ГАМЛЕТ (белковый комплекс) - HAMLET (protein complex) - Wikipedia

ГАМЛЕТ (Человеческий альфа-лактальбумин, превращенный в клетки опухоли) представляет собой комплекс между альфа-лактальбумин и олеиновая кислота что было показано в экспериментах на клеточных культурах, чтобы вызвать смерть клетки в опухолевых клетках, но не в здоровых.

ГАМЛЕТ - это возможно химиотерапевтическое средство со способностью убивать раковые клетки.[1] Альфа-лактальбумин является основным белковым компонентом грудного молока. В исследовании 1995 года его обнаружил шведский ученый Андерс Хоканссон (Anders Hakansson). [2] этот мультимерный альфа-лактальбумин (MAL), соединение, выделенное из фракции грудного молока, называемое казеин, вызвало то, что казалось апоптоз в клетках карциномы легких человека, бактериях пневмококка и других патогенах, не затрагивая здоровые дифференцированные клетки. В данном случае это было идеальное лекарство.[2] Активный компонент, ответственный за противоопухолевую активность, был обнаружен в 2000 году и представляет собой комплекс альфа-лактальбумина и олеиновая кислота.[3]

Эндогенный альфа-лактальбумин человека образует комплекс с ионом кальция и служит кофактор в синтезе лактозы, но не обладает опухолевидными свойствами. Альфа-лактальбумин должен быть частично развернут, чтобы обеспечить высвобождение иона кальция и замену молекулой олеиновой кислоты. Частично сложенная форма важна для цитотоксичность HAMLET, поскольку исследования мутагенеза показали, что полностью развернутый альфа-лакальбумин не сохраняет функциональные свойства HAMLET.[4][5] Олеиновая кислота необходима для стабилизации этой молекулы в этом частично развернутом состоянии. За последние несколько лет была проведена дополнительная работа по дальнейшему изучению структуры и функции HAMLET, а его клиническое применение в настоящее время исследуется. Однако для разработки эффективных методов лечения необходимо больше знать о механизме действия HAMLET.

Механизм действия

HAMLET осуществляет независимые атаки на многие отдельные клеточные органеллы, включая митохондрии, протеасомы и гистоны, и вмешивается в клеточные процессы, такие как макроаутофагия. Было показано, что HAMLET связывается с поверхностью клетки и быстро проникает в клетки, при этом опухолевые клетки потребляют гораздо больше белка, чем здоровые дифференцированные клетки. Механизм его проникновения плохо изучен, но недавние исследования показывают, что олеиновая кислота в комплексе HAMLET взаимодействует с фосфатидилсерин и о-гликозилированный муцин на плазматической мембране, оба из которых экспрессируются в больших количествах на плазматической мембране опухолевых клеток, что, возможно, обеспечивает специфичность HAMLET.[6]

Одна из наиболее заметных целей HAMLET, оказавшаяся внутри клетки, - это митохондрия. Электронная микроскопия выявила физическое повреждение митохондриальных мембран, а анализы обнаружили: цитохром с выпуск и активация каспазный каскад, наиболее заметными из которых являются каспазы 2, 3 и 9.[7] Гибель клеток не предотвращается ни ингибиторами каспаз, ни BCL-2 или же p53 мутагенез, указывая на то, что традиционный каскад апоптотических каспаз не является конечной причиной гибели клеток.

Еще одна цель HAMLET - это протеасома. 26S протеасомы активируются в ответ на большие количества развернутого белка HAMLET в цитоплазме, но деградация HAMLET протеасомой происходит необычно медленно. Кроме того, исследования in vitro показали, что HAMLET способен связывать каталитическую 20S-субъединицу протеасомы и отключать ее ферментативную активность, эффект, который ранее никогда не демонстрировался ни для одного белка. Однако ингибирование протеасом само по себе, по-видимому, не отвечает за гибель клеток, индуцированную HAMLET, поскольку ингибиторы протеасом, как было показано, снижают цитотоксичность HAMLET.[8]

HAMLET также нацелен на ядро, где он взаимодействует с гистоны вмешиваться в транскрипционные процессы. Исследования показали, что HAMLET в основном локализуется в ядре в течение одного часа после вторжения в опухолевую клетку. Было показано, что Hamlet связывается с высоким сродством с отдельными гистоновыми белками, специфичными H2a, H2b, H3 и H4, а также с целыми белками гистонов. нуклеосомные единицы. Это взаимодействие необратимо блокирует транскрипция и приводит к активации p53.[9] Было продемонстрировано, что этот процесс похож на гиперацетилирование гистонов, и было обнаружено, что ингибиторы гистондеацетилазы усиливали эффекты ГАМЛЕТА.[10]

Клетки HAMLET показали физиологические характеристики макроавтофагия, процесс, в котором клеточные компоненты изолированы в двойных мембраносвязанных везикулах, которые сливаются с лизосомами для деградации. Клетки также показали снижение уровня mTOR, известный ингибитор макроаутофагии. Клетки HAMLET и клетки в условиях аминокислотного голодания (известный инициатор макроаутофагии) показали сходные паттерны экспрессии белков аутофагоцитоза и одинаково хорошо ответили на добавление ингибиторов макроаутофагии.[11]

Исследование

Адъювант антибиотика

Пока ГАМЛЕТ сам по себе не активен против большинства бактерий, при его наличии вместе с антибиотиками HAMLET может помочь. В частности, HAMLET может производить MRSA бактерии, чувствительные к метициллину, ванкомицину, гентамицину и эритромицину[12]

Опухоли

В настоящее время проводятся исследования, чтобы определить, возможно ли это лечение рака.[1] Животные модели глиобластома были изучены с предварительным успехом.[1] Первое испытание этой терапии на людях проводилось на доброкачественных новообразованиях кожи, известных как бородавки и показал положительные результаты без каких-либо побочных эффектов.[1]

Он изучается при карциномах легких, горла, почек, толстой кишки, мочевого пузыря, простаты и яичников, а также при меланомах, глиобластомах и лейкозах. Исследование рака мочевого пузыря на мышах показало, что он вызывает выделение TUNEL-положительных раковых клеток в мочу без неблагоприятных побочных эффектов на здоровые клетки.[13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Ho C S, J; Rydström, A; Трулссон, М; Bålfors, J; Буря, P; Путиа, М; Надим, А; Сванборг, К. (октябрь 2012 г.). «ГАМЛЕТ: функциональные свойства и терапевтический потенциал». Онкология будущего (Лондон, Англия). 8 (10): 1301–13. Дои:10.2217 / fon.12.122. PMID  23130929.
  2. ^ а б Хоканссон А., Животовский Б., Оррениус С., Сабхарвал Х., Сванборг С. (август 1995 г.). «Апоптоз, вызванный белком грудного молока». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 92 (17): 8064–8. Дои:10.1073 / пнас.92.17.8064. ЧВК  41287. PMID  7644538.
  3. ^ Свенссон М., Хоканссон А., Моссберг А.К., Линсе С., Сванборг С. (апрель 2000 г.). «Превращение альфа-лактальбумина в белок, вызывающий апоптоз». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 97 (8): 4221–6. Дои:10.1073 / пнас.97.8.4221. ЧВК  18203. PMID  10760289.
  4. ^ Густафссон Л., Халльгрен О., Моссберг А.К., Петтерссон Дж., Фишер В., Аронссон А., Сванборг С. (май 2005 г.). «HAMLET убивает опухолевые клетки путем апоптоза: структура, клеточные механизмы и терапия». J. Nutr. 135 (5): 1299–303. PMID  15867328.
  5. ^ Петтерссон-Кастберг Дж., Айтс С., Густафссон Л., Моссберг А., Сторм П., Трулссон М., Перссон Ф., Мок К. Х., Сванборг С. (2009). «Могут ли неправильно свернутые белки быть полезными? Случай HAMLET». Анна. Med. 41 (3): 162–76. Дои:10.1080/07853890802502614. PMID  18985467.
  6. ^ Halskau O, Underhaug J, Frøystein NA, Martínez A (июнь 2005 г.). «Конформационная гибкость альфа-лактальбумина, связанная с его мембранно-связывающей способностью». J. Mol. Биол. 349 (5): 1072–86. Дои:10.1016 / j.jmb.2005.04.020. PMID  15913646.
  7. ^ Сванборг С., Агерштам Х., Аронсон А., Бьерквиг Р., Дюрингер С., Фишер В., Густафссон Л., Халльгрен О., Лейонхувуд И., Линсе С., Моссберг А. К., Нильссон Х, Петтерссон Дж., Свенссон М. (2003). «HAMLET убивает опухолевые клетки с помощью механизма, подобного апоптозу - клеточного, молекулярного и терапевтического». Adv. Рак Res. 88: 1–29. Дои:10.1016 / S0065-230X (03) 88302-1. PMID  12665051.
  8. ^ Мок Х., Петтерссон Дж., Оррениус С., Сванборг С. (март 2007 г.). «HAMLET, сворачивание белка и гибель опухолевых клеток». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 354 (1): 1–7. Дои:10.1016 / j.bbrc.2006.12.167. PMID  17223074.
  9. ^ Дюрингер К., Хамиче А., Густафссон Л., Кимура Х., Сванборг С. (октябрь 2003 г.). «HAMLET взаимодействует с гистонами и хроматином в ядрах опухолевых клеток». J. Biol. Chem. 278 (43): 42131–5. Дои:10.1074 / jbc.M306462200. PMID  12888554.
  10. ^ Брест П., Густафссон М., Моссберг А.К., Густафссон Л., Венераер С., Хамиче А., Сванборг С. (декабрь 2007 г.). «Ингибиторы гистон-деацетилазы способствуют противоопухолевому эффекту HAMLET». Рак Res. 67 (23): 11327–34. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1153. PMID  18056459.
  11. ^ Aits S, Gustafsson L, Hallgren O, Brest P, Gustafsson M, Trulsson M, Mossberg AK, Simon HU, Mograbi B, Svanborg C (март 2009 г.). «ГАМЛЕТ (человеческий альфа-лактальбумин, смертельный для опухолевых клеток) вызывает аутофагическую гибель опухолевых клеток». Int. J. Рак. 124 (5): 1008–19. Дои:10.1002 / ijc.24076. PMID  19048621.
  12. ^ Marks, LR; Клементи, EA; Хаканссон, AP (2013). «Сенсибилизация Staphylococcus aureus к метициллину и другим антибиотикам in vitro и in vivo в присутствии HAMLET». PLOS ONE. 8 (5): e63158. Дои:10.1371 / journal.pone.0063158. ЧВК  3641093. PMID  23650551.
  13. ^ Моссберг А.К., Хоу Й., Свенссон М., Холмквист Б., Сванборг С. (апрель 2010 г.). «Лечение HAMLET задерживает развитие рака мочевого пузыря». Дж. Урол. 183 (4): 1590–7. Дои:10.1016 / j.juro.2009.12.008. PMID  20172551.

внешняя ссылка