(+) - налоксон - (+)-Naloxone

(+) - налоксон
Plusnaloxone structure.png
Клинические данные
MedlinePlusa601092
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС21NО4
Молярная масса327.380 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

(+) - налоксон (декстро-налоксон) является наркотиком, который является "неестественным" энантиомер из опиоидный антагонист препарат (-) -налоксон. В отличие от «нормального» налоксона, (+) - налоксон не имеет значительного сродства к опиоидные рецепторы,[1] но вместо этого было обнаружено, что он действует как селективный антагонист из Толл-подобный рецептор 4. Этот рецептор участвует в иммунная система ответы, а активация TLR4 вызывает глиальный активация и высвобождение медиаторов воспаления, таких как TNF-α и Интерлейкин-1.[2][3]

Связь TLR4 с опиоидными препаратами

Как «нормальные», так и «неестественные» энантиомеры различных опиоидных анальгетиков, включая морфий, меперидин, фентанил, метадон и бупренорфин, а также некоторые другие неактивные метаболиты, такие как морфин-3-глюкуронид, было обнаружено, что они действуют как агонисты TLR4, и, следовательно, постоянное употребление этих препаратов вызывает постоянное низкое высвобождение TNF-α и IL-1β, а также другие побочные эффекты. Считается, что это связано с различными неблагоприятными свойствами опиоидных анальгетиков, такими как потеря эффективности при длительном применении и связанное с этим развитие толерантность и зависимость, а также развитие таких побочных эффектов, как гипералгезия и аллодиния, что может привести к тому, что длительный прием опиоидных анальгетиков не только не подействует невропатическая боль, но в конечном итоге усугубить его.[4][5]

Применение (+) - налоксона и родственных ему препаратов

Было обнаружено, что несколько препаратов-антагонистов опиоидов действуют как антагонисты TLR4, включая налоксон и налтрексон. Однако было обнаружено, что не только «нормальные» (-) энантиомеры, но и «неестественные» (+) энантиомеры этих препаратов действуют как антагонисты TLR4 (хотя (+) -налмефен был неактивным). Поскольку (+) - налоксон и (+) - налтрексон не обладают аффинностью к опиоидным рецепторам, они не блокируют эффекты опиоидных анальгетиков и поэтому могут использоваться для противодействия TLR4-опосредованным побочным эффектам опиоидных агонистов, не влияя на анальгезию.[6] хотя (+) - налоксон действительно снижает усиливающий эффект опиоидных препаратов.[7] (+) - Налоксон также оказался нейропротекторный,[8][9] и оба (+) - налоксон и (+) - налтрексон эффективны сами по себе при лечении симптомов нейропатической боли на животных моделях.[10][11] Однако было обнаружено, что (+) - налоксон снижает эффекты стимулятор наркотики,[12][13] предлагая дополнительные действия помимо антагонизма TLR4 (возможно, как сигма рецептор антагонист),[14] это может потенциально привести к нежелательным побочным эффектам или взаимодействию с лекарствами.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Иидзима И., Минамикава Дж., Якобсон А.Э., Бросси А., Райс К.С. (апрель 1978 г.). «Исследования в ряду (+) - морфинан. 5. Синтез и биологические свойства (+) - налоксона». Журнал медицинской химии. 21 (4): 398–400. Дои:10.1021 / jm00202a018. PMID  206698.
  2. ^ Ву Х.Е., Томпсон Дж., Сан Х.С., Терашвили М., Ценг Л.Ф. (сентябрь 2005 г.). «Антианалгезия: стереоселективное действие декстроморфина по сравнению с левоморфином на глию в спинном мозге мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 314 (3): 1101–8. Дои:10.1124 / jpet.105.087130. PMID  15901793. S2CID  7190985.
  3. ^ Уоткинс Л. Р., Хатчинсон М. Р., Райс К. К., Майер С. Ф. (ноябрь 2009 г.). «Последствия» индуцированной опиоидами активации глии: повышение клинической эффективности опиоидов за счет воздействия на глию ». Тенденции в фармакологических науках. 30 (11): 581–91. Дои:10.1016 / j.tips.2009.08.002. ЧВК  2783351. PMID  19762094.
  4. ^ Hutchinson MR, Zhang Y, Shridhar M, Evans JH, Buchanan MM, Zhao TX, et al. (Январь 2010 г.). «Доказательства того, что опиоиды могут иметь эффекты толл-подобных рецепторов 4 и MD-2». Мозг, поведение и иммунитет. 24 (1): 83–95. Дои:10.1016 / j.bbi.2009.08.004. ЧВК  2788078. PMID  19679181.
  5. ^ Hutchinson MR, Lewis SS, Coats BD, Rezvani N, Zhang Y, Wieseler JL и др. (Май 2010 г.). «Возможное участие толл-подобного рецептора 4 / фактора дифференцировки миелоида-2 опиоидных неактивных изомеров вызывает спинальное провоспаление и связанные с ним поведенческие последствия». Неврология. 167 (3): 880–93. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2010.02.011. ЧВК  2854318. PMID  20178837.
  6. ^ Wu HE, Sun HS, Cheng CW, Terashvili M, Tseng LF (ноябрь 2006 г.). «Декстро-налоксон или лево-налоксон обращает ослабление антиноцицепции морфина, вызванное липополисахаридом в спинном мозге мыши, посредством неопиоидного механизма». Европейский журнал нейробиологии. 24 (9): 2575–80. Дои:10.1111 / j.1460-9568.2006.05144.x. PMID  17100845.
  7. ^ Хатчинсон М.Р., Норткатт А.Л., Хиранита Т., Ван X, Льюис С.С., Томас Дж. И др. (Август 2012 г.). «Опиоидная активация толл-подобного рецептора 4 способствует усилению действия лекарственного средства». Журнал неврологии. 32 (33): 11187–200. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0684-12.2012. ЧВК  3454463. PMID  22895704.
  8. ^ Лю Б., Ду Л., Хун Дж. С. (май 2000 г.). «Налоксон защищает дофаминергические нейроны крыс от воспалительного поражения за счет ингибирования активации микроглии и образования супероксида». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 293 (2): 607–17. PMID  10773035.
  9. ^ Лю И, Цинь Л., Уилсон BC, Ань Л., Хун Дж. С., Лю Б. (сентябрь 2002 г.). «Ингибирование налоксоном стереоизомеров бета-амилоидного пептида (1-42) -индуцированного производства супероксида в микроглии и дегенерации кортикальных и мезэнцефальных нейронов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 302 (3): 1212–9. Дои:10.1124 / jpet.102.035956. PMID  12183682. S2CID  42487051.
  10. ^ Hutchinson MR, Zhang Y, Brown K, Coats BD, Shridhar M, Sholar PW, et al. (Июль 2008 г.). «Нестереоселективное устранение нейропатической боли с помощью налоксона и налтрексона: участие толл-подобного рецептора 4 (TLR4)». Европейский журнал нейробиологии. 28 (1): 20–9. Дои:10.1111 / j.1460-9568.2008.06321.x. ЧВК  2588470. PMID  18662331.
  11. ^ Льюис С.С., Лорам Л.С., Хатчинсон М.Р., Ли С.М., Чжан Й., Майер С.Ф. и др. (Май 2012 г.). «(+) - налоксон, неактивный опиоидный ингибитор толл-подобного рецептора 4, отменяет множество моделей хронической нейропатической боли у крыс». Журнал боли. 13 (5): 498–506. Дои:10.1016 / j.jpain.2012.02.005. ЧВК  3348259. PMID  22520687.
  12. ^ Chatterjie N, Александр GJ, Sechzer JA, Lieberman KW (июнь 1996 г.). «Предотвращение гиперактивности, вызванной кокаином, с помощью изомера налоксона без активности антагонистов опиатов». Нейрохимические исследования. 21 (6): 691–3. Дои:10.1007 / BF02527726. PMID  8829141. S2CID  23866510.
  13. ^ Chatterjie N, Sechzer JA, Lieberman KW, Alexander GJ (февраль 1998 г.). «Декстроналоксон противодействует гиперактивности, вызванной амфетамином». Фармакология, биохимия и поведение. 59 (2): 271–4. Дои:10.1016 / S0091-3057 (97) 00528-5. PMID  9476969. S2CID  31087300.
  14. ^ У ХЭ, Хун Дж. С., Цзэн Л. Ф. (октябрь 2007 г.). «Стереоселективное действие (+) - морфина над (-) - морфином в ослаблении антиноцицепции (-) - морфина через чувствительный к налоксону сигма-рецептор у мышей». Европейский журнал фармакологии. 571 (2–3): 145–51. Дои:10.1016 / j.ejphar.2007.06.012. ЧВК  2080825. PMID  17617400.