Цинаропикрин - Cynaropicrin

Цинаропикрин это сесквитерпеновый лактон типа гвайанолида, обнаруженного в основном в листьях Артишок растения. Это одно из соединений, придающих артишоку характерную горечь. Он содержится в листьях артишока в количестве около 87 г / кг, но его трудно найти в других частях растения.[1] Цинаропикрин составляет около 0,7% экстрактов листьев артишока. Он проявляет большое разнообразие биоактивностей и проявляет такие свойства, как противовоспалительное средство, антифидант и активация горького Рецепторы чувств,[2] но еще не использовался в медицине. Несмотря на свои фармакологически полезные свойства, в более высоких дозах он может быть токсичным. В последние годы соединение привлекло внимание как потенциальный противоопухолевый препарат.[3]

История

Знания о пользе артишока для здоровья относятся к 4 веку до нашей эры, но его использование не было открыто до 16 века. Исследования состава артишока начались в первой половине 20 века. В начале 1950-х гг. цинарин был выделен из листьев, а несколько лет спустя был открыт цинаропикрин.[4] Цинаропикрин был впервые выделен из листьев Цинара сколимус L. (артишок) в 1959 г. группой исследователей Чехословацкая Академия Наук в Праге. Было обнаружено, что это основное соединение, вызывающее горький вкус артишока. Исследователи столкнулись с трудностями при получении цинаропикрина в кристаллической форме, которые, как они позже выяснили, были вызваны его способностью легко полимеризоваться.[5]

Структура и реакционная способность

Цинаропикрин имеет конденсированный трициклический скелет 5-7-5 и содержит две гидроксильные группы на каждой стороне молекулы, что позволяет ему образовывать гомополимер. Его γ-бутиролактонное кольцо участвует в большинстве его биологических функций. Ненасыщенная карбонильная группа в лактоновом кольце допускает нуклеофильное присоединение по Михаэлю. Цинаропикрин растворим в воде и не имеет нарушений правило пяти.[2]

Синтез

Цинаропикрин синтезируется в листьях артишока, и было обнаружено, что он накапливается в трихомы.[6] Хотя полный механизм биосинтеза цинаропикрина неизвестен, предполагается, что биосинтез начинается с трех C5-единиц изопрена, которые обрабатываются мевалонатный путь с образованием фарнезилпирофосфата (FPP). С гермакреном A и гермакреновой кислотой в качестве промежуточных продуктов FPP превращается в костунолид с использованием двух синтезов и оксидазы цитохрома P450. Происходят множественные, но неизвестные реакции с образованием сначала гвайанолида, а затем цинаропикрина.[2][6][7]

Механизм действия

Показано, что цинаропикрин имеет различные эффекты и, следовательно, различные механизмы действия.

Анти-гепатит C вирус

Цинаропикрин подавляет проникновение пангеномных Гепатит С вирус проникает в клетки и подавляет межклеточную передачу.[8]

Антигиперлипидемический

Цинаропикрин также оказывает анти-гиперлипидемия Мероприятия. Было обнаружено, что функциональные группы кислорода и метилен кольца ГБЛ обладают антигиперлипидемической активностью. Подавление опорожнения желудка также играет второстепенную роль в этом свойстве.[9]

Противоопухолевая и цитотоксическая активность

Цинаропикрин подавляет активацию основных молекул адгезии. CD29 и CD98 участвует в воспалении, но не CD43. Это указывает на то, что это может быть специфический иммунофармакологический эффект. Эти молекулы адгезии являются важными факторами в регулировании воспалительного процесса. Это связано с ингибированием киназы, связанной с внеклеточными сигналами (ERK).[10]

Исследования показывают, что он обладает проапоптотической активностью в отношении линий раковых клеток. U937, Эол-1 и Юркат Т клетки. Его цитотоксическая активность подавлялась N-ацетил-L-цистеином и L-цистеином, активными формами кислорода и роттлерином (ингибитор протеинкиназы Cδ), что указывает на то, что PKCδ и ROS важны для его проапоптотической активности цинаропикрина посредством протеолитического расщепления PKCδ. .[11]

Фактор транскрипции «Индуктор сигнала и активатор транскрипции 3» (STAT3 ) постоянно активируется в раковых клетках. Он играет решающую роль в подавлении апоптоза и вызывает химиорезистентность. Α-β-ненасыщенный карбонильный фрагмент в цинаропикрине приводит к падению внутриклеточной концентрации GSH через реакцию Михаэля. Это ингибирует фосфорилирование STAT3 и увеличивает S-глутатионилирование STAT3 и, следовательно, его дезактивацию. Это приводит к увеличению экспрессии апоптотических генов.[12]

Противовоспалительное средство

Цинаропикрин является ингибитором TNF-α, цитокин, используемый в воспаление ткани. Он подавляет продукцию TNF-α из стимулированных липополисахаридом мышиных макрофагов RAW264.7 клеток. Он также подавляет высвобождение оксида азота из клеток RAW264.7, стимулированных липополисахаридом и γ-интерфероном. Наконец. он также подавлял пролиферацию лимфоцитов из спленоцитов. Все эти соединения, TNF-α, оксид азота и лимфоциты, необходимы для воспаления.[2]

Антифотостарение и антиоксидант

Цинаропикрин является мощным активатором пути ArH-Nrf2-Nqo1 у человека. кератиноциты. Он также подавляет образование ROS и провоспалительные цитокины TNF-α и IL-6 в кератиноцитах, облученных UVB. Эти процессы важны при фотостарении, которое является возбудителем рака кожи.[2]

Антибактериальный

Цинаропикрин связывается с тиоловой группой Cys115 бактериального фермента MurA посредством реакции присоединения Михаэля. Боковая цепь ненасыщенного сложного эфира цинаропикрина имитирует субстрат. фосфоенолпируват (PEP). Необратимое ингибирование этого фермента останавливает цитоплазматический биосинтез молекул-предшественников пептидогликана.[2]

Антипаразитарный

Цинаропикрин снижает паразитемия в мышиных моделях и обладает мощной антитрипаносомной активностью. Он снижает внутриклеточные уровни GSH и трипанотиона и ингибирует трипаносомальную орнитиндекарбоксилазу с ее α, β-ненасыщенной метиленовой составляющей, которая действует как акцептор Михаэля. Это приводит к апоптозу паразитов. Было обнаружено, что 2-гидроксиметил-2-пропеноильная группа играет важную роль в токсичности. Удаление этой группы привело к потере токсичности по отношению к T. brucei rhodesiense и десятикратной потере активности против T. brucei.[2]

Метаболизм

Метаболизм цинаропикрина и биотрансформация у человека неизвестны.

Показания

Анти-гепатит C вирус

Было показано, что цинаропикрин является ингибитором ВГС на ранних стадиях его жизненного цикла. Восемь из восемнадцати[13] генотипы вируса HCV (1a, 1b, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a и 7a) подавлялись с использованием только малых доз, что раскрывает его потенциал против болезни.[2]

Антигиперлипидемический

Было показано, что экстракт листьев артишока с цинаропикрином в качестве одного из его функциональных соединений сдерживает повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови. Это увеличивает возможность использования против болезней, связанных с ожирением и неизлечимых болезней.[2]

Противоопухолевая и цитотоксическая активность

Цинаропикрин оказывает цитотоксическое действие на различные линии раковых клеток человека. Было показано, что он ингибирует пролиферацию клеток в определенных линиях раковых клеток (клетки AGS и Hepa 1c1c7), что возможно, среди прочего, путем подавления антиапоптотических генов.[14] Он также вызывает апоптоз в лейкоцитарных раковых клетках и влияет на инвазию, миграцию и метастазирование этих клеток. Это пример заболеваний, опосредованных DC29 и DC98, из которых соединение имеет потенциал в качестве лекарственного средства для лечения.[2]

Противовоспалительное средство

Цинаропикрин обладает противовоспалительными способностями за счет пролиферации лимфоцитов и ингибирования выработки медиаторов. Примером этого является ингибирование индуцированного цитокинами и TNF-α нейтрофилов хемоаттрактанта-1 и высвобождения оксида азота.[2]

Антифотостарение и антиоксидант

Цинаропикрин можно использовать в качестве средства против фотостарения, поскольку он предотвращает фотостарение, вызванное УФ-В. Кроме того, эксперимент с экстрактом листьев артишока привел к уменьшению морщин и заметных пор, а также к увеличению пигментации лица. Это происходит из-за меньшего снижения кожного протеогликана, соединения, важного для удержания воды.[2]

Антибактериальный

В бактериальных клетках жизненно важен фермент MurA, так как он отвечает за цитоплазматический биосинтез молекул-предшественников пептидогликана. Цинаропикрин ингибирует этот фермент и, таким образом, обладает мощной антибактериальной активностью.[2]

Антипаразитарный

Было показано, что цинаропикрин обладает антипаразитарной активностью в отношении различных организмов (трипаносома ) как in vitro, так и in vivo. Это соединение является первым натуральным продуктом, имеющим потенциал in vivo против T. brucei.[2]

Антифидант

Цинаропикрин представляет собой соединение с многообещающим потенциалом в качестве антифеданта, поскольку было показано, что оно обладает сдерживающей активностью против нескольких видов Чешуекрылые (Arctiidae и Saturniidae). Он также относительно хорошо действует против личинок Trogoderma granarium, личинок Tribolium confusum и жуков Sitophilus granarius.[2] Соединение лучше всего работает в сочетании с другими сесквитерпеновыми лактонами, а не в чистом виде.[15]

Эффективность

Анти-вирус гепатита С

Эффект цинаропикрина на все пораженные генотипы был в целом сильным, с EC50 значения в низких микромолярных диапазонах: 0,4 - 1,4 мкМ, в среднем 0,8 мкМ.[8]

Противоопухолевые и цитотоксические

Цинаропикрин показал различную эффективность в отношении различных линий раковых клеток. В IC50 находится между 0,068 и 8,7 мкг / мл с выбросами 30,22 и 116,96 мкг / мл для ингибирования роста клеток AGS и Hepa1c1c7 соответственно.[2]

Цитотоксический эффект на некоторые из линий опухолевых клеток человека получил противоречивый характер. ED50 значения. Линии клеток SK-OV-3, SK-MEL-2, A549, HCT-15 и XF498 (CNS) были протестированы и показали диапазон от 0,29 до 1,37 мкг / мл. Другое исследование дало значения от 1,41 до 8,48 мкг / мл для клеточных линий SK-MEL-2, SK-OV-3, A549 и HCT. Кроме того, в том же исследовании был дан диапазон значений ED50 для соединения. доксорубицин, что составляет 0,0038-0,089 мкм / мл. В результате цинаропикрин остается менее эффективным соединением.[2]

Антифотостарение и антиоксидант

В кератиноцитах цинаропикрин имеет EC50 0,89 мкМ и CC50 47,6 мкМ при индукции Nqo1. Это делает его мощным антиоксидантом и, следовательно, мощным соединением против фотостарения.[2]

Антипаразитарный

На противопаразитарную активность цинаропикрина были протестированы различные виды, особенно трипаносома. Значения IC50 варьируются, но составляют от 0,2 до 4,4 мкМ. В модели на мышах соединение вызывало снижение паразитемии на 92% по сравнению с контролем.[2]

Токсичность

Токсичность цинаропикрина исследовали. in vitro и in vivo. У мышей дозы 25 мг / кг / день увеличивали смертность и вызывали токсические эффекты, такие как атаксия и тремор. При более высоких дозах (≥200 мг / кг) поражалась и печень. Произошло увеличение ALT уровни, с эффектами инфильтрации мононуклеарных клеток, некроз и регенерация гепатоцитов. Кроме того, селезенка подвергается умеренной активации белой пульпы и имеет повышенное количество мегакариоцитов. При дозе 400 мг / кг мыши погибли из-за его токсичности.[16]

Было показано, что цинаропикрин оказывает дозозависимое действие на клеточные культуры нейрональных и глиальных клеток головного мозга плода крысы. Функциональность соединения неизвестна, но приводит к гибели более восьмидесяти процентов клеток культуры.[17]

На препаратах изолированных колец аорты кролика показано, что цинаропикрин подавляет сокращение гладких мышц.[18]

У людей не было доказанных токсикологических эффектов при нормальном потреблении. Однако при приеме в чистом виде в больших количествах он остро токсичен.[19] У людей, которые вступают в контакт с компаундом по профессии, иногда развивается аллергическая реакция. контактный дерматит[20] или местный экзема.[4]

Рекомендации

  1. ^ Ramos, Patrícia A.B .; Guerra, Ângela R .; Геррейро, Олинда; Freire, Carmen S. R .; Сильва, Артур М. С .; Дуарте, Мария Ф .; Сильвестр, Армандо Дж. Д. (21 августа 2013 г.). «Липофильные экстракты Cynara cardunculus L. var. Altilis (DC): источник ценных биоактивных терпеновых соединений». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 61 (35): 8420–8429. Дои:10.1021 / jf402253a. ISSN  0021-8561. PMID  23915287.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s Эльсебай, Махмуд Фахми; Мокан, Андрей; Атанасов, Атанас Г. (2016). «Цинаропикрин: всесторонний обзор исследований и терапевтический потенциал в качестве агента против вируса гепатита С». Границы фармакологии. 7: 472. Дои:10.3389 / fphar.2016.00472. ISSN  1663-9812. ЧВК  5143615. PMID  28008316.
  3. ^ Лю, Тяньюй; Чжан, Цзюньминь; Хан, Сяо; Сюй, Цзяньцян; Ву, Ютинг; Фанг, Цзяньго (2019-05-01). «Стимулирование апоптоза клеток HeLa цинаропикрином, включая ингибирование тиоредоксинредуктазы и индукцию окислительного стресса». Свободная радикальная биология и медицина. 135: 216–226. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2019.03.014. ISSN  0891-5849. PMID  30880248.
  4. ^ а б Салем, Марием Бен; Affes, Ханен; Ксуда, Камилия; Дуиби, Рауя; Сахнун, Зухейр; Хаммами, Серрия; Зегал, Халед Мунир (01.12.2015). «Фармакологические исследования экстракта листьев артишока и их польза для здоровья». Растительные продукты для питания человека. 70 (4): 441–453. Дои:10.1007 / s11130-015-0503-8. ISSN  1573-9104. PMID  26310198.
  5. ^ Сухи, М .; Herout, V .; Шорм Ф. (1960). «О терпенах. CVI. О продуктах гидрогенизации цинаропикрина, горьком принципе артишока (Cynara scolymus L.)». Сборник чехословацких химических сообщений. 25 (2): 507–514. Дои:10.1135 / cccc19600507. ISSN  1212-6950.
  6. ^ а б Eljounaidi, K .; Комино, Ц .; Moglia, A .; Cankar, K .; Жанр, А .; Hehn, A .; Bourgaud, F .; Beekwilder, J .; Лантери, С. (01.10.2015). «Накопление цинаропикрина в луковичном артишоке и локализация ферментов, участвующих в его биосинтезе». Растениеводство. 239: 128–136. Дои:10.1016 / j.plantsci.2015.07.020. ISSN  0168-9452. PMID  26398797.
  7. ^ Менин, Барбара; Комино, Чинция; Портис, Эцио; Молья, Андреа; Чанкар, Катарина; Bouwmeester, Harro J .; Лантери, Серджио; Биквилдер, Джулс (01.07.2012). «Генетическое картирование и характеристика земного артишока (+) - ген гермакрен А-синтазы, кодирующий первый специализированный фермент для биосинтеза горького сесквитерпенового лактона цинаропикрина». Растениеводство. 190: 1–8. Дои:10.1016 / j.plantsci.2012.03.006. ISSN  0168-9452. PMID  22608514.
  8. ^ а б Эльсебай, Махмуд Фахми; Кутсудакис, Джордж; Салудес, Вероника; Перес-Виларо, Джемма; Турпейнен, Ари; Маттила, Сампо; Пирттиля, Анна Мария; Фонтен-Вив, Фабьен; Мехири, Мохамед; Мейерханс, Андреас; Диез, Хуана (15 февраля 2016 г.). «Пангенотипическое подавление вируса гепатита С натуральными продуктами, полученными из дикого египетского артишока». Журнал вирусологии. 90 (4): 1918–1930. Дои:10.1128 / JVI.02030-15. ISSN  1098-5514. ЧВК  4734011. PMID  26656684.
  9. ^ Шимода, Хироши; Ниномия, Киёфуми; Нисида, Норихиса; Ёсино, Томоэ; Морикава, Тосио; Мацуда, Хисаси; Ёсикава, Масаюки (20 января 2003 г.). «Антигиперлипидемические сесквитерпены и новые сесквитерпеновые гликозиды из листьев артишока (Cynara scolymus L.): структурные требования и механизм действия». Письма по биоорганической и медицинской химии. 13 (2): 223–228. Дои:10.1016 / S0960-894X (02) 00889-2. ISSN  0960-894X. PMID  12482428.
  10. ^ Чо, Джэ Юл; Ким, Эй Ра; Джу, Хун-Гу; Ким, Бюнг-хун; Ри, Ман Хи; Ю, Ын Сук; Кац, Дэвид Р .; Цепь, Бенджамин М .; Юнг, Джи Х. (23 января 2004 г.). «Цинаропикрин, сесквитерпеновый лактон, как новый мощный регулятор функций CD29 и CD98». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 313 (4): 954–961. Дои:10.1016 / j.bbrc.2003.12.026. ISSN  0006-291X. PMID  14706635.
  11. ^ Чо, Джэ Юл; Ким, Эй Ра; Jung, Jee H .; Чун, Тэхун; Ри, Ман Хи; Ю, Ын Сук (2004-05-25). «Цитотоксическая и проапоптотическая активность цинаропикрина, сесквитерпенового лактона, на жизнеспособность линий лейкоцитарных раковых клеток». Европейский журнал фармакологии. 492 (2–3): 85–94. Дои:10.1016 / j.ejphar.2004.03.027. ISSN  0014-2999. PMID  15178350.
  12. ^ Буттурини, Елена; Карцерери де Прати, Алессандра; Кьявегато, Джулия; Риго, Антонелла; Кавальери, Элизабетта; Дарра, Елена; Мариотто, София (декабрь 2013 г.). «Легкий окислительный стресс вызывает S-глутатионилирование STAT3 и повышает химиочувствительность опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам». Свободная радикальная биология и медицина. 65: 1322–1330. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2013.09.015. ISSN  1873-4596. PMID  24095958.
  13. ^ Ю, Чун И .; Чан, Бор-Луен (2010). «Новый взгляд на разработку вакцины против гепатита С». Журнал биомедицины и биотехнологии. Получено 2020-03-19.
  14. ^ Канг, Кёнсу; Ли, Хи Джу; Ким, Чул Янг; Ли, Сает Бёль; Тунсаг, Джигджидсурэн; Батсурен, Дуламджав; Нхо, Чу Вон (2007). «Химиопрофилактические эффекты Saussurea salicifolia посредством индукции апоптоза и детоксикационного фермента фазы II». Биологический и фармацевтический бюллетень. 30 (12): 2352–2359. Дои:10.1248 / bpb.30.2352. ISSN  0918-6158. PMID  18057725.
  15. ^ Мандер, Льюис Н. Лю, Hung-wen, 1952- (2012). Комплексные натуральные продукты II: химия и биология. Эльзевир. ISBN  978-1-78034-559-8. OCLC  801865009.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  16. ^ Сильва, Кристиан Франса да; Батиста, Дениз да Гама Хаэн; Араужо, Хулианна Сицилиано Де; Батиста, Маркос Меузер; Лайонел, Джессика; Соуза, Элен Мелло де; Хаммер, Эрика Риполл; Сильва, Патрисия Бернардино да; Миери, Мария Де; Адамс, Майкл; Циммерманн, Стефани (01.11.2013). «Активность псилостахина А и цинаропикрина против Trypanosoma cruzi in vitro и in vivo». Противомикробные препараты и химиотерапия. 57 (11): 5307–5314. Дои:10.1128 / AAC.00595-13. ISSN  0066-4804. ЧВК  3811247. PMID  23939901.
  17. ^ ЧЭНГ, С; КОСТАЛЛ, В; ГАМБУРГЕР, М; HOSTETTMANN, K; НЭЙЛОР, R; ВАНГ, Y; Дженнер, П. (март 1992 г.). «Токсические эффекты солстициалина 13-ацетата и цинаропикрина из Centaurea solstitialis L. (asteraceae) в клеточных культурах головного мозга плодов крысы». Нейрофармакология. 31 (3): 271–277. Дои:10.1016 / 0028-3908 (92) 90177-кв. ISSN  0028-3908. PMID  1630595.
  18. ^ Hay, Alastair J.B .; Гамбургер, Матиас; Hostettmann, K .; Холт, Дж. (Май 1994). «Токсическое ингибирование сократимости гладких мышц сесквитерпенами растительного происхождения, вызванное их химически реактивными функциями α-метиленбутиролактона». Британский журнал фармакологии. 112 (1): 9–12. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1994.tb13020.x. ISSN  0007-1188. ЧВК  1910317. PMID  8032668.
  19. ^ PubChem. «Цинаропикрин». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2020-03-19.
  20. ^ «Экстракт артохока для лечения диспепсических заболеваний» (PDF). Евромед.