между двумя генетическими нарушениями, синтетическая летальность может также применяться к случаям, когда комбинация мутации и действия химического соединения вызывает летальность, тогда как мутация или соединение сами по себе не являются смертельный.[5]

Синтетическая летальность является следствием тенденции организмов поддерживать схемы буферизации, которые обеспечивают фенотипическую стабильность, несмотря на генетические вариации, изменения окружающей среды и случайные события, такие как мутации. Этот генетическая устойчивость является результатом параллельных избыточных путей и «конденсаторные» белки которые маскируют эффекты мутаций, так что важные клеточные процессы не зависят от какого-либо отдельного компонента.[6] Синтетическая летальность может помочь определить эти буферные отношения и определить тип заболевания или неисправности, которые могут возникнуть при нарушении этих отношений, путем выявления взаимодействий генов, которые функционируют либо в одном и том же биохимическом процессе, либо в путях, которые кажутся несвязанными.[7]

Грохоты с высокой пропускной способностью

Синтетические летальные экраны с высокой пропускной способностью могут помочь прояснить вопросы о том, как работают клеточные процессы без предварительного знания функции или взаимодействия генов. Стратегия скрининга должна учитывать организм, используемый для скрининга, тип генетических нарушений и возможность проведения скрининга. вперед или же обеспечить регресс. Многие из первых синтетических летальных проверок были проведены на S. cerevisiae. У почкующихся дрожжей есть много экспериментальных преимуществ при скрининге, включая небольшой геном, быстрое время удвоения, как гаплоидное, так и диплоидное состояния, а также простоту генетических манипуляций.[8] Удаление гена может быть выполнено с использованием ПЦР общедоступные стратегии и полные библиотеки нокаутных коллекций для всех аннотированных генов дрожжей. Синтетический генетический массив (SGA), синтетическая летальность с помощью микрочипов (SLAM) и картирование генетических взаимодействий (GIM) - три высокопроизводительных метода анализа синтетической летальности дрожжей. Карта генетического взаимодействия в масштабе генома была создана с помощью анализа SGA в С. cerevisiae что составляет около 75% всех генов дрожжей.[9]

Побочная летальность

Побочная летальность - это частный случай синтетической летальности в персонализированной терапии рака, где уязвимости выявляются за счет делеции генов-пассажиров, а не генов-супрессоров опухоли, которые удалены в силу хромосомной близости к основным удаленным локусам-супрессорам опухоли.[2]

Недостатки DDR

Дефицит восстановления несоответствия ДНК

Мутации в генах, используемых в Ремонт несоответствия ДНК (MMR) вызывают высокую скорость мутаций.[10][11] В опухолях такие частые последующие мутации часто генерируют «чужие» иммуногенные антигены. В клиническом испытании фазы II с участием 41 пациента оценивали один синтетический летальный подход для опухолей с дефектами MMR или без них.[12] В случае оценки спорадических опухолей большинство из них будет иметь дефицит MMR из-за эпигенетической репрессии гена MMR (см. Ремонт несоответствия ДНК ). Продукт гена ПД-1 обычно подавляет цитотоксические иммунные ответы. Ингибирование этого гена способствует усилению иммунного ответа. В этом клиническом испытании фазы II с 47 пациентами, когда больные раком с дефектом MMR в их опухолях подвергались воздействию ингибитора PD-1, у 67% -78% пациентов наблюдалась иммунная выживаемость без прогрессирования заболевания. Напротив, для пациентов без дефектного MMR добавление ингибитора PD-1 обеспечило только 11% пациентов с иммунной выживаемостью без прогрессирования заболевания. Таким образом, ингибирование PD-1 в первую очередь синтетически летально с дефектами MMR.

Генная недостаточность синдрома Вернера

Анализ 630 первичных опухолей человека в 11 тканях показывает, что WRN промоутер гиперметилирование (с потерей экспрессии белка WRN) - обычное явление в онкогенезе.[13] В WRN промотор гена гиперметилирован примерно в 38% колоректальный рак и немелкоклеточные карциномы легких и примерно в 20% случаев рак желудка, рак простаты, рак груди, неходжкинские лимфомы и хондросаркомы, плюс на значительном уровне в других оцененных раках. В WRN белок геликазы важен в гомологичный рекомбинационный Ремонт ДНК, а также играет роль в негомологичное соединение концов Ремонт ДНК и эксцизионная репарация ДНК.[14]

Ингибиторы топоизомеразы часто используются в качестве химиотерапевтических средств для лечения различных видов рака, хотя они вызывают угнетение костного мозга, являются кардиотоксичными и обладают различной эффективностью.[15] Ретроспективное исследование 2006 года с длительным клиническим наблюдением было проведено среди пациентов с раком толстой кишки, получавших ингибитор топоизомеразы. иринотекан. В этом исследовании 45 пациентов имели гиперметилированный WRN ген промоутеры и 43 пациента имели неметилированные WRN промоторы генов.[13] Иринитекан был более эффективен для пациентов с гиперметилированным WRN промоторов (выживаемость 39,4 месяца), чем у промоторов с неметилированным WRN промоторы (выживаемость 20,7 мес). Таким образом, ингибитор топоизомеразы оказался синтетически летальным при недостаточной экспрессии WRN. Дальнейшие исследования также показали синтетическую летальность недостаточной экспрессии WRN и ингибиторы топоизомеразы.[16][17][18][19][20]

Синтетическая летальность клинического и доклинического ингибитора PARP1

Согласно обзору Murata et al.,[21] пять различных ингибиторов PARP1 сейчас проходят Фаза I, II и III клинические испытания, чтобы определить, являются ли определенные ингибиторы PARP1 синтетически летальными при большом количестве видов рака, включая рак предстательной железы, поджелудочной железы, немелкоклеточные опухоли легких, лимфому, множественную миелому и саркому Юинга. Кроме того, в доклинических исследованиях с использованием клеток в культуре или на мышах ингибиторы PARP1 тестируются на синтетическую летальность против эпигенетических и мутационных дефицитов примерно в 20 дефектах репарации ДНК, помимо дефицита BRCA1 / 2. К ним относятся недостатки в PALB2, FANCD2, RAD51, Банкомат, MRE11, p53, XRCC1 и LSD1.

Доклиническая синтетическая летальность ARID1A

ARID1A, модификатор хроматина, необходим для негомологичное соединение концов, основной путь, который восстанавливает двухцепочечные разрывы в ДНК,[22] а также играет роль регулятора транскрипции.[23] ARID1A мутации - одна из 12 самых распространенных канцерогенных мутаций.[24] Мутация или эпигенетически сниженная экспрессия[25] из ARID1A обнаружен при 17 типах рака.[26] Доклинические исследования на клетках и на мышах показывают, что синтетическая летальность для дефицитных ARID1A экспрессия происходит либо за счет ингибирования активности метилтрансферазы EZH2, либо[27][28] путем ингибирования ATR киназы репарации ДНК,[29] или воздействием ингибитора киназы дазатиниба.[30]

Доклиническая летальность синтетического RAD52

Есть два пути для гомологичный рекомбинационный ремонт двунитных разрывов. Основной путь зависит от BRCA1, PALB2 и BRCA2 в то время как альтернативный путь зависит от RAD52.[31] Доклинические исследования с участием эпигенетически редуцированных или мутировавших BRCA-дефицитные клетки (в культуре или введенные мышам) показывают, что ингибирование RAD52 является синтетически летальным с BRCA-дефицит.[32]

Побочные эффекты

Хотя лечение с использованием синтетической летальности может остановить или замедлить прогрессирование рака и продлить выживаемость, каждое из синтетических летальных методов лечения имеет некоторые неблагоприятные побочные эффекты. Например, более 20% пациентов, получавших ингибитор PD-1, испытывают усталость, сыпь, зуд, кашель, диарея, снижение аппетита, запор или артралгия.[33] Таким образом, важно определить, какой дефицит DDR присутствует, чтобы можно было применять только эффективное синтетическое летальное лечение и не подвергать пациентов без необходимости неблагоприятным побочным эффектам без прямой пользы.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Лорд, Кристофер Дж .; Ашворт, Алан (17 марта 2017 г.). «Ингибиторы PARP: синтетическая летальность в клинике». Наука. 355 (6330): 1152–1158. Bibcode:2017Научный ... 355.1152Л. Дои:10.1126 / science.aam7344. ISSN  1095-9203. ЧВК  6175050. PMID  28302823.
  2. ^ а б Мюллер, Флориан (16 августа 2012 г.). «Удаление пассажиров создает терапевтическую уязвимость при раке». Природа. 488 (7411): 337–342. Bibcode:2012Натура.488..337M. Дои:10.1038 / природа11331. ЧВК  3712624. PMID  22895339.
  3. ^ Ниджман, Себастьян (3 января 2011 г.). «Синтетическая летальность: общие принципы, полезность и обнаружение с помощью генетического скрининга в клетках человека». FEBS Lett. 585 (1): 1–6. Дои:10.1016 / j.febslet.2010.11.024. ЧВК  3018572. PMID  21094158.
  4. ^ Феррари, Элиза; Лукка, Кьяра; Фойани, Марко (ноябрь 2010 г.). «Смертельная комбинация для раковых клеток: скрининг синтетической летальности для открытия лекарств». Eur J Cancer. 46 (16): 2889–95. Дои:10.1016 / j.ejca.2010.07.031. PMID  20724143.
  5. ^ Hartwell, LH (7 ноября 1997 г.). «Интеграция генетических подходов в открытие противораковых препаратов». Наука. 278 (5340): 1064–1068. Bibcode:1997Sci ... 278.1064H. Дои:10.1126 / science.278.5340.1064. PMID  9353181.
  6. ^ Боуг, LR (2005). «Синтетический летальный анализ генов формирования заднего эмбриона Caenorhabditis elegans выявляет консервативные генетические взаимодействия». Геном Биол. 6 (5): R45. Дои:10.1186 / gb-2005-6-5-r45. ЧВК  1175957. PMID  15892873.
  7. ^ Хартман; Гарвик, Б; Хартвелл, Л. (февраль 2001 г.). «Принципы буферизации генетической изменчивости». Наука. 291 (5506): 1001–4. Bibcode:2001Sci ... 291.1001H. Дои:10.1126 / science.291.5506.1001. PMID  11232561.
  8. ^ Матуо, Рената; Соуза, Фабрицио; Соареш, Даниэле; Бонатто, Диего; Саффи, Дженифер; Эскаргей, Александр; Ларсен, Аннет; Энрикес, Жоао (октябрь 2012 г.). «Saccharomyces cerevisiae как модельная система для изучения реакции на противораковые агенты». Рак Chemother Pharmacol. 70 (4): 491–502. Дои:10.1007 / s00280-012-1937-4. PMID  22851206.
  9. ^ Костанцо, Майкл (январь 2010 г.). «Генетический ландшафт клетки». Наука. 327 (5964): 425–431. Bibcode:2010Sci ... 327..425C. Дои:10.1126 / наука.1180823. ЧВК  5600254. PMID  20093466.
  10. ^ Narayanan, L .; Fritzell, J. A .; Baker, S.M .; Лискай, Р. М .; Глейзер, П. М. (1997). «Повышенные уровни мутаций во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2». Труды Национальной академии наук. 94 (7): 3122–3127. Bibcode:1997ПНАС ... 94.3122Н. Дои:10.1073 / пнас.94.7.3122. ЧВК  20332. PMID  9096356.
  11. ^ Hegan, D.C .; Narayanan, L .; Jirik, F. R .; Edelmann, W .; Liskay, R.M .; Глейзер, П. М. (2006). «Различия в паттернах генетической нестабильности у мышей, лишенных генов восстановления несовпадений Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6». Канцерогенез. 27 (12): 2402–2408. Дои:10.1093 / carcin / bgl079. ЧВК  2612936. PMID  16728433.
  12. ^ Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, Skora AD, Luber BS, Azad NS, Laheru D, Biedrzycki B, Donehower RC, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Duffy SM , Goldberg RM, de la Chapelle A, Koshiji M, Bhaijee F, Huebner T., Hruban RH, Wood LD, Cuka N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Zhou S, Cornish TC, Taube JM, Anders RA, Eshleman JR , Фогельштейн Б., Диас Л.А. (2015). «Блокада PD-1 в опухолях с недостаточностью восстановления несовпадений». N. Engl. J. Med. 372 (26): 2509–20. Дои:10.1056 / NEJMoa1500596. ЧВК  4481136. PMID  26028255.
  13. ^ а б Agrelo R, Cheng WH, Setien F, Ropero S, Espada J, Fraga MF, Herranz M, Paz MF, Sanchez-Cespedes M, Artiga MJ, Guerrero D, Castells A, von Kobbe C, Bohr VA, Esteller M (2006) . «Эпигенетическая инактивация гена синдрома Вернера преждевременного старения при раке человека». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 103 (23): 8822–7. Bibcode:2006ПНАС..103.8822А. Дои:10.1073 / pnas.0600645103. ЧВК  1466544. PMID  16723399.
  14. ^ Моннат Р.Дж. (2010). «Геликазы RECQ человека: роль в метаболизме ДНК, мутагенезе и биологии рака». Семин. Рак Биол. 20 (5): 329–39. Дои:10.1016 / j.semcancer.2010.10.002. ЧВК  3040982. PMID  20934517.
  15. ^ Помье Y (2013). «Применение топоизомераз: уроки и проблемы». ACS Chem. Биол. 8 (1): 82–95. Дои:10.1021 / cb300648v. ЧВК  3549721. PMID  23259582.
  16. ^ Ван Л., Се Л., Ван Дж, Шен Дж, Лю Б. (2013). «Корреляция между метилированием промотора SULF2 и WRN и химиочувствительностью к иринотекану при раке желудка». BMC Гастроэнтерол. 13: 173. Дои:10.1186 / 1471-230X-13-173. ЧВК  3877991. PMID  24359226.
  17. ^ Берд Дж. Л., Дженнер-Бёрстон К. С., Бахлер М. А., Мейсон П. А., Лоу Дж. Э., Хео С. Дж., Кампизи Дж., Фарагер Р. Г., Кокс Л. С. (2012). «Повторение чувствительности синдрома Вернера к камптотецину путем ограниченного нокдауна геликазы / экзонуклеазы WRN». Биогеронтология. 13 (1): 49–62. Дои:10.1007 / s10522-011-9341-8. PMID  21786128.
  18. ^ Масуда К., Банно К., Янокура М., Цудзи К., Кобаяши Ю., Кису И., Уэки А., Ямагами В., Номура Х, Томинага Е., Сусуму Н., Аоки Д. (2012). «Связь эпигенетической инактивации гена WRN с чувствительностью к противоопухолевым препаратам в клетках рака шейки матки». Онкол. Представитель. 28 (4): 1146–52. Дои:10.3892 / или 2012.1912. ЧВК  3583574. PMID  22797812.
  19. ^ Футами К., Такаги М., Симамото А., Сугимото М., Фуруичи Ю. (2007). «Повышенная химиотерапевтическая активность камптотецина в раковых клетках за счет siRNA-индуцированного подавления геликазы WRN». Биол. Pharm. Бык. 30 (10): 1958–61. Дои:10.1248 / bpb.30.1958. PMID  17917271.
  20. ^ Футами К., Исикава Ю., Гото М., Фуруичи Ю., Сугимото М. (2008). «Роль геликазы продукта гена синдрома Вернера в канцерогенезе и устойчивости раковых клеток к генотоксинам». Рак Науки. 99 (5): 843–8. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2008.00778.x. PMID  18312465.
  21. ^ Мурата С., Чжан С., Финч Н., Чжан К., Кампо Л., Брейер Е.К. (2016). «Предикторы и модуляторы синтетической летальности: новая информация об ингибиторах PARP и персонализированной медицине». Биомед Рес Инт. 2016: 1–12. Дои:10.1155/2016/2346585. ЧВК  5013223. PMID  27642590.
  22. ^ Ватанабэ Р., Уи А., Канно С., Огивара Х., Нагасе Т., Коно Т., Ясуи А. (2014). «Факторы SWI / SNF, необходимые для устойчивости клеток к повреждению ДНК, включают ARID1A и ARID1B и демонстрируют взаимозависимую стабильность белков». Рак Res. 74 (9): 2465–75. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-13-3608. PMID  24788099.
  23. ^ Рааб Дж. Р., Резник С., Магнусон Т. (2015). «Общегеномная регуляция транскрипции, опосредованная биохимически различающимися комплексами SWI / SNF». PLoS Genet. 11 (12): e1005748. Дои:10.1371 / journal.pgen.1005748. ЧВК  4699898. PMID  26716708.
  24. ^ Лоуренс М.С., Стоянов П., Мермел С.Х., Робинсон Дж. Т., Гарравей Л.А., Голуб Т.Р., Мейерсон М., Габриэль С.Б., Ландер Е.С., Гетц Г. (2014). «Обнаружение и анализ насыщения раковых генов по 21 типу опухолей». Природа. 505 (7484): 495–501. Bibcode:2014Натура.505..495л. Дои:10.1038 / природа12912. ЧВК  4048962. PMID  24390350.
  25. ^ Чжан X, Сун Цюй, Шань М, Ниу М, Лю Т, Ся Би, Лян X, Вэй В, Сунь С, Чжан И, Лю XS, Сон Цюй, Ян И, Ма И, Лю И, Ян Л, Рен Й , Чжан Г, Пан Д (2013). «Гиперметилирование промотора гена ARID1A отвечает за низкую экспрессию его мРНК во многих инвазивных формах рака груди». PLoS ONE. 8 (1): e53931. Bibcode:2013PLoSO ... 853931Z. Дои:10.1371 / journal.pone.0053931. ЧВК  3549982. PMID  23349767.
  26. ^ Ву Дж. Н., Робертс К. В. (2013). "Мутации ARID1A при раке: еще один эпигенетический супрессор опухоли?". Рак Discov. 3 (1): 35–43. Дои:10.1158 / 2159-8290.CD-12-0361. ЧВК  3546152. PMID  23208470.
  27. ^ Битлер Б.Г., Эйрд К.М., Гарипов А., Ли Х., Аматанджело М., Косенков А.В., Шульц Д.К., Лю Кью, Ши Ием, Конехо-Гарсия Дж. Р., Спайчер Д. В., Чжан Р. (2015). «Синтетическая летальность путем воздействия на активность метилтрансферазы EZH2 при раковых заболеваниях с мутацией ARID1A». Nat. Med. 21 (3): 231–8. Дои:10,1038 / нм.3799. ЧВК  4352133. PMID  25686104.
  28. ^ Ким К.Х., Ким В., Ховард Т.П., Васкес Ф., Черняк А., Ву Дж. Н., Ван В., Хасвелл Дж. Р., Валенски Л. Д., Хан В. К., Оркин С. С., Робертс К. В. (2015). «Раковые заболевания с мутантным SWI / SNF зависят от каталитической и некаталитической активности EZH2». Nat. Med. 21 (12): 1491–6. Дои:10,1038 / нм.3968. ЧВК  4886303. PMID  26552009.
  29. ^ Уильямсон, Крис Т .; Миллер, Роуэн; Пембертон, Хелен Н .; Джонс, Сэмюэл Э .; Кэмпбелл, Джеймс; Конде, Аша; Бэдхэм, Николас; Рафик, Румана; Бро, Рэйчел (13 декабря 2016 г.). «Ингибиторы ATR как синтетическая летальная терапия опухолей с дефицитом ARID1A». Nature Communications. 7: 13837. Bibcode:2016 НатКо ... 713837W. Дои:10.1038 / ncomms13837. ISSN  2041-1723. ЧВК  5159945. PMID  27958275.
  30. ^ Миллер Р., Бро Р., Байрами И., Уильямсон К. Т., Макдэйд С., Кэмпбелл Дж., Кигози А., Рафик Р., Пембертон Х., Натраджан Р., Джоэл Дж., Эстли Х., Махони С., Мур Д. Д., Торранс С., Гордан Д. Д., Уэббер Д. Т. , Левин Р.С., Шокат К.М., Bandyopadhyay S, Lord CJ, Ashworth A (2016). «Синтетическое летальное нацеливание на ARID1A-мутантные светлоклеточные опухоли яичников с помощью дазатиниба». Мол. Рак Ther. 15 (7): 1472–84. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-15-0554. PMID  27364904.
  31. ^ Лок Б.Х., Карли А.С., Чанг Б., Пауэлл С.Н. (2013). «Инактивация RAD52 является синтетически летальной из-за дефицита в BRCA1 и PALB2 в дополнение к BRCA2 через RAD51-опосредованную гомологичную рекомбинацию». Онкоген. 32 (30): 3552–8. Дои:10.1038 / onc.2012.391. ЧВК  5730454. PMID  22964643.
  32. ^ Крамер-Моралес К., Неборовска-Скорска М., Шайбнер К., Паджет М., Ирвин Д.А., Сливински Т., Хаас К., Ли Дж., Гэн Х., Рой Д., Слупянек А., Рассул Ф.В., Васик М.А., Чилдерс В., Копленд М., Мюшен М, Цивин К.И., Скорски Т. (2013). «Персонализированная синтетическая летальность, индуцированная нацеливанием на RAD52 при лейкозах, идентифицированных по мутации гена и профилю экспрессии». Кровь. 122 (7): 1293–304. Дои:10.1182 / кровь-2013-05-501072. ЧВК  3744994. PMID  23836560.
  33. ^ Вильядолид Дж, Амин А (2015). «Ингибиторы иммунных контрольных точек в клинической практике: обновленная информация о лечении иммунной токсичности». Перевод исследования рака легких. 4 (5): 560–75. Дои:10.3978 / j.issn.2218-6751.2015.06.06. ЧВК  4630514. PMID  26629425.

внешняя ссылка