Рамочная область - Framework region - Wikipedia

Универсальная структура антитела включает часть константных областей фрагментной кристаллизующейся (Fc) области антитела (показана темно-синим цветом). Он также включает фрагмент связывания антигена, который состоит из одной тяжелой и одной легкой цепи (обозначен как L для легкой и H для тяжелой). Каждая тяжелая и легкая цепь состоит из одной вариабельной области и одной константной области (показаны как V или C). Вариабельные области состоят из 7 аминокислотных сегментов; три из которых являются гипервариабельными участками или CDR (желтые) и четыре из которых являются FR (показаны зеленым для тяжелых цепей и розовым для легких цепей).

В молекулярная биология, а каркасная область является подразделением переменная область (Fab) из антитело. Вариабельная область состоит из семи аминокислотных областей, четыре из которых являются каркасными областями, а три - гипервариабельными областями.[1] Каркасная область составляет около 85% вариабельной области.[2] Расположенные на концах Y-образной молекулы области каркаса отвечают за то, что действуют как каркас для регионы, определяющие комплементарность (CDR), также называемый гипервариабельные области, фабрики. Эти CDR находятся в прямом контакте с антиген и участвуют в связывании антигена, тогда как каркасные области поддерживают связывание CDR с антиген[3] и помощь в поддержании общей структуры четырех вариабельных доменов антитела.[4] Чтобы повысить его стабильность, каркасная область имеет меньшую вариабельность аминокислотных последовательностей по сравнению с CDR.[2]

Функция

Антитело имеет трехмерную структуру с бета-складками и альфа-спиралями.[5] Антитело складывается так, что вариабельные области образуют три петли, причем каркасные области складываются одна в другую, а области CDR на концах каждой из этих петель находятся в прямом контакте с антигеном.[5][6][7] Остатки представляют собой короткие аминокислотные последовательности, остатки каркасной области, ответственные за поддержание связывания антигена с антителом, можно разделить на две категории; остатки, которые контактируют с антигеном, и те, которые не контактируют с антигеном. Остатки каркаса, которые контактируют с антигеном, являются частью сайта связывания антитела и располагаются либо рядом по последовательности с CDR, либо в непосредственной близости от CDR, когда они находятся в сложенной трехмерной структуре.[4] Остатки каркаса, которые не контактируют с антигеном, косвенно влияют на связывание, способствуя структурной поддержке CDR. Это позволяет CDR принимать правильную ориентацию и положение, так что она оказывается на поверхности цепи, готовой к связыванию с антигеном.[2]

Каркасные области представляют собой высококонсервативные области вариабельной части антитела. Эволюционная причина сохранения этих областей заключается в поддержке правильной укладки антитела, позволяющей стабилизировать области CDR. Сворачивание FR приводит к гибкости структуры антитела или жесткости связывающей области антитела.[8][9]

Мутации

Мутации в каркасных областях антител происходят в клетках путем соматическая гипермутация и во время созревания аффинности антитела. In vitro мутации FR могут возникать по естественной причине или в результате воздействия мутагены.[8][9] Недавние исследования каркасных мутаций предполагают, что гибкость или жесткость каркасной области может изменять специфичность антитела к предполагаемому эпитопу. Хотя каркасная область не взаимодействует напрямую с антигеном, ее структура определяет, могут ли CDR взаимодействовать с антигеном. Если участки CDR обладают высоким сродством к эпитопу антигена, было обнаружено, что более эффективно иметь более жесткую каркасную область. Когда CDR не обладает высоким сродством к антигену, мутации в FR, которые создают более гибкую структуру, могут способствовать более высокому созреванию сродства.[8]

Естественные мутации в вариабельной области обычно происходят из-за цитидин дезаминаза, индуцированная активацией (ПОМОГАТЬ). AID приводит к дезаминированию цитозина в урацил в ДНК и приводит к соматической гипермутации. Этот соматическая гипермутация позволяет переключение класса иммуноглобулинов но также приводит к созреванию аффинности антитела. CDR - это области вариабельных областей, контактирующие с антигеном, и, таким образом, мы видим наибольшее количество мутаций в этих областях. Хотя каркасные области антитела также мутированы. Исследования показали, что, когда мутации CDR заблокированы и мутирует только FR, определенные мутации могут привести к повышенной экспрессии и термостабильности антитела в целом.[9]Гуманизация антител - это пример полезной генной инженерии в современной медицине.[10] Гуманизированное антитело относится к созданию нечеловеческих антител in vivo и в ответ на антиген, а затем к выделению и гуманизации каркасных и константных областей. Было обнаружено, что хотя эти антитела остаются относительно неповрежденными при переходе, эти модификации также могут приводить к снижению аффинности связывания в гуманизированных каркасных областях и приводить к неправильной укладке у людей. Считается, что это наблюдение связано с ролью каркасной области в структуре антитела.[10]

также

Рекомендации

  1. ^ «Структура антитела». www.biology.arizona.edu. Получено 2018-01-16.
  2. ^ а б c Эльгерт, Клаус (1998). Иммунология: понимание иммунной системы. John Wiley & Sons, Inc. стр. 63.
  3. ^ Ill, C. R .; Gonzales, J. N .; Houtz, E.K .; Ludwig, J. R .; Melcher, E.D .; Hale, J. E .; Pourmand, R .; Кейвенс, В. М .; Майерс, Л. (1 августа 1997 г.). «Дизайн и конструирование гибридного иммуноглобулинового домена со свойствами вариабельных областей как тяжелой, так и легкой цепи». Белковая инженерия. 10 (8): 949–957. Дои:10.1093 / белок / 10.8.949. ISSN  0269-2139. PMID  9415445.
  4. ^ а б Села-Куланг, Инбал; Куник, Веред; Офран, Янай (2013-10-08). «Структурные основы распознавания антитело-антиген». Границы иммунологии. 4: 302. Дои:10.3389 / fimmu.2013.00302. ISSN  1664-3224. ЧВК  3792396. PMID  24115948.
  5. ^ а б Чжу, Кай; День, Тайлер; Варшавяк, Дора; Мюррет, Коллин; Фриснер, Ричард; Перлман, Дэвид (2014-08-01). «Определение структуры антитела с использованием комбинации моделирования гомологии, уточнения на основе энергии и предсказания петли». Белки: структура, функции и биоинформатика. 82 (8): 1646–1655. Дои:10.1002 / prot.24551. ISSN  1097-0134. ЧВК  5282925. PMID  24619874.
  6. ^ Stanfield, Robyn L .; Уилсон, Ян А. (01.01.2015). Кроу; Бораски; Раппуоли (ред.). «Структура антитела». Антитела к инфекционным заболеваниям: 49–62. Дои:10.1128/9781555817411. ISBN  9781555817350.
  7. ^ Чарльз Джейнвей младший; Трэверс, Пол; Уолпорт, Марк; Шломчик, Марк Дж. (2001). «Структура типичной молекулы антитела». Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  8. ^ а б c Овчинников Виктор; Louveau, Joy E; Бартон, Джон П.; Карплюс, Мартин; Чакраборти, Аруп К. (14 февраля 2018 г.). «Роль каркасных мутаций и гибкость антител в эволюции широко нейтрализующих антител». eLife. 7. Дои:10.7554 / elife.33038. ISSN  2050-084X. ЧВК  5828663. PMID  29442996.
  9. ^ а б c Ломбана, Т. Ноэль; Диллон, Майкл; III, Джек Беверс; Шписс, Кристоф (2015-12-03). «Оптимизация экспрессии антител с использованием естественного разнообразия каркасов в системе отображения живых бактериальных антител». Научные отчеты. 5 (1): 17488. Bibcode:2015НатСР ... 517488Л. Дои:10.1038 / srep17488. ISSN  2045-2322. ЧВК  4668361. PMID  26631978.
  10. ^ а б Калдас, Кристина; Коэльо, Вероника; Калил, Хорхе; Моро, Ана Мария; Мараньян, Андреа К. Бригидо, Марсело М (2003). «Гуманизация анти-CD18 антитела 6.7: неожиданный эффект каркасного остатка на связывание с антигеном». Молекулярная иммунология. 39 (15): 941–952. Дои:10.1016 / s0161-5890 (03) 00022-1. PMID  12695120.