Макрофаги жировой ткани - Adipose tissue macrophages

Макрофаги жировой ткани (сокр. банкоматы) содержат резидентные ткани макрофаги присутствует в жировая ткань. Жировая ткань кроме адипоциты состоит из стромальная сосудистая фракция (SVF) клеток, включая преадипоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки сосудов и различные иммунные клетки. Последние состоят из тучные клетки, эозинофилы, В-клетки, Т-клетки и макрофаги.[1] Количество макрофагов в жировой ткани различается в зависимости от метаболического статуса. Как обнаружил Рудольф Лейбель и Энтони Ферранте и др. в 2003 году на Колумбийский университет процент макрофагов в жировой ткани колеблется от 10% у худых мышей и людей до 50% у мышей с крайне ожирением и дефицитом лептина и почти 40% у людей с ожирением.[2] Повышенное количество макрофагов жировой ткани коррелирует с увеличением продукции жировой тканью провоспалительных молекул и, следовательно, может способствовать патофизиологическим последствиям ожирения (например, резистентность к инсулину, диабет 2 типа ).[3]

Поляризация макрофагов M1 / ​​M2

Макрофаги - это удивительно пластичные клетки, которые для адаптации к разным тканевым микроокружениям могут принимать ряд различных фенотипов. Соответственно, макрофаги могут проявлять про- или противовоспалительное средство фенотипы и обычно классифицируются как M1 (классически активированный) фенотип и M2 (альтернативно активирован) фенотип.[4] Согласно этой классификации макрофаги приобретают фенотип M1 после стимуляции in vitro с помощью интерферон гамма (IFN-γ) отдельно или в комбинации с TLR лиганды (например, липополисахарид (LPS)), тогда как макрофаги приобретают фенотип M2 после воздействия in vitro Ил-4 и Ил-13. Макрофаги M1 секретируют высокие уровни провоспалительные цитокины (например. фактор некроза опухоли (TNF-α), Ил-6, ИЛ-1β ) и сгенерировать реактивный кислород и азотные виды Такие как оксид азота через активацию индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS). И наоборот, макрофаги M2 активируют аргиназа 1 (Arg1), который блокирует активность iNOS и, следовательно, подавляет выработку оксида азота. Они также секретируют противовоспалительные цитокины (например, Ил-10, TGF-β, IL-4) необходим для разрешения воспалительной реакции. Макрофаги M1 обладают бактерицидным и опухолевым действием и стимулируют адаптивный иммунный ответ. Макрофаги M2 связаны с противовоспалительными и гомеостатическими функциями, связанными с заживлением ран. Однако в этой системе классификации макрофаги M1 и M2 рассматриваются как два крайних фенотипа. Например, макрофаги, стимулированные IL-4 и IL-13, определены как M2a, тогда как макрофаги, стимулированные LPS, а апоптотические клетки - как M2b, и макрофаги, стимулированные IL-10, трансформирующим фактор роста-β (TGF-β) или глюкокортикоиды как M2c.[5] В жировой ткани различие между поляризацией макрофагов M1 и M2 можно отслеживать, оценивая экспрессию выбранных маркеров. Макрофаги, проявляющие фенотип M1, характеризовались экспрессией F4 / 80, CD11c и iNOS, тогда как макрофаги, проявляющие фенотип M2, были охарактеризованы экспрессией F4 / 80, CD301 и Arg1.[6]Поляризация макрофагов Adiopose ткани была обобщена в недавней обзорной статье Appari M et al., Et al.[7]

Макрофаги жировой ткани и ожирение

Лептин-дефицитная (ob / ob) мышь с тяжелым ожирением (слева) по сравнению с худой (справа) и характеризуется повышенным количеством макрофагов жировой ткани, связанных с состояниями, связанными с ожирением, такими как инсулинорезистентность.

Увеличение количества макрофагов в жировой ткани является многофакторным.[8] Гибель клеток адипоцитов, наблюдаемая в патологически разрастающейся жировой ткани, является одним из факторов. Макрофаги - это специализированные фагоциты, которые удаляют умирающие или мертвые клетки или клеточный мусор. Наличие мертвых адипоцитов в жировой ткани является признаком ожирения. Макрофаги, окружающие умирающие или мертвые адипоциты, образуют короноподобные структуры (CLS), идентифицируемые по отсутствию окрашивания перилипином.[9]

Помимо увеличения количества макрофагов в жировой ткани, ожирение также вызывает фенотипический переход в этих клетках в сторону классически активированного фенотипа (M1).[10] Более того, экспрессия воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, в основном происходит из макрофагов, а не адипоцитов.[11] Было высказано предположение, что их присутствие способствует развитию инсулинорезистентности и диабета 2 типа.

Макрофаги жировой ткани, изолированные от пациентов с ожирением, экспрессируют факторы роста, цитокины, хемокины, и протеолитический ферменты, участвующие в регуляции роста опухоли, ангиогенез, вторжение и метастатический распространяются и напоминают макрофаги, присутствующие в опухоли строма.[12]

Макрофаги жировой ткани и похудание

Острая потеря веса также связана с увеличенным, но временным привлечением макрофагов в жировую ткань. Однако рекрутированные макрофаги не способствуют воспалительной реакции, а скорее регулируют липолиз. Рекрутированные макрофаги характеризуются более высокой экспрессией рецепторы поглотителей (т.е. CD36 и рецептор скавенджера макрофагов 1 (MSR1 )) и гены, управляющие липидами (т.е. белок, связанный с дифференцировкой жировой ткани (Adfp), белок, связывающий жирные кислоты 4 (Fabp4), ApoE и ABCA1 ) и повышенное накопление Масло Красное О -положительные липиды. В этом случае высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) служит сигналом для рекрутирования макрофагов.[13][14]

На мышах было показано, что макрофаги жировой ткани регулируют возрастное снижение липолиза адипоцитов во время старение за счет снижения биодоступности норадреналина. Подавление MAOA, фермент, который, как известно, разлагает норадреналин, обратил вспять снижение концентрации норадреналина и восстановил липолиз у мышей.[15]

Макрофаги жировой ткани и рост опухоли

Макрофаги внутри опухоль строма, так называемые опухоль-ассоциированные макрофаги (ТАМ), способствуют росту опухоли и метастазированию.[16] Макрофагальная инфильтрация, связанная с опухолью, коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с раком груди, шейки матки, мочевого пузыря и мозга.[17] Патофизиологическое взаимодействие между ассоциированными с опухолью макрофагами и окружающими клетками, такими как эндотелиальные клетки, способствует прогрессированию опухоли. В 1971 году Джуда Фолкман предположил, что ангиогенез играет важную роль в росте опухоли.[18] Макрофаги секретируют множество проангиогенных факторов, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), TNF-α, фактор, стимулирующий колонию гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), а также IL-1 и IL-6.[19] Кроме того, было показано, что жировая ткань, окружающая определенные опухоли или метастазы в лимфатические узлы, которые встроены в жировую ткань, подпитывает рост опухоли, выступая в качестве депо для макрофагов жировой ткани, которые стимулируют ангиогенез и напоминают ТАМ.[20][21][22]

Рекомендации

  1. ^ Шиппер, HS; Праккен, B; Калховен, Э; Бос, М (2012). «Резидентные иммунные клетки жировой ткани: ключевые игроки в иммунометаболизме». Тенденции метаболизма эндокринола. 23: 407–15. Дои:10.1016 / j.tem.2012.05.011. PMID  22795937.
  2. ^ Weisberg, SP; Макканн, Д; Десаи, М; Розенбаум, М; Leibel, RL; Ферранте, А.В. (2003). «Ожирение связано с накоплением макрофагов в жировой ткани». Журнал клинических исследований. 112: 1796–808. Дои:10.1172 / jci200319246.
  3. ^ Lumeng, CN; Бодзин, JL; Салтиель, АР (2007). «Ожирение вызывает фенотипический переключатель поляризации макрофагов жировой ткани». J Clin Invest. 117: 175–84. Дои:10.1172 / jci29881.
  4. ^ Моссер, DM; Эдвардс, JP (2008). «Изучение полного спектра активации макрофагов». Нат Рев Иммунол. 8: 958–69. Дои:10.1038 / nri2448. ЧВК  2724991. PMID  19029990.
  5. ^ Мантовани, А; Sica, A; Соццани, S; Allavena, P; Vecchi, A; Локати, М. (2004). «Система хемокинов в различных формах активации и поляризации макрофагов». Тенденции Иммунол. 25: 677–86. Дои:10.1016 / j.it.2004.09.015.
  6. ^ Eagle, AR; Чавла, А (2010). «При ожирении и похудании все дороги ведут к могучему макрофагу». Журнал клинических исследований. 120: 3437–40. Дои:10.1172 / jci44721.
  7. ^ Аппари, М; Чаннон, км; Макнил, Э (2017). «Метаболическая регуляция функции макрофагов жировой ткани при ожирении и диабете». Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 29: 297–312. Дои:10.1089 / ars.2017.7060. PMID  28661198.
  8. ^ Surmi, BK; Поспешный, AH (2008). «Инфильтрация макрофагов в жировую ткань: инициирование, распространение и ремоделирование». Будущий липидол. 3: 545–56. Дои:10.2217/17460875.3.5.545. ЧВК  2575346.
  9. ^ Cinti, S; Mitchell, G; Барбателли, G; Мурано, I; Ceresi, E; Faloia, E; и другие. (2005). «Гибель адипоцитов определяет локализацию и функцию макрофагов в жировой ткани мышей и людей с ожирением». J Lipid Res. 46: 2347–55. Дои:10.1194 / jlr.m500294-jlr200. PMID  16150820.
  10. ^ Lumeng, CN; Бодзин, JL; Салтиель, АР (2007). «Ожирение вызывает фенотипический переключатель поляризации макрофагов жировой ткани». J Clin Invest. 117: 175–84. Дои:10.1172 / jci29881.
  11. ^ Weisberg, SP; Макканн, Д; Десаи, М; Розенбаум, М; Leibel, RL; Ферранте, А.В. (2003). «Ожирение связано с накоплением макрофагов в жировой ткани». Журнал клинических исследований. 112: 1796–808. Дои:10.1172 / jci200319246.
  12. ^ Mayi, TH; Дауди, М; Дерудас, B; Брутто, B; Борис, G; Воутерс, К; и другие. (2012). «Макрофаги жировой ткани человека демонстрируют активацию путей, связанных с раком». J Biol Chem. 287: 21904–13. Дои:10.1074 / jbc.m111.315200.
  13. ^ Eagle, AR; Чавла, А (2010). «При ожирении и похудании все дороги ведут к могучему макрофагу». Журнал клинических исследований. 120: 3437–40. Дои:10.1172 / jci44721.
  14. ^ Костели, А; Sugaru, E; Haemmerle, G; Мартин, JF; Лей, Дж; Zechner, R; и другие. (2010). «Снижение веса и липолиз способствуют динамическому иммунному ответу в жировой ткани мышей». Журнал клинических исследований. 120: 3466–79. Дои:10.1172 / jci42845.
  15. ^ Camell, Christina D .; Сандер, Джил; Спадаро, Ольга; Ли, Эйлин; Nguyen, Kim Y .; Крыло, Эллисон; Голдберг, Эмили Л .; Юм, Юн-Хи; Браун, Честер У .; Элсворт, Джон; Родехеффер, Мэтью С .; Schultze, Joachim L .; Дип Диксит, Вишва (2017). «Катаболизм катехоламинов в макрофагах, вызванный инфламмасомами, подавляет липолиз во время старения». Природа. 550: 119–123. Дои:10.1038 / природа24022. ISSN  0028-0836. ЧВК  5718149. PMID  28953873.
  16. ^ Бисвас, СК; Sica, A; Льюис, CE (2008). «Пластичность функции макрофагов во время опухолевой прогрессии: регуляция с помощью различных молекулярных механизмов». J Immunol. 180: 2011–7. Дои:10.4049 / jimmunol.180.4.2011.
  17. ^ Бингл, L; Браун, штат Нью-Джерси; Льюис, CE (2002). «Роль ассоциированных с опухолью макрофагов в опухолевой прогрессии: значение для новых противоопухолевых методов лечения». Джей Патол. 196: 254–65. Дои:10.1002 / path.1027. PMID  11857487.
  18. ^ Цао, YH; Лангер, Р. (2008). "Обзор замечательных достижений Джуды Фолкмана в биомедицине". Proc Natl Acad Sci USA. 105: 13203–5. Дои:10.1073 / pnas.0806582105. ЧВК  2533169. PMID  18772371.
  19. ^ Lin, EY; Li, JF; Гнатовский, Л; Дэн, Y; Чжу, L; Гржесик, Д.А.; и другие. (2006). «Макрофаги регулируют ангиогенный переключатель в мышиной модели рака груди». Рак Res. 66: 11238–46. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-06-1278. PMID  17114237.
  20. ^ Вагнер, М; Bjerkvig, R; Wiig, H; Мелеро-Мартин, JM; Линь, Р.З .; Клагсбрун, М; и другие. (2012). «Воспаленная жировая ткань, связанная с опухолью, является депо для макрофагов, которые стимулируют рост опухоли и ангиогенез». Ангиогенез. 15: 481–95. Дои:10.1007 / s10456-012-9276-y. ЧВК  3619408.
  21. ^ Вагнер, М; Bjerkvig, R; Wiig, H; Дадли, AC (2013). «Потеря спецификации адипоцитов и некроз усиливают воспаление, связанное с опухолью». Адипоцит. 2: 176–83. Дои:10.4161 / adip.24472.
  22. ^ Вагнер, М; Дадли, AC (2013). «Трехсторонний альянс по солидным опухолям: адипоциты, макрофаги и эндотелиальные клетки сосудов». Адипоцит. 2: 67–73. Дои:10.4161 / adip.23016.