DACH1 - DACH1

DACH1
Белок DACH1 PDB 1l8r.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыDACH1, DACH, фактор транскрипции семейства такс 1
Внешние идентификаторыOMIM: 603803 MGI: 1277991 ГомолоГен: 7288 Генные карты: DACH1
Расположение гена (человек)
Хромосома 13 (человек)
Chr.Хромосома 13 (человек)[1]
Хромосома 13 (человек)
Геномное расположение DACH1
Геномное расположение DACH1
Группа13q21.33Начните71,437,966 бп[1]
Конец71,867,204 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE DACH1 205471 s в формате fs.png

PBB GE DACH1 205472 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

1602

13134

Ансамбль

ENSG00000276644

ENSMUSG00000055639

UniProt

Q9UI36

Q9QYB2

RefSeq (мРНК)

NM_004392
NM_080759
NM_080760
NM_001366712

NM_001038610
NM_007826

RefSeq (белок)

NP_004383
NP_542937
NP_542938
NP_001353641

NP_001033699
NP_031852

Расположение (UCSC)Chr 13: 71,44 - 71,87 МбChr 14: 97.79 - 98.17 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Такса гомолог 1, также известен как DACH1, это белок который у человека кодируется DACH1 ген.[5][6][7] DACH1 был показан взаимодействовать с участием Ubc9,[8] Smad4,[9] и NCoR.[9][10]

Структура

Структура гена . Эта белок кодирование ген имеет 760 аминокислота белка и наблюдаемая молекулярная масса 52 кДа. Семейство такс фактор транскрипции 1 кодируется геном DACH, который охватывает 400 кДа и кодируется 12 экзоны. Этот ген находится у человека в хромосома 13 (13q22). Он кодирует хроматин -ассоциированный белок, который ассоциируется с другими Связывание с ДНК факторы транскрипции регулировать экспрессию генов,[9][11][12][10][13][14] трансляция мРНК,[15] связывание коактиватора,[16] и ячейка определение судьбы в процессе развития.[17][18]

Множественные варианты транскрипции, кодирующие разные изоформы были обнаружены для этого гена. Четыре альтернативно сращенный транскрипты, кодирующие различные изоформы, описаны для этого гена. DACH1 мРНК был обнаружен во многих тканях человека, в том числе почка и сердце. Dach1 находится в ядерном и цитоплазматическом пулах и считается фактором детерминации клеточной судьбы.[17][18] Домен 1 таксы (DD1, также известный как Box-N) имеет прогнозируемый семейство спираль-поворот-спираль структура. В Рентгеновская кристаллическая структура DACH1 Box-N человека показывает, что белок DACH1 содержит домен, который консервативен с помощью проонкогенов ski / sno онкогены, которые образуют структуру α / β, подобную той, что обнаружена в подгруппе крылатых спиралей / вилок ДНК-связывающие белки.[14] Этот белок широко экспрессируется, включая Костный мозг, мозг, толстая кишка, глаз, сердце, почки, лейкоцит, печень, легкие, поджелудочная железа, шишковидная железа, плацента, простата, сетчатка, скелетные мышцы, тонкий кишечник, стромы / преостеобласты и селезенка.[10][19][20]

Модификация белка. DACH1 модифицируется путем фосфорилирования,[15] ацетилирование,[21] и СУМОИляция.[22] Ацетилирование Dach1 определяет связывание с опухолевым супрессором p53 и тем самым управляет подмножеством функций p53, участвующих в ограничении стволовых клеток и ингибировании клеточной пролиферации.[21] SUMOYlation DACH управляет привязкой HDAC.[23] Фосфорилирование Dach1 способствует связыванию YB-1, субклеточному распределению и индукции EMT посредством трансляции регуляторных генов EMT.[15]

Вторичная структура DACH1.[24]

Функция

Органическое развитие. Dach1 похож на D. melanogaster ген dac, который кодирует ядерный фактор, необходимый для определения судьбы клеток глаза, ноги и нервной системы мух.[6] Дах является членом семьи гена Ski и участвует в развитии глаз и организма.[18][25] Мыши с делецией Dach1 демонстрируют раннюю постнатальную смерть, хотя никаких дефектов развития не было обнаружено ни в одной исследованной системе органов, включая почки. DACH1 играет важную роль в этом предшественнике распространение клеток в сетчатка и гипофиз.[7][17][26]

Сдерживание роста раковых клеток. DACH1 белок способен предотвратить распространение раковых клетки (легкое, грудь, простата[11][12][10][13][14]) и действует как репрессор активности рецептора эстрогена в клетках рака груди.[11][13]

Транскрипция. DACH1 выполняет транскрипционную функцию посредством взаимодействия с факторами транскрипции, включая c-Jun,[11] рецептор эстрогена альфа,[13] рецептор андрогенов,[10] и аппарат базальной транскрипции через связывание с коинтеграторным белком CA150. Любопытно, что DACH1 избирательно связывается с дельта-доменом c-Jun, который, как известно, взаимодействует с эндогенным клеточным репрессором. DACH1 связывается непосредственно с последовательностью ДНК, подобной Forkhead, чтобы ограничивать онкогенные сигналы от подмножества белков FKHR.[14] Dach1 управляет трансляцией мРНК подписи EMT[15] и управляет транскрипцией Snail1.[15]

Миграция клеток. DACH1 препятствует миграции эндотелиальных клеток сосудов,[23][27] фибробласты[28] и эпителиальные клетки простаты[27] где DACH1 поддерживает постоянство направленности миграции посредством гетеротипических сигналов.

Актуальность болезни

Рак

DACH1 участвует в подавлении роста опухоли и был предложен в качестве предполагаемого опухолевого супрессора, хотя до сих пор не было опубликовано официальных доказательств in vivo. Подтверждающие данные включают открытие, что экспрессия Dach1 снижается при злокачественных новообразованиях человека, включая молочные железы,[26][15] легкое,[12] простата[10] и опухоли головного мозга.[29] DACH1 подавляет Циклин D1 экспрессии и тем самым снижает рост клеток линии рака груди.[28] Нормальные клетки и некоторые клетки рака груди имеют рецепторы, которые связывают эстроген и прогестерон. Эти два гормона часто способствуют росту клеток рака груди. Примерно 70% случаев рака груди ERa +, Экспрессия DACH1 снижается, когда рак более инвазивен и уровень эстроген в приоритете.[13]

Нефропатия

Почечная гиподисплазия (RHD) характеризуется маленькими и / или дезорганизованными почками в результате аномального органогенеза. Двойные гомозиготные миссенс-мутации DACH1 и BMP4 произошли у пациента с двусторонней кистозной дисплазией.[30] Функциональный анализ мутации DACH1 (p.R684C). продемонстрировали усиленное подавление пути TGF-β. Dach1 высоко экспрессируется у взрослых подоцит, причем стенограммы показывают приблизительное десятикратное обогащение по сравнению с общим кора почек. Он также более широко выражен в ранее развивающихся почках, но опять же включает определенную экспрессию подоцитов.

Сахарный диабет

Гепатоциты: количество DACH1 увеличивается в гепатоцитах пациентов с ожирением. Dach1 способствует развитию резистентности к инсулину в печени посредством ядерного исключения HDAC4.[23]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000276644 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000055639 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Ген: DACH1 (ENSG00000276644) - Резюме - Homo sapiens - Браузер генома ансамбля 89». may2017.archive.ensembl.org. Получено 2017-09-28.
  6. ^ а б Мардон Г., Соломон Н.М., Рубин Г.М. (декабрь 1994 г.). «Такса кодирует ядерный белок, необходимый для нормального развития глаз и ног у дрозофилы». Развитие. 120 (12): 3473–86. PMID  7821215.
  7. ^ а б Шен В., Мардон Дж. (Январь 1997 г.). «Развитие эктопических глаз у Drosophila, вызванное направленным выражением таксы». Развитие. 124 (1): 45–52. PMID  9006066.
  8. ^ Махон О., Бэкман М., Юлин К., Краусс С. (октябрь 2000 г.). «Дрожжевая двугибридная система идентифицирует убиквитин-конъюгированный фермент mUbc9 как потенциального партнера мышиного Dac». Механизмы развития. 97 (1–2): 3–12. Дои:10.1016 / s0925-4773 (00) 00402-0. PMID  11025202.
  9. ^ а б c Wu K, Yang Y, Wang C, Davoli MA, D'Amico M, Li A, Cveklova K, Kozmik Z, Lisanti MP, Russell RG, Cvekl A, Pestell RG (декабрь 2003 г.). «DACH1 ингибирует передачу сигналов трансформирующего фактора роста-бета посредством связывания Smad4». Журнал биологической химии. 278 (51): 51673–84. Дои:10.1074 / jbc.M310021200. PMID  14525983.
  10. ^ а б c d е ж Ву К., Катияр С., Виткевич А., Ли А., МакКью П., Сонг Л.Н., Тиан Л., Джин М., Пестелл Р.Г. (апрель 2009 г.). «Фактор определения судьбы клеток таксы подавляет передачу сигналов рецептора андрогена и рост клеток рака простаты». Исследования рака. 69 (8): 3347–55. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-3821. ЧВК  2669850. PMID  19351840.
  11. ^ а б c d Ву К., Лю М., Ли А., Доннингер Х., Рао М., Цзяо Х, Лисанти М.П., ​​Цвекл А., Биррер М., Пестелл Р.Г. (март 2007 г.). «Фактор детерминации клеточной судьбы DACH1 ингибирует c-Jun-индуцированный контактно-независимый рост». Молекулярная биология клетки. 18 (3): 755–67. Дои:10.1091 / mbc.E06-09-0793. ЧВК  1805093. PMID  17182846.
  12. ^ а б c Chen K, Wu K, Cai S, Zhang W, Zhou J, Wang J, Ertel A, Li Z, Rui H, Quong A, Lisanti MP, Tozeren A, Tanes C, Addya S, Gormley M, Wang C, McMahon SB , Pestell RG (июнь 2013 г.). «Такса связывает р53, чтобы блокировать рост клеток аденокарциномы легких». Исследования рака. 73 (11): 3262–74. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-3191. ЧВК  3674204. PMID  23492369.
  13. ^ а б c d е Попов В.М., Чжоу Дж., Ширли Л.А., Куонг Дж., Йео В.С., Райт Дж. А., Ву К., Руи Х., Вадламуди Р.К., Цзян Дж., Кумар Р., Ван С., Пестелл Р.Г. (июль 2009 г.). «Фактор определения судьбы клеток DACH1 экспрессируется при раке молочной железы с альфа-положительным рецептором эстрогена и подавляет передачу сигналов рецептора альфа эстрогена». Исследования рака. 69 (14): 5752–60. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-3992. ЧВК  3244171. PMID  19605405.
  14. ^ а б c d Чжоу Дж., Ван С., Ван З., Дампир В., Ву К., Казимиро М.К., Чепелев И., Попов В.М., Куонг А., Тозерен А., Чжао К., Лисанти М.П., ​​Пестелл Р.Г. (апрель 2010 г.). «Ослабление передачи сигналов Forkhead фактором определения сетчатки DACH1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (15): 6864–9. Дои:10.1073 / pnas.1002746107. ЧВК  2872468. PMID  20351289.
  15. ^ а б c d е ж Wu K, Chen K, Wang C, Jiao X, Wang L, Zhou J, Wang J, Li Z, Addya S, Sorensen PH, Lisanti MP, Quong A, Ertel A, Pestell RG (февраль 2014 г.). «Фактор клеточной судьбы DACH1 репрессирует YB-1-опосредованную онкогенную транскрипцию и трансляцию». Исследования рака. 74 (3): 829–39. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-13-2466. ЧВК  3933065. PMID  24335958.
  16. ^ Чжоу Дж, Лю И, Чжан В., Попов В.М., Ван М., Паттабираман Н., Сунье С., Цвекл А., Ву К., Цзян Дж., Ван С., Пестелл Р.Г. (декабрь 2010 г.). «Регулятор элонгации транскрипции 1 является коинтегратором фактора детерминации клеточной судьбы, гомолог 1 таксы». Журнал биологической химии. 285 (51): 40342–50. Дои:10.1074 / jbc.M110.156141. ЧВК  3001014. PMID  20956529.
  17. ^ а б c Дэвис Т.Л., Ребай I (январь 2017 г.). «Основные регуляторы в разработке: взгляды на определение сетчатки дрозофилы и сети генов плюрипотентности млекопитающих». Биология развития. 421 (2): 93–107. Дои:10.1016 / j.ydbio.2016.12.005. ЧВК  5496713. PMID  27979656.
  18. ^ а б c Попов В.М., Ву К., Чжоу Дж., Пауэлл М.Дж., Мардон Дж., Ван С., Пестелл Р.Г. (январь 2010 г.). «Ген таксы в развитии и гормонально-зависимом онкогенезе». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 21 (1): 41–9. Дои:10.1016 / j.tem.2009.08.002. ЧВК  2818438. PMID  19896866.
  19. ^ Сундарам К., Мани С.К., Китатани К., Ву К., Пестелл Р.Г., Редди С.В. (апрель 2008 г.). «DACH1 негативно регулирует экспрессию гена лиганда RANK человека в стромальных / преостеобластных клетках». Журнал клеточной биохимии. 103 (6): 1747–59. Дои:10.1002 / jcb.21561. ЧВК  2778848. PMID  17891780.
  20. ^ Хаммонд К.Л., Леттис Л.А., Хилл Р.Э., Ли М., Бойл С., Хэнсон И.М. (январь 1999 г.). «Человеческие (DACH) и мышиные (Dach) гомологи таксы Drosophila отображаются на хромосомах 13q22 и 14E3, соответственно». Геномика. 55 (2): 252–3. Дои:10.1006 / geno.1998.5662. PMID  9933575.
  21. ^ а б Chen K, Wu K, Gormley M, Ertel A, Wang J, Zhang W, Zhou J, Disante G, Li Z, Rui H, Quong AA, McMahon SB, Deng H, Lisanti MP, Wang C, Pestell RG (июнь 2013 г. ). «Ацетилирование фактора клеточной судьбы таксы определяет модули связывания p53 и передачи сигналов при раке груди». Oncotarget. 4 (6): 923–35. Дои:10.18632 / oncotarget.1094. ЧВК  3757249. PMID  23798621.
  22. ^ Озкан Л., Горпаде Д.С., Чжэн З., де Соуза Дж.С., Чен К., Бесслер М., Баглоо М., Шроп Б., Пестелл Р., Табас I. (июнь 2016 г.). «DACH1 гепатоцитов увеличивается при ожирении за счет исключения из ядер HDAC4 и способствует резистентности к инсулину печени». Отчеты по ячейкам. 15 (10): 2214–2225. Дои:10.1016 / j.celrep.2016.05.006. ЧВК  5068925. PMID  27239042.
  23. ^ а б c Чанг А.Х., Рафтри BC, Д'Амато Г., Сурья В.Н., Подури А., Чен Н.И., Голдстоун А.Б., Ву Дж., Фуллер Г.Г., Данн А.Р., Ред-Хорс К. (август 2017 г.). «DACH1 стимулирует миграцию эндотелиальных клеток под действием напряжения сдвига и рост коронарной артерии через сигнальную ось CXCL12-CXCR4». Гены и развитие. 31 (13): 1308–1324. Дои:10.1101 / gad.301549.117. ЧВК  5580653. PMID  28779009.
  24. ^ «DACH1 - гомолог 1 таксы - Homo sapiens (человек) - ген и белок DACH1». www.uniprot.org. Получено 2016-10-22.
  25. ^ Wu K, Li A, Rao M, Liu M, Dailey V, Yang Y, Di Vizio D, Wang C, Lisanti MP, Sauter G, Russell RG, Cvekl A, Pestell RG (октябрь 2006 г.). «DACH1 представляет собой фактор определения судьбы клетки, который ингибирует циклин D1 и рост опухоли груди». Молекулярная и клеточная биология. 26 (19): 7116–29. Дои:10.1128 / MCB.00268-06. ЧВК  1592900. PMID  16980615.
  26. ^ а б Ли Х, Перисси В., Лю Ф., Роуз Д.В., Розенфельд М.Г. (август 2002 г.). «Тканево-специфическая регуляция пролиферации клеток-предшественников сетчатки и гипофиза». Наука. 297 (5584): 1180–3. Дои:10.1126 / science.1073263. PMID  12130660.
  27. ^ а б Chen K, Wu K, Jiao X, Wang L, Ju X, Wang M, Di Sante G, Xu S, Wang Q, Li K, Sun X, Xu C, Li Z, Casimiro MC, Ertel A, Addya S, McCue PA, Lisanti MP, Wang C, Davis RJ, Mardon G, Pestell RG (май 2015 г.). «Эндогенный фактор клеточной судьбы таксы сдерживает миграцию эпителиальных клеток простаты посредством подавления секреции цитокинов с помощью модуля передачи сигналов cxcl». Исследования рака. 75 (10): 1992–2004. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0611. ЧВК  4433595. PMID  25769723.
  28. ^ а б Ву К., Катияр С., Ли А., Лю М., Джу Х, Попов В.М., Цзяо Х, Лисанти М.П., ​​Касола А., Пестелл Р.Г. (май 2008 г.). «Такса подавляет индуцированную онкогеном миграцию и инвазию клеток рака груди за счет подавления интерлейкина-8». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (19): 6924–9. Дои:10.1073 / pnas.0802085105. ЧВК  2374551. PMID  18467491.
  29. ^ Ватанабэ, Акира; Огивара, Хидеки; Эхата, Сёго; Мукаса, Акитаке; Исикава, Шумпей; Маэда, Даичи; Уэки, Кейсуке; Ино, Ясуши; Тодо, Томоки (26 июля 2011 г.). «Гомозиготно удаленный ген DACH1 регулирует инициирующую опухоль активность клеток глиомы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (30): 12384–12389. Дои:10.1073 / pnas.0906930108. ISSN  0027-8424. ЧВК  3145721. PMID  21750150.
  30. ^ Шильд Р., Кнюппель Т., Конрад М., Бергманн К., Траутманн А., Кемпер М.Дж., Ву К., Якличкин С., Ван Дж., Пестелл Р., Мюллер-Вифель Д.Е., Шефер Ф., Вебер С. (январь 2013 г.). «Двойные гомозиготные миссенс-мутации в DACH1 и BMP4 у пациента с двусторонней кистозной дисплазией почек». Нефрология, Диализ, Трансплантация. 28 (1): 227–32. Дои:10.1093 / ndt / gfs539. ЧВК  3616761. PMID  23262432.

дальнейшее чтение