Гипотеза бережливого гена - Thrifty gene hypothesis

В гипотеза бережливого гена, или же Гипотеза Джанфранко[нужна цитата ] это попытка генетик Джеймс В. Нил чтобы объяснить, почему определенные популяции и субпопуляции в наши дни склонны к сахарный диабет 2 типа. Он предложил гипотезу в 1962 году для решения фундаментальной проблемы: диабет, несомненно, является очень опасным заболеванием, но он довольно распространен, и Нилу уже было очевидно, что он, вероятно, имеет прочную генетическую основу. Проблема состоит в том, чтобы понять, как болезнь с вероятным генетическим компонентом и такими негативными эффектами могла быть одобрена процессом естественного отбора. Нил предположил, что решение этой проблемы состоит в том, что гены, предрасполагающие к диабету (так называемые «экономные гены»), были исторически выгодными, но стали вредными в современном мире. По его словам, «прогресс» нанес им «ущерб». В первую очередь Нил интересовался диабетом, но вскоре его идея была расширена и ожирение также. Гены бережливости - это гены, которые позволяют людям эффективно собирать и обрабатывать пищу, чтобы откладывать жир в периоды изобилия пищи, чтобы обеспечить периоды ее нехватки (пир и голод).

Согласно гипотезе, «экономный» генотип было бы выгодно для охотник-собиратель населения, особенно деторождение женщинам, потому что это позволит им быстрее набирать вес в периоды изобилия. Таким образом, более толстые люди, несущие экономные гены, лучше переживут времена нехватки пищи. Однако в современных обществах с постоянным изобилием пищи этот генотип эффективно готовит людей к голоду, который никогда не наступит. Результат этого несоответствия между среда, в которой развился мозг и сегодняшняя среда - это широко распространенное хроническое ожирение и связанные с ним проблемы со здоровьем, такие как диабет.

Гипотеза подверглась различной критике, и было предложено несколько модифицированных или альтернативных гипотез.

Гипотеза и исследования Нила

Джеймс Нил, профессор Генетика человека на Медицинская школа Мичиганского университета, предложил гипотезу «бережливого генотипа» в 1962 году в своей статье «Сахарный диабет:« Экономный »генотип, наносящий ущерб« прогрессом »?» Нил намеревался спровоцировать дальнейшие размышления и исследования возможных эволюционных и генетических причин диабета среди популяций, которые только недавно вступили в регулярный контакт с Жители Запада.[1]

Генетический парадокс, который стремился разрешить Нил, заключался в следующем: диабет наносил значительный репродуктивный (и, следовательно, эволюционный) ущерб любому, у кого он был; тем не менее, в популяциях, изученных Нилом, был диабет с такой высокой частотой, что генетическая предрасположенность развитие диабета казалось правдоподобным. Нил стремился разгадать загадку того, почему гены, способствующие развитию диабета, не были естественным образом выделены среди населения. Генофонд.[2]

Нил предположил, что генетическая предрасположенность к развитию диабета была приспособлена к циклам пира и голодания палеолитического человеческого существования, что позволяло людям быстро и глубоко откармливаться во время пира, чтобы они могли лучше выжить во время голода. Тогда это было бы выгодно, но не в нынешних условиях.[3]

Гипотеза была предложена до того, как появилось четкое различие между различными типами диабета. Позже Нил заявил, что эта гипотеза применима к инсулиннезависимый сахарный диабет. В своей первоначальной форме теория более конкретно утверждала, что диабет может быть следствием быстрого инсулинового ответа, который предотвратит потерю глюкозы с мочой. Кроме того, он использовал популярную тогда теорию, которая позже была опровергнута. Это утверждало, что специфические антагонисты инсулина высвобождаются в ответ на инсулин, что вызывает диабет.[4]

В течение десятилетий после публикации его первой статьи о гипотезе «экономного генотипа» Нил исследовал частоту диабета и (все более возрастающего) ожирения в ряде других групп населения и нашел наблюдения, которые могли бы опровергнуть или опровергнуть его гипотезу «экономного гена». .

Дальнейшие исследования Нила ставят под сомнение гипотезу «бережливого генотипа». Если бы склонность к развитию диабета была эволюционной адаптацией, тогда диабет был бы давно существующим заболеванием в тех популяциях, которые в настоящее время страдают от диабета очень часто. Однако в начале века Нил не обнаружил свидетельств диабета среди этих групп населения.[5] И когда он проверил более молодых представителей этих популяций на непереносимость глюкозы - что могло указывать на предрасположенность к диабету - он не обнаружил.[6]

В 1989 году Нил опубликовал обзор своих дальнейших исследований, основанных на гипотезе «бережливого генотипа», и во введении отметил следующее: «Данные, на которых основывалась эта (довольно мягкая) гипотеза, в настоящее время в значительной степени рухнули». Тем не менее, Нил утверждал, что «... концепция« бережливого генотипа »остается такой же жизнеспособной, как и когда она была впервые выдвинута ...». Он продолжал продвигать идею бережливого генотипа в контексте «скомпрометированного» генотипа, который влияет на несколько других метаболически связанных заболеваний.[7]

Нил в обзоре 1998 г. описал расширенную форму исходной гипотезы, согласно которой диабет вызывается «генами бережливости», адаптированными специально для периодического голодания, к более сложной теории нескольких связанных заболеваний, таких как диабет, ожирение и гипертония (см. Также метаболический синдром ) вызваны физиологическими системами, адаптированными к более старой среде, которые выходят за свои пределы из-за изменений окружающей среды. Таким образом, одним из возможных лекарств от этих болезней является изменение диеты и физических упражнений, чтобы они более точно отражали среду обитания предков.[8]

Другое исследование

Гипотеза бережливого генотипа использовалась для объяснения высоких и быстро растущих уровней ожирения и диабета среди групп, впервые представленных в западные диеты и окружающей среде, с юга Жители тихоокеанских островов,[9] к Африканцы к югу от Сахары,[10] к Коренные американцы в Юго-запад США,[11] к Инуиты.[12]

Первоначальная гипотеза «бережливого гена» утверждала, что голод были обычными и достаточно серьезными, чтобы отобрать ген бережливости за 2,5 миллиона лет существования человека. палеолит история. Этому предположению противоречат некоторые антропологический свидетельство.[13][14][15][16] Многие из популяций, у которых позже развились высокие показатели ожирения и диабета, по-видимому, не имели заметной истории голода или голода (например, жители тихоокеанских островов, чьи «тропико-экваториальные острова имели пышную растительность круглый год и были окружены теплыми водами, полными рыбы. . ").[14][15] Более того, одна из самых значительных проблем для идеи «гена бережливости» заключается в том, что он предсказывает, что современные охотники-собиратели должны полнеть в периоды между голодами. Но данные о индекс массы тела охотников-собирателей и земледельцев ясно показывают, что между голодом они не откладывают большие жировые запасы[16]

В ответ на такую ​​критику модифицированная гипотеза «бережливого» гена состоит в том, что голод и сезонная нехватка продуктов питания, которые имели место только во время сельскохозяйственного периода, могли оказать достаточное давление для отбора «бережливых» генов.[17]

Гипотеза экономного фенотипа

Гипотеза экономного фенотипа возникла из-за проблем, поставленных перед гипотезой бережливого гена. Гипотеза бережливого фенотипа предполагает, что вместо того, чтобы возникать генетически, «факторы бережливости» возникли как прямой результат воздействия окружающей среды внутри матки во время развития. Теоретически развитие инсулинорезистентности напрямую связано с «предсказанием» организмом голодной жизни для развивающегося плода.[18]

Следовательно, одна из основных причин диабета 2 типа связана с плохим ростом плода и младенца и последующим развитием метаболического синдрома. С тех пор, как была предложена гипотеза, многие исследования во всем мире подтвердили первоначальные эпидемиологические данные. Хотя связь с инсулинорезистентностью ясна для всех изученных возрастов, связь секреции инсулина менее ясна. Относительный вклад генов и окружающей среды в эти отношения остается предметом дискуссий.[19]

Другие соответствующие наблюдения были сделаны исследователями метаболизма, которые отмечают, что практически для всех других видов на Земле, жировой обмен хорошо регулируется[20] и что «большинство диких животных на самом деле очень худые» и что они остаются худыми «даже при наличии достаточного количества пищи».

Другие альтернативные гипотезы

В ответ на критику первоначальной теории экономного генотипа было предложено несколько новых идей для объяснения эволюционных основ ожирения и связанных с ним заболеваний.

«Экономная эпигеномная гипотеза» представляет собой комбинацию гипотез бережливого фенотипа и бережливого генотипа. Хотя он утверждает, что существует древний, канализированный (генетически закодированная) физиологическая система для «бережливости», гипотеза утверждает, что риск заболевания человека в первую очередь определяется эпигенетическими событиями. Тонкие эпигенетические модификации во многих геномных локусах (сети регуляции генов ) изменяют форму канала в ответ на воздействия окружающей среды и тем самым устанавливают предрасположенность к сложным заболеваниям, таким как метаболический синдром. Возможна эпигенетическая наследственность риска заболевания.[21]

Watve и Яджник предложил изменить резистентность к инсулину опосредует два фенотипических перехода: переход в репродуктивной стратегии от «r» (большое количество потомков с меньшими инвестициями в каждое) к «K» (меньшее количество потомков с большими инвестициями в каждый) (см. теория выбора р / к ); и переход от образа жизни, зависящего от силы мускулов, к образу жизни, зависящему от умственных способностей («солдат в дипломата»). Ученые предполагают, что, поскольку условия окружающей среды, которые способствовали бы каждому переходу, сильно пересекаются, для этих двух переходов мог возникнуть общий переключатель.[18]

Основная проблема с этой идеей - это время, в которое предположительно произошел переход, и то, как это затем отразится на генетической предрасположенности к диабету 2 типа и ожирению.[нужна цитата ]. Например, снижение инвестиций в воспроизводство в человеческих обществах (так называемый сдвиг от r к K) произошло слишком недавно, чтобы быть вызванным изменением в генетике.

Селлайя и его коллеги выдвинули теорию «из Африки» для объяснения эволюционного происхождения ожирения. Теория ссылается на различные этнические различия в предрасположенности к ожирению в западных цивилизациях, чтобы утверждать, что ни гипотезы бережливости, ни гипотезы беспечных генов не могут объяснить демографию современного кризиса ожирения. Хотя аргументы против этих закономерностей, возникающих из-за «дрейфа», неясны. Sellayah et al. утверждают, что этнические группы, чьи предки были адаптированы к жаркому климату, имеют низкий уровень метаболизма из-за отсутствия термогенной способности, в то время как те группы, чьи предки были адаптированы к холоду, были наделены большей термогенной способностью и более высокой скоростью метаболизма. Селлая и его коллеги в поддержку своих аргументов приводят доказательства термогенной способности, скорости метаболизма и распространенности ожирения у различных коренных народов.[22] Однако, в отличие от этого анализа, исследование пространственного распределения ожирения на материковой части США показало, что после учета влияния бедности и расы не было никакой связи между температурой окружающей среды и уровнем ожирения.[23]

Наиболее цитируемой альтернативой гипотезе бережливого гена является гипотеза дрейфующего гена предложено британским биологом Джон Спикмен. Эта идея в корне отличается от всех других тем, что не предлагает каких-либо избирательных преимуществ для состояния ожирения ни сейчас, ни в прошлом. Основная особенность этой гипотезы заключается в том, что текущая картина ожирения не предполагает, что ожирение подвергалось сильному положительному отбору в течение длительного периода времени. Вместо этого утверждается, что ожирение возникает из-за генетический дрейф в генах, контролирующих верхний предел жирности нашего тела. Такой дрейф мог начаться из-за того, что около 2 миллионов лет назад люди-предки эффективно устранили опасность от хищников, что, вероятно, было ключевым фактором, препятствующим упитанию. Гипотеза дрейфующего гена была представлена ​​в рамках президентских дебатов на собрании Общества ожирения в 2007 году в Новом Орлеане, где британский диетолог Эндрю Прентис представил контраргументы в пользу гена экономии. Главный аргумент Прентиса против идеи дрейфующего гена состоит в том, что критика Спикменом гипотезы бережливого гена игнорирует огромное влияние голода на рождаемость. Прентис утверждает, что голод на самом деле мог быть только движущей силой эволюции генов бережливости в течение последних 15000 лет или около того (с момента изобретения сельского хозяйства), но поскольку голод оказывает влияние как на выживание, так и на фертильность, давление отбора могло быть достаточно даже в таком коротком временном масштабе, чтобы вызвать давление со стороны «бережливых» генов. Эти альтернативные аргументы были опубликованы в двух последовательных статьях в Международный журнал ожирения в ноябре 2008 г.[17][24]

Prentice et al.[17] предсказал, что развивающаяся область молекулярной генетики в конечном итоге предоставит способ проверки между идеей адаптивного `` бережливого гена '' и идеей неадаптивного `` дрейфующего гена '', потому что можно будет найти признаки положительного отбора в геноме человека, в генах которые связаны как с ожирением, так и с диабетом 2 типа, если гипотеза о «гене бережливости» верна. Было проведено два комплексных исследования для поиска таких признаков отбора. Ayub et al. (2014)[25] провели поиск признаков положительного отбора в 65 генах, связанных с диабетом 2 типа, а Wang и Speakman (2016)[26] искали признаки отбора по 115 генам, связанным с ожирением. В обоих случаях не было доказательств того, что такие селекционные сигнатуры с большей частотой, чем в случайных генах, отобранных для согласованного содержания GC и скорости рекомбинации. Эти две статьи представляют убедительные доказательства против идеи экономного гена и даже против любого адаптивного объяснения, которое основывается на отборе в течение нашей недавней эволюционной истории, но, скорее, обеспечивают сильную поддержку интерпретации «дрейфующего гена».

Искать бережливые гены

Было сделано много попыток найти один или несколько генов, способствующих бережливости. Современные инструменты полногеномные ассоциации исследований выявили множество генов с небольшими эффектами, связанными с ожирением или диабетом 2 типа, но все они вместе объясняют лишь от 1,4 до 10% популяционной дисперсии.[27][28] Это оставляет большой разрыв между прегеномными и возникающими геномными оценками наследуемости ожирения и диабета 2 типа, что иногда называют «отсутствующей наследуемостью». Причины такого несоответствия до конца не выяснены. Вероятно, что отсутствие наследственности объясняется редкими вариантами большого эффекта, которые встречаются только в ограниченных популяциях. Их было бы невозможно обнаружить стандартными подходами к секвенированию всего генома даже с сотнями тысяч участников. Крайняя конечная точка этого распределения - так называемое «моногенное» ожирение, при котором большая часть влияния на массу тела может быть связана с мутацией в одном гене, который передается в одной семье. Классический пример такого генетического эффекта - наличие мутации в гене лептина.[29]

Важный вопрос, на который нет ответа, заключается в том, существуют ли такие редкие варианты из-за случайных мутаций, событий основателя популяции и поддержания такими процессами, как дрейф, или есть какое-либо избирательное преимущество, связанное с их сохранением и распространением. Пример такого редкого вариантного эффекта был недавно обнаружен среди жителей Самоа.[30] Среди островитян этот вариант чрезвычайно распространен, но в других популяциях он крайне редок или отсутствует. Вариант предрасполагает к ожирению, но, как ни странно, защищает от диабета 2 типа. На основе клеточных исследований было высказано предположение, что этот вариант может защищать людей от периодов «голода», а также есть свидетельства того, что он прошел положительный отбор. Тогда наиболее вероятный сценарий состоит в том, что этот редкий вариант был установлен у островитян в результате эффекта основателя среди небольшой первоначальной колонизирующей популяции и смог распространиться из-за избирательного преимущества, которое он предоставил этой небольшой группе. Следовательно, в небольших популяциях в определенных условиях окружающей среды может оказаться возможным, что идея «гена бережливости» верна. Еще неизвестно, являются ли редкие варианты, которые заполняют пробел в недостающих оценках наследуемости, также «бережливыми генами» или они являются редкими случайными событиями, поддерживаемыми дрейфом, как это имеет место для распространенных вариантов, которые в настоящее время связаны с ожирением и диабетом 2 типа.[25][26]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Нил СП (1962). «Сахарный диабет:« экономный »генотип, ставший пагубным из-за« прогресса »?». Являюсь. J. Hum. Genet. 14 (4): 353–62. ЧВК  1932342. PMID  13937884.
  2. ^ Neel 1962, стр. 359
  3. ^ Нил 1962
  4. ^ Нил, Дж. В. (2009). "Бережливый генотип" 1998 г. ". Отзывы о питании. 57 (5): 2–9. Дои:10.1111 / j.1753-4887.1999.tb01782.x. PMID  10391020.
  5. ^ Нил, Дж. В. 1982. «Возвращение к экономному генотипу». В Генетика сахарного диабета, изд. Дж. Кобберлинг и Р. Таттерсолл. Нью-Йорк: Academic Press, 293-93.
  6. ^ Спилман Р.С., Фаянс С.С., Нил СП, Пек С., Флойд Дж.С., Оливер В.Дж. (август 1982 г.). «Толерантность к глюкозе у двух некультурированных индейских племен Бразилии» (PDF). Диабетология. 23 (2): 90–3. Дои:10.1007 / BF01271166. PMID  6751901.
  7. ^ Нил СП (октябрь – декабрь 1989 г.). «Обновление к« Изучение естественного отбора в примитивных и цивилизованных популяциях человека ».'". Человеческая биология. 61 (5–6): 811–23.
  8. ^ Neel JV (май 1999 г.). «Экономный генотип» 1998 года ». Nutr. Rev. 57 (5, п. 2): S2–9. Дои:10.1111 / j.1753-4887.1999.tb01782.x. PMID  10391020.
  9. ^ Дункан, Дэвид Юинг (20 февраля 2005 г.). «Охота на« ген бережливости »ведет к острову Южных морей». Хроники Сан-Франциско. Получено 22 марта 2008.
  10. ^ Коннор, Стив (7 февраля 2003 г.). «Ученые связывают ожирение с« геном бережливости »наших предков». Лондонский независимый. Архивировано из оригинал 9 июня 2008 г.. Получено 22 марта 2008.
  11. ^ Иоффе, Барри; Пол Зиммет (17 августа 1998 г.). «Экономный генотип при диабете 2 типа». Эндокринный. 9 (2): 139–41. Дои:10.1385 / ЭНДО: 9: 2: 139. PMID  9867247.
  12. ^ "Диабет среди аборигенов (коренных народов, инуитов и метисов) в Канаде: доказательства". Министерство здравоохранения Канады. 20 июля 2005 г.. Получено 22 марта 2008.
  13. ^ Коэн, Марк Натан (1989). Здоровье и рост цивилизации. Нью-Хейвен, Коннектикут: Издательство Йельского университета. ISBN  978-0-300-04006-7.
  14. ^ а б Baschetti R (декабрь 1998 г.). «Эпидемия диабета в новых западных популяциях: это из-за бережливых генов или из-за генетически неизвестных продуктов?». J R Soc Med. 91 (12): 622–5. Дои:10.1177/014107689809101203. ЧВК  1296979. PMID  10730108.
  15. ^ а б Ли, Р. Б. 1968. «Чем охотники зарабатывают на жизнь, или как справиться с ограниченными ресурсами». в Ли и Деворе, ред. 1968 г.
  16. ^ а б Спикман-младший (2007). «Неадаптивный сценарий, объясняющий генетическую предрасположенность к ожирению: гипотеза« освобождения от хищников »». Cell Metab. 6 (1): 5–12. Дои:10.1016 / j.cmet.2007.06.004. PMID  17618852.
  17. ^ а б c Прентис А.М., Хенниг Б.Дж., Фулфорд А.Дж. (ноябрь 2008 г.). «Эволюционное происхождение эпидемии ожирения: естественный отбор экономных генов или дрейф генов после выпуска хищников?». Int J Obes (Лондон). 32 (11): 1607–10. Дои:10.1038 / ijo.2008.147. PMID  18852700.
  18. ^ а б Watve MG, Yajnik CS (2007). «Эволюционные истоки инсулинорезистентности: гипотеза переключения поведения». BMC Evol. Биол. 7: 61. Дои:10.1186/1471-2148-7-61. ЧВК  1868084. PMID  17437648.
  19. ^ Хейлз CN, Баркер DJ (2001). «Гипотеза бережливого фенотипа». Br. Med. Бык. 60: 5–20. Дои:10.1093 / bmb / 60.1.5. PMID  11809615.
  20. ^ Мросовский Н. (1985). «Циклическое ожирение у гибернаторов: поиск регулируемого регулятора». В Van Itallie, Theodore B .; Хирш, Жюль (ред.). Материалы 4-го Международного конгресса по ожирению 5–8 октября 1983 г. Нью-Йорк, США. Лондон: Либби. С. 45–56. ISBN  0-86196-049-1.
  21. ^ Стёгер, Р. (2008). «Экономный эпигенотип: приобретенная и наследственная предрасположенность к ожирению и диабету?». BioEssays. 30 (2): 156–166. Дои:10.1002 / bies.20700. PMID  18197594.
  22. ^ Селлайя Д., Кагампанг, Франция, Кокс, Р. Д. (май 2014 г.). «Об эволюционных истоках ожирения: новая гипотеза». Эндокринология. 155 (5): 1573–88. Дои:10.1210 / en.2013-2103. PMID  24605831.
  23. ^ Джон Р. Спикмен; Сахар Хейдари-Бакаволи (август 2016 г.). «Распространенность диабета 2 типа, но не ожирения, положительно связана с температурой окружающей среды». Научный представитель. 6: 30409. Дои:10.1038 / srep30409. ЧВК  4967873. PMID  27477955.
  24. ^ Спикман-младший (ноябрь 2008 г.). «Экономные гены для ожирения, привлекательная, но ошибочная идея и альтернативная точка зрения: гипотеза« дрейфующего гена »». Int J Obes (Лондон). 32 (11): 1611–7. Дои:10.1038 / ijo.2008.161. PMID  18852699.
  25. ^ а б Аюб; и другие. (2014). «Пересмотр гипотезы экономного гена через 65 локусов, связанных с предрасположенностью к диабету 2 типа». Am J Hum Genet. 94 (2): 176–185. Дои:10.1016 / j.ajhg.2013.12.010. ЧВК  3928649. PMID  24412096.
  26. ^ а б Ванга, G; Спикмен, Дж. Р. (2016). «Анализ положительного отбора при полиморфизмах единичных нуклеотидов, связанных с индексом массы тела, не поддерживает гипотезу« бережливого гена »». Cell Metab. 24 (4): 531–541. Дои:10.1016 / j.cmet.2016.08.014. PMID  27667669.
  27. ^ Сандхольт (2012). «За пределами четвертой волны полногеномных исследований ассоциации ожирения». Питание и диабет. 2 (7): e37. Дои:10.1038 / nutd.2012.9. ЧВК  3408643. PMID  23168490.
  28. ^ Гердер (2010). «Генетика диабета 2 типа: патофизиологическое и клиническое значение». Европейский журнал клинических исследований. 41 (6): 679–92. Дои:10.1111 / j.1365-2362.2010.02454.x. PMID  21198561.
  29. ^ Фаруки; и другие. (1999). «Эффекты терапии рекомбинантным лептином у ребенка с врожденной недостаточностью лептина». N Engl J Med. 341 (12): 879–884. Дои:10.1056 / NEJM199909163411204. PMID  10486419.
  30. ^ Райан Л. Минстер, Никола Л. Хоули, Чи-Тинг Су, Гуаньюн Сун, Эрин И. Кершоу, Хонг Ченг, Олив Д Бухуле, Джером Лин, Муагутути'а Сефуива Реопен, Сатупа'итеа Виали, Джон Титул, Так Насери, Жолт Урбан, Ранджан Дека, Дэниел Э. Уикс и Стивен Т. МакГарви (сентябрь 2016 г.). «Экономный вариант в CREBRF сильно влияет на индекс массы тела самоанцев». Нат Жене. 48 (9): 1049–1054. Дои:10,1038 / нг.3620. ЧВК  5069069. PMID  27455349.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)