Синтетическое спасение - Synthetic rescue

Синтетическое спасение (или же синтетическое восстановление или же синтетическая жизнеспособность когда смертельный фенотип спасен [1][2]) относится к генетическому взаимодействию, при котором клетка нежизнеспособна или чувствительна к определенному лекарству из-за присутствия генетическая мутация становится жизнеспособным, когда исходная мутация сочетается со второй мутацией в другом гене.[1] Вторая мутация может быть мутация с потерей функции (эквивалент нокаута) или мутация с усилением функции.[2]

Синтетическое спасение потенциально может быть использовано для генная терапия, но также предоставляет информацию о функциях генов, участвующих во взаимодействии

Типы генетического подавления

Подавление, опосредованное дозировкой

Подавление, опосредованное дозой, происходит, когда подавление мутантного фенотипа опосредовано сверхэкспрессией второго гена-супрессора. Это может произойти, когда начальные мутации дестабилизируют межбелковое взаимодействие, а избыточная экспрессия взаимодействующего белка обходит негативный эффект начальной мутации.

Подавление, опосредованное взаимодействием

Подавление, опосредованное взаимодействием, происходит, когда вредная мутация в компоненте белкового комплекса дестабилизирует комплекс. Компенсаторная мутация в другом компоненте белкового комплекса может затем подавить вредный фенотип путем восстановления взаимодействия между двумя белками. Обычно это означает, что вредная мутация и супрессивная мутация происходят в двух остатках, которые близко расположены в трехмерной структуре мультибелкового комплекса. Таким образом, этот вид подавления обеспечивает косвенную информацию о молекулярной структуре задействованных белков.

Экспериментальное наблюдение теоретического предсказания

Самая сильная форма синтетического спасения, в которой пагубное воздействие нокаута гена смягчается дополнительным генетическим возмущением, которое также пагубно, если рассматривать его изолированно, была смоделирована и теоретически предсказана для взаимодействий генов, опосредованных метаболической сетью.[1] Эта сильная форма синтетического спасения недавно наблюдалась в экспериментах в обоих Saccharomyces cerevisiae[3].и кишечная палочка.[4]Также было показано, что анализ выживаемости пациентов предсказывает синтетические спасательные операции и другие типы взаимодействий.[5].

тРНК-опосредованное подавление

Генетическое подавление может быть опосредовано: тРНК гены, когда мутация изменяет их антикодон последовательность. Например, тРНК, предназначенная для распознавания кодона TCA и соответствующей вставки серин в растущей полипептидной цепи может мутировать так, что он распознает стоп-кодон TAA и способствует вставке серина вместо терминации полипептидной цепи. Это может быть особенно полезно, когда бессмысленная мутация (TCA> TAA) предотвращает экспрессию гена, либо приводя к частично завершенному полипептиду, либо к деградации мРНК к бессмысленный распад. Избыточность генов тРНК гарантирует, что такая мутация не помешает нормальному встраиванию серинов, если их определяет кодон TCA.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Моттер, Адилсон Э; Гульбахче, Натали; Алмаас, Эйвинд; Барабаши, Альберт-Ласло (2008). «Прогнозирование синтетических спасений в метаболических сетях». Молекулярная системная биология. 4: 168. arXiv:0803.0962. Дои:10.1038 / msb.2008.1. ISSN  1744-4292. ЧВК  2267730. PMID  18277384.
  2. ^ а б Puddu, F .; Oelschlaegel, T; Герини, я; Гейслер, штат Нью-Джерси; Ниу, Н; Herzog, M; Сальгеро, I; Очоа-Монтаньо, B; Viré, E; Sung, P; Адамс, диджей; Кин, TM; Джексон, СП (2015). «Геномный скрининг синтетической жизнеспособности определяет функцию Sae2 в репарации ДНК». EMBO Журнал. 34 (11): 1509–1522. Дои:10.15252 / embj.201590973. ЧВК  4474527. PMID  25899817.
  3. ^ Партоу С. Х., Хайланд П. Б. и Махадеван К., Синтетические пары спасения от образования НАДФН к избыточной продукции метаболитов у Saccharomyces cerevisiae, Метаб. Англ. 43, 64 (2017)
  4. ^ Wytock T. P. et al., Экспериментальная эволюция различных метаболических мутантов Escherichia coli позволяет идентифицировать генетические локусы для конвергентной адаптации скорости роста, PLoS Genetics 14 (3), e1007284 (2018).
  5. ^ Маген, А (2019). «За пределами синтетической летальности: карта состояний парной экспрессии генов, связанных с выживаемостью при раке». Отчеты по ячейкам. 28 (4): P938-948.E6. Дои:10.1016 / j.celrep.2019.06.067.