Дальфопристин - Dalfopristin

Дальфопристин

Клинические данные
AHFS /Drugs.com	Международные названия лекарств
MedlinePlus	a603007
Код УВД	никто
Легальное положение
Легальное положение	нас: ℞-только
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада	1 час
Идентификаторы
Название ИЮПАК (3р,4р,5E,10E,12E,14S,26р, 26аS) -26 - [[2- (диэтиламино) этил] сульфонил] -8,9,14,15,24,25,26,26а-октагидро-14-гидрокси-3-изопропил-4,12-диметил-3ЧАС-21,18-нитрило-1ЧАС,22ЧАС-пирроло [2,1-c] [1,8,4,19] -диоксадиазациклотетракозин-1,7,16,22 (4ЧАС,17ЧАС) -тетрон
Количество CAS	112362-50-2 Y
PubChem CID	6435782
DrugBank	DB01764 N
ChemSpider	16736919 N
UNII	R9M4FJE48E
КЕГГ	D00853 N
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 4309
ЧЭМБЛ	ChEMBL1200937 N
Панель управления CompTox (EPA)	DTXSID10869549
Химические и физические данные
Формула	C34ЧАС50N4О9S
Молярная масса	690.85 г · моль^−1
3D модель (JSmol )	Интерактивное изображение
Улыбки CCN (CC) CCS (= O) (= O) [C @@ H] 1CCN2 [C @ H] 1C (= O) O [C @@ H] ([C @@ H] (/ C = C / C (= O) NC / C = C / C (= C / [C @ H] (CC (= O) CC3 = NC (= CO3) C2 = O) O) / C) C) C (C) C
ИнЧИ InChI = 1S / C34H50N4O9S / c1-7-37 (8-2) 16-17-48 (44,45) 28-13-15-38-31 (28) 34 (43) 47-32 (22 (3) 4) 24 (6) 11-12-29 (41) 35-14-9-10-23 (5) 18-25 (39) 19-26 (40) 20-30-36-27 (21-46- 30) 33 (38) 42 / h9-12,18,21-22,24-25,28,31-32,39H, 7-8,13-17,19-20H2,1-6H3, (H, 35 , 41) / b10-9 +, 12-11 +, 23-18 + / t24-, 25-, 28-, 31-, 32- / м1 / с1 N Ключ: SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N N
NY (что это?)  (проверять)

Дальфопристин полусинтетический стрептограмин антибиотик аналог остреогирцина А (виргиниамицин M, пристинамицин IIA, стрептограмин А ).^[1] Комбинация хинупристин / далфопристин (продается под торговой маркой Синерцид ) был выведен на рынок Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals в 1999 году.^[2] Синерцид (соотношение веса к весу 30% хинупристин до 70% далфопристина) применяется для лечения инфекции к стафилококки и по ванкомицин -устойчивый Enterococcus faecium.^[3]

Синтез

Сквозь добавление диэтиламиноэтилтиола до 2-пирролин группа и окисление из сульфат остреогрицина А, структурно более гидрофобный соединение образуется. Этот гидрофобный соединение легко содержит ионизируемый группа, доступная для солеобразования.^[1]

Крупномасштабная подготовка

Дальфопристин синтезируется из пристинамицин IIa через достижение стереоселективного Сложение типа Михаила 2-диэтиламиноэтантиола на сопряженной двойной связи кольца дегидропролина ^[4]. Первый найденный метод заключался в использовании периодат натрия связана с диоксид рутения для прямого окисления производного серы в сульфон. Однако, используя пероксид водорода с вольфрамат натрия в двухфазной среде дает улучшенный выход и поэтому является предпочтительным методом для крупномасштабного производства.

Производство дальфопристина хинупристин / далфопристин достигается за счет очищающей сокристаллизации хинупристина и далфопристина от ацетон решения.^[4]

Физические характеристики (в виде мезилатной соли)

Внешность	От белого до желтого твердого вещества
Физическое состояние	Твердый
Растворимость	Растворим в этаноле, метаноле, ДМСО, ДМФ и воде (0,072 мг / мл)
Место хранения	-20 ° С
Точка кипения	940,5 ° C при 760 мм рт.
Температура плавления	150 ° С
Плотность	1,27 г / см ^ 3
Показатель преломления	n20D 1,58
значения pK	pKa: 13,18 (прогноз), pKb: 8,97 (прогноз)

Антимикробная активность

В одиночку, как далфопристин, так и хинупристин иметь скромный in vitro бактериостатический Мероприятия. Однако in vitro в 8-16 раз выше бактерицидный активность наблюдается против многих грамположительные бактерии когда двое стрептограмины объединены ^[5]. Пока хинупристин / далфопристин эффективен против стафилококки и устойчивый к ванкомицину Enterococcus faecium, исследования in vitro не продемонстрировали бактерицидной активности против всех штаммов и видов обычных грамположительных бактерий.

Механизм действия

И далфопристин, и хинупристин связываются с сайтами, расположенными на 50S субъединице рибосома. Первоначальное связывание далфопристина приводит к конформационному изменению рибосомы, что делает возможным усиление связывания хинупристином.^[5] Стабильный комплекс лекарственное средство-рибосома создается, когда два препарата используются вместе. Этот комплекс подавляет синтез белка за счет предотвращения образования пептидных цепей и блокирования экструзии вновь образованных пептидных цепей. Во многих случаях это приводит к гибели бактериальных клеток.

Механизм сопротивления

Устойчивость к стрептограмину опосредуется через ферментативную инактивацию лекарственного средства, отток или активный транспорт лекарственного средства из клетки и, как правило, конформационные изменения в сайтах связывания рибосомных мишеней.^[5] Инактивация ферментных препаратов может происходить в стафилококковый и энтерококковый видов путем производства дальфопристин-инактивирующей ацетилтрансферазы или хинупристин-инактивирующей гидролазы. Отток или активный транспорт препарата может происходить у коагулазонегативных стафилококков и Enterococcus faecium. Конститутивная модификация рибосом наблюдалась у стафилококков с устойчивостью только к хинупристину.

Хотя устойчивость к далфопристину может быть вызвана единственной точкой мутации, хинупристин / далфопристин предлагает преимущество, заключающееся в необходимости множественных точек мутации, направленных на компоненты как далфопристина, так и хинупристина, для придания лекарственной устойчивости.^[5] Для сравнения, только 2-5% изолятов стафилококков, собранных во Франции, демонстрируют устойчивость к родственному стрептограмину, пристинамицин, за более чем 35 лет использования.

Лекарственные взаимодействия

И далфопристин, и хинупристин интенсивно метаболизируются в печени, выводятся с калом и служат ингибитором цитохром P450 (CYP) путь фермента 3A4.^[5] Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, метаболизируемыми CYP3A4 путь. Одновременное использование хинупристин / далфопристин с циклоспорин в течение 2–5 дней приводит к двукратному увеличению уровня циклоспорина.

Никаких побочных эффектов у пациентов с печеночная недостаточность и производитель не дал рекомендаций по снижению дозы хинупристин / далфопристин в этой популяции пациентов.

Коммерциализация

Несмотря на то, что имеется мало информации об истории регулирования и коммерциализации одного далфопристина, Синерцид (хинупристин / далфопристин), производимый Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, был одобрен в 1999 году в качестве внутривенного инъекционного препарата для лечения устойчивых к ванкомицину Enterococcus faecium и осложнений на коже и инфекции структуры кожи.^[2] Дальфопристин можно приобрести отдельно в Интернете у различных производителей химических веществ в качестве мезилат соль.

Рекомендации

1. «Дальфопристин (в виде мезилата) (CAS 112362-50-2)». Санта-Крус Биотехнология, Inc.
2. «Синерцид (Квинупристин / Дальфопристин) I.V.» Пакет одобрения лекарств. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
3. Аллингтон Д.Р., член парламента Риви (январь 2001 г.). «Хинупристин / далфопристин: терапевтический обзор». Клиническая терапия. 23 (1): 24–44. Дои:10.1016 / S0149-2918 (01) 80028-X. PMID  11219478.
4. Barrière JC, Berthaud N, Beyer D, Dutka-Malen S, Paris JM, Desnottes JF (апрель 1998 г.). «Последние достижения в исследованиях стрептограмина». Текущий фармацевтический дизайн. 4 (2): 155–80. PMID  10197038.
5. Аллингтон Д.Р., член парламента Риви (январь 2001 г.). «Хинупристин / далфопристин: терапевтический обзор». Клиническая терапия. 23 (1): 24–44. Дои:10.1016 / S0149-2918 (01) 80028-X. PMID  11219478.