Соматическая гипермутация - Somatic hypermutation

Соматическая гипермутация (или же SHM) это сотовый механизм, с помощью которого иммунная система адаптируется к новым посторонним элементам, которые ему противостоят (например, микробы ), как видно во время переключение классов. Важный компонент процесса созревание аффинности, SHM диверсифицирует В клетка рецепторы, используемые для распознавания посторонних элементов (антигены ) и позволяет иммунной системе адаптировать свою реакцию на новые угрозы в течение жизни организма.[1] Соматическая гипермутация включает запрограммированный процесс мутация влияющие на постоянные области иммуноглобулин гены. В отличие от мутация зародышевой линии, SHM влияет только на индивидуальный иммунные клетки, и мутации не передаются в организм потомство.[2] Неверно направленная соматическая гипермутация - вероятный механизм развития В-клеточные лимфомы[3] и многие другие виды рака.[4][5]

Таргетинг

Когда В-клетка распознает антиген, она стимулируется к делению (или размножаться ). Во время распространения B-клеточный рецептор локус подвергается чрезвычайно высокому уровню соматический мутация как минимум 105–106 раз больше, чем нормальная скорость мутации по геному.[2] Вариация в основном представлена ​​в виде одноосновные замены, причем вставки и удаления встречаются реже. Эти мутации происходят в основном в «горячих точках» ДНК, которые сосредоточены в гипервариабельные области. Эти области соответствуют регионы, определяющие комплементарность; сайты, участвующие в распознавании антигена иммуноглобулина.[6] «Горячие точки» соматической гипермутации различаются в зависимости от основания, которое подвергается мутации. RGYW для G, WRCY для C, WA для A и TW для T.[7][8] Общий результат процесса гипермутации достигается за счет баланса между подверженным ошибкам и высокоточным ремонтом.[9] Эта направленная гипермутация позволяет отобрать В-клетки, которые экспрессируют рецепторы иммуноглобулинов, обладающие повышенной способностью распознавать и связывать определенные чужеродные антиген.[1]

Механизмы

Цитозин
Урацил

Экспериментальные данные подтверждают мнение, что механизм SHM включает дезаминирование из цитозин к урацил в ДНК ферментом, называемым цитидин дезаминаза, индуцированная активацией, или AID.[10][11] Цитозин:гуанин пара, таким образом, непосредственно мутирует в несовпадение урацил: гуанин. Остатки урацила обычно не обнаруживаются в ДНК, поэтому для поддержания целостности генома большинство этих мутаций должно быть исправлено с высокой точностью. Базовая эксцизионная пластика ферменты. Основания урацила удаляются репаративным ферментом, урацил-ДНК гликозилаза.[11] Затем привлекаются склонные к ошибкам ДНК-полимеразы, чтобы заполнить пробел и создать мутации.[10][12]

Синтез этой новой ДНК подвержен ошибкам. ДНК-полимеразы, которые часто вносят мутации в положение самого дезаминированного цитозина или соседнего пар оснований. Во время деления В-клеток иммуноглобулин переменная область ДНК записано и перевел. Введение мутаций в быстро размножающуюся популяцию В-клеток в конечном итоге приводит к производству тысяч В-клеток, обладающих немного разными рецепторами и различной специфичностью к антигену, из которых В-клетка с наибольшей родство для антигена может быть выбран. Затем будут отобраны В-клетки с наибольшим сродством для дифференциации в плазматические клетки производство антитело и долгожитель В-клетки памяти способствуя усилению иммунного ответа при повторном заражении.[2]

В процессе гипермутации также используются клетки, которые автоматически отбираются по «сигнатуре» собственных клеток организма. Предполагается, что сбои в этом процессе автоматического выбора могут также привести к развитию аутоиммунный отклик.[13]

Модели

Развитие жизнеспособности двух основных конкурирующих молекулярных моделей механизма соматической гипермутации (SHM) с 1987 года теперь достигло разрешения, конкретные молекулярные данные опубликованы с 2000 года. Большая часть этих данных ранней фазы была рассмотрена Teng и Papavasiliou[10] и дополнительно выделено Ди Нойей и Молом:[14][15] и полевые данные SHM, рассмотренные в Steele[16][17] и дополнительно указано в этих документах.[4][5][17][18][19][20][21]

Модель дезаминирования ДНК

Это можно назвать моделью на основе ДНК. Он ферментативно ориентирован исключительно на субстраты ДНК. Современная форма, описанная в предыдущих разделах, - это «модель дезаминирования ДНК» Нойбергера, основанная на индуцированной активацией цитидиндезаминазе (AID) и подверженной ошибкам репарации ДНК с помощью ДНК-полимеразы-эта, действующей вокруг поражений AID C-to-U[10][14][15]Эта модель лишь частично объясняет происхождение полного спектра соматических мутаций в парах оснований A: T и G: C, наблюдаемых в SHM в B-лимфоцитах in vivo во время антиген-управляемого иммунного ответа. Это также не объясняет логически, как могут возникать смещенные по цепи мутации. Ключевой особенностью является его критическая зависимость от свойств синтеза ДНК-полимеразы-эта, нацеленной на пары оснований A: T в AID-опосредованных C-to-U повреждениях или разрывах оцДНК, склонных к ошибкам заполнения пробелов, свойств синтеза репарации ДНК.[22][23][24] Эта подверженная ошибкам ДНК-полимераза является единственной известной подверженной ошибкам полимеразой, участвующей в SHM in vivo.[24] В этих исследованиях часто игнорируется то, что этот фермент ДНК-полимераза семейства Y также является эффективной обратной транскриптазой, как показано на in vitro анализы.[20]

Модель обратной транскриптазы

Аденозин
Инозин
Дальнейшая информация: Ламаркизм § Соматическая гипермутация и обратная транскрипция в зародышевую линию

Более спорным конкурирующим механизмом является механизм, основанный на РНК / ОТ (модель обратной транскриптазы SHM), который пытается объяснить получение полного спектра смещенных цепью мутаций в парах оснований A: T и G: C, посредством которых возникают мутации A. наблюдается превышение количества мутаций T (A >>> T) и мутаций G, превышающих мутации C (G >>> C). Это включает подверженный ошибкам синтез кДНК через РНК-зависимую ДНК-полимеразу, копирующую матрицу пре-мРНК Ig с модифицированным основанием и интегрирующую теперь уже заполненную ошибками копию кДНК обратно в нормальный участок хромосомы. Ошибки в пре-мРНК Ig являются комбинацией редактирования аденозин-инозиновой (A-to-I) РНК.[18][19] и комплекс элонгации транскрипции РНК-полимеразы II, копирующий урацил и абазические сайты (возникающие как AID-опосредованные поражения) в формирующуюся пре-мРНК, используя транскрибируемую (TS) ДНК в качестве копирующей матричной цепи.[21] Таким образом, современная форма этого механизма критически зависит от повреждений ДНК AID C-to-U и подверженного ошибкам длинного тракта синтеза кДНК транскрибируемой цепи ДНК-полимеразой-эта, действующей как обратная транскриптаза.[16]

Доказательства за и против каждого механизма критически оцениваются Стилом.[16] показывая, что все молекулярные данные по SHM, опубликованные с 1980 года, прямо или косвенно подтверждают этот механизм, основанный на РНК / ОТ. Недавно Zheng et al.[25] предоставили важную независимую проверку, показав, что ферменты аденозиндезаминазы, действующие на РНК (ADAR), могут редактировать как РНК, так и фрагменты ДНК гибридов РНК: ДНК в биохимических анализах in vitro. РНК: ДНК-гибриды длиной около 11 нуклеотидов представляют собой временные структуры, образующиеся в пузырьках транскрипции in vivo во время элонгации РНК-полимеразы II.

Предварительный анализ последствий Zheng et al. данные были представлены Стилом и Линдли в виде официального документа в рецензируемый журнал.[26] Zheng et al.[25] данные строго подразумевают, что РНК-фрагмент необходимо сначала отредактировать РНК от A к I, а затем подвергнуть обратной транскрипции и интегрировать, чтобы получить сильные сигнатуры смещенных по цепи A >>> T мутаций в парах оснований A: T, наблюдаемых во всех SHM и гипермутации рака наборы данных.[4][5][16][21] Редактирование (A-to-I) фрагмента ДНК в РНК: ДНК-гибриды in vivo не могут объяснить смещение цепи A >> T, поскольку такие прямые модификации ДНК могут привести к смещению цепи T >>> A, которое не наблюдается ни в одном SHM или набор данных рака in vivo.[4][5][16][21] В этом отношении Робин Линдли также недавно обнаружил, что Ig-SHM-подобные цепочечные мутации в генах, кодирующих белок генома рака, также находятся в «кодонном контексте». Линдли назвал этот процесс направленной соматической мутацией (TSM), чтобы подчеркнуть, что соматические мутации гораздо более целенаправленны, чем считалось ранее, в соматических тканях, связанных с заболеванием.[27][28] Процесс TSM подразумевает «считывающее устройство ДНК в рамке», посредством которого ДНК и РНК-дезаминазы в транскрибируемых областях управляются в их мутагенном действии рамкой считывания кодонов ДНК.[27][28]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Janeway, CA; Travers, P .; Walport, M .; Шломчик, М.Дж. (2005). Иммунобиология (6-е изд.). Наука о гирляндах. ISBN  978-0-8153-4101-7.
  2. ^ а б c Опря, М. (1999) Репертуары антител и распознавание патогенов: В архиве 2008-09-06 на Wayback Machine Роль разнообразия зародышевой линии и соматической гипермутации (Диссертация) Университет Лидса.
  3. ^ Odegard V.H .; Schatz D.G. (2006). «Таргетинг соматической гипермутации». Nat. Преп. Иммунол. 6 (8): 573–583. Дои:10.1038 / nri1896. PMID  16868548. S2CID  6477436.
  4. ^ а б c d Стил, E.J .; Линдли, Р.А. (2010). «Паттерны соматических мутаций при нелимфоидном раке напоминают смещенные по цепочке спектры соматической гипермутации генов антител» (PDF). Ремонт ДНК. 9 (6): 600–603. Дои:10.1016 / j.dnarep.2010.03.007. PMID  20418189.
  5. ^ а б c d Lindley, R.A .; Стил, Э.Дж. (2013). «Критический анализ сигнатур соматических мутаций, связанных с цепью, в генах TP53 по сравнению с генами Ig, в общегеномных данных и этиологии рака». ISRN Genomics. 2013 Идентификатор статьи 921418: 18 стр.
  6. ^ Ли, З .; Wool, C.J .; Иглесиас-Уссель; M.D., Ronai, D .; Шарфф, доктор медицины (2004). «Создание разнообразия антител посредством соматической гипермутации и рекомбинации с переключением классов». Гены и развитие. 18 (1): 1–11. Дои:10.1101 / gad.1161904. PMID  14724175.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  7. ^ Данн-Уолтерс, ДК; Доган, А; Бурсье, L; Макдональд, CM; Спенсер, Дж. (1998). «Последовательности, специфичные к основанию, которые смещают соматическую гипермутацию, выведенную путем анализа генов вне рамки». J. Immunol. 160: 2360–64.
  8. ^ Спенсер, Дж; Данн-Уолтерс, Д.К. (2005). «Гипермутация в парах оснований A-T: спектр замен нуклеотидов A зависит от соседних нуклеотидов, и нет обратной комплементарности последовательностей вокруг нуклеотидов A и T». J. Immunol. 175 (8): 5170–77. Дои:10.4049 / jimmunol.175.8.5170. PMID  16210621.
  9. ^ Лю, М .; Schatz, D.G. (2009). «Уравновешивание СПИДа и репарации ДНК при соматической гипермутации». Тенденции в иммунологии. 30 (4): 173–181. Дои:10.1016 / j.it.2009.01.007. PMID  19303358.
  10. ^ а б c d Teng, G .; Папавасилиу, Ф. (2007). «Соматическая гипермутация иммуноглобулина». Анну. Преподобный Жене. 41: 107–120. Дои:10.1146 / annurev.genet.41.110306.130340. PMID  17576170.
  11. ^ а б Larson, E.D .; Майзельс, Н. (2004). «Транскрипционно-связанный мутагенез с помощью ДНК-дезаминазы AID». Геном Биол. 5 (3): 211. Дои:10.1186 / gb-2004-5-3-211. ЧВК  395756. PMID  15003109.
  12. ^ Bachl, J .; Ertongur, I .; Юнгникель, Б. (2006). «Вовлечение Rad18 в соматическую гипермутацию». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 103 (32): 12081–86. Дои:10.1073 / pnas.0605146103. ЧВК  1567700. PMID  16873544.
  13. ^ Мецгер, Т. (2011). "Контроль центральной и периферийной толерантности со стороны Aire". Immunol Rev.2011 Май. 241 (1): 89–103. Дои:10.1111 / j.1600-065X.2011.01008.x. ЧВК  3093413. PMID  21488892.
  14. ^ а б Di Noia, J.M .; Нойбергер, М. С. (2007). «Молекулярные механизмы соматической гипермутации». Анну. Преподобный Biochem. 76: 1–22. Дои:10.1146 / annurev.biochem.76.061705.090740. PMID  17328676.
  15. ^ а б Maul, R.W .; Геархарт, П. Дж. (2010). AID и соматическая гипермутация. Adv. Иммунол. Успехи иммунологии. 105. С. 159–191. Дои:10.1016 / S0065-2776 (10) 05006-6. ISBN  9780123813022. ЧВК  2954419. PMID  20510733.
  16. ^ а б c d е Стил, Э.Дж. (2016). «Соматическая гипермутация в иммунитете и раке: критический анализ смещенных цепей и сигнатур мутаций в контексте кодонов». Ремонт ДНК. 45: 1–24. Дои:10.1016 / j.dnarep.2016.07.001. PMID  27449479.
  17. ^ а б Стил, E.J .; Поллард, Дж. (1987). «Гипотеза: соматическая гипермутация путем преобразования гена через подверженную ошибкам информационную петлю ДНК-РНК-ДНК». Мол. Иммунол. 24 (6): 667–673. Дои:10.1016 / j.dnarep.2016.07.001. PMID  2443841.
  18. ^ а б Стил, E.J .; Lindley, R.A .; Вен, Дж; Вейлер, Г.Ф. (2006). «Вычислительный анализ показывает, что мутации A-G коррелируют с зарождающимися шпильками мРНК в горячих точках соматической гипермутации». Ремонт ДНК. 5 (11): 1346–1363. Дои:10.1016 / днареп.2006.06.002. PMID  16884961.
  19. ^ а б Стил, E.J .; Франклин, А; Blanden, R.V. (2004). «Генез смещенной сигнатуры цепи в соматической гипермутации перестроенных вариабельных генов иммуноглобулина». Иммунол. Cell Biol. 82 (2): 208–218. Дои:10.1046 / j.0818-9641.2004.01224.x. PMID  15061776.
  20. ^ а б Франклин, А .; Milburn, P.J .; Blanden, R.V .; Стил, Э. Дж. (2004). «Эта ДНК-полимераза человека, мутатор A-T в соматической гипермутации перестроенных генов иммуноглобулинов, представляет собой обратную транскриптазу». Иммунол. Cell Biol. 82 (2): 219–225. Дои:10.1046 / j.0818-9641.2004.01221.x. PMID  15061777.
  21. ^ а б c d Стил, Э.Дж. (2009). «Механизм соматической гипермутации: критический анализ сигнатур смещенных цепей мутаций в парах оснований A: T и G: C». Мол. Иммунол. 46 (3): 305–320. Дои:10.1016 / j.molimm.2008.10.021. PMID  19062097.
  22. ^ Цзэн, X; Winter, D.B .; Kasmer, C; Kraemer, K.H .; Lehmann, A.R .; Гирхарт, П.Дж. (2001). «ДНК-полимераза-эта представляет собой мутатор А-Т в соматической гипермутации вариабельных генов иммуноглобулина». Nat. Иммунол. 2 (6): 537–541. Дои:10.1038/88740. PMID  11376341. S2CID  6213513.
  23. ^ Wilson, T.M .; Вайсман, А; Martomo, S.A .; Салливан, П.; Lan, L .; Hanaoka, F .; Ясуи, А .; Woodgate, R .; Гирхарт, П.Дж. (2005). «MSH2-MSH6 стимулирует ДНК-полимеразу eta, предполагая роль мутаций A: T в генах антител». J. Exp. Med. 201 (4): 637–645. Дои:10.1084 / jem.20042066. ЧВК  2213055. PMID  15710654.
  24. ^ а б Delbos, F; Aoufouchi, S; Файли, А; Weill, J-C; Рейно, К.А. (2007). «ДНК-полимераза-эта является единственным участником модификаций A / T во время гипермутации гена иммуноглобулина у мышей». J. Exp. Med. 204 (2007): 17–23. Дои:10.1084 / jem.20062131. ЧВК  2118439. PMID  17190840.
  25. ^ а б Чжэн, Юйсюань; Лоренцо, Клэр; Бил, Питер А. (27 января 2017 г.). «Редактирование ДНК в гибридах ДНК / РНК аденозиндезаминазами, действующими на РНК». Исследования нуклеиновых кислот. 45 (6): 3369–337. Дои:10.1093 / nar / gkx050. ЧВК  5389660. PMID  28132026.
  26. ^ Стил, E.J .; Линдли, Р.А. (2017). «Гибриды РНК ДНК и SHM». Ремонт ДНК. 15 апреля 2017 г.: 1–6. Дои:10.1016 / j.dnarep.2017.04.004. PMID  28482199.
  27. ^ а б Линдли, Р.А. (2013). «Важность контекста кодонов для понимания Ig-подобных моделей соматической гипермутации, связанных с цепью, в мутациях TP53 при раке груди». Рак Генет. 206 (6): 222–226. Дои:10.1016 / j.cancergen.2013.05.016. PMID  23880211.
  28. ^ а б Lindley, R.A .; Гумберт, П; Лармер, К; Akmeemana, E.H .; Пендлбери, C.R.R. (2016). «Связь между сигнатурами целевой соматической мутации (TSM) и прогрессированием HGS-OvCa». Cancer Med. 5 (9): 2629–2640. Дои:10.1002 / cam4.825. ЧВК  5055158. PMID  27485054.

внешняя ссылка