Джозеф Такахаши - Joseph Takahashi

Джозеф С. Такахаши
Родившийся16 декабря 1951 г.
Токио, Япония
НациональностьАмериканец
Альма-матерSwarthmore College
Орегонский университет
ИзвестенОткрытие ЧАСЫ ген
Научная карьера
ПоляГенетика
Нейробиология
УчрежденияUT Юго-Западный
Медицинский институт Говарда Хьюза
ВлиянияНорман Мейнкот
Кеннет Роусон
Патрисия ДеКурси
Майкл Менакер[1]

Джозеф С. Такахаши это Американец японского происхождения нейробиолог и генетик. Такахаши - профессор Юго-западный медицинский центр Техасского университета а также следователем в Медицинский институт Говарда Хьюза.[2][3] Исследовательская группа Такахаши обнаружила генетическую основу млекопитающее циркадные часы в 1994 г. и выявил Часы ген в 1997 году.[4][5][6] Такахаши был избран в Национальная Академия Наук в 2003 г.[1]

Фон

Такахаши окончил Средняя школа Ричарда Монтгомери в Роквилл, Мэриленд в 1970 г.[3] Такахаши присутствовал Swarthmore College и получил диплом по биологии в 1974 году.[1] Он работал с Патрисия ДеКурси на Университет Южной Каролины на год после окончания учебы, а затем подал заявку на работу в Майкл Менакер на Техасский университет, Остин. Менакер в конечном итоге переехал в Орегонский университет где Такахаши получил докторскую степень по неврологии. в 1981 г.[1] Такахаши был Сотрудник докторантуры на Национальный институт психического здоровья в течение двух лет под руководством Мартина Заца, прежде чем занять должность преподавателя в Северо-Западный университет в 1983 г. работал на кафедре нейробиологии и физиологии, где проработал 26 лет.[1] Такахаши поступил на факультет в Юго-западный медицинский центр Техасского университета в Далласе в 2008 году в качестве почетного звания кафедры неврологии им. Лойда Б. Сэндса.[2] Такахаши также является членом Научно-консультативного совета Hypnion Inc., компании, занимающейся разработкой новых терапевтических средств для лечения заболеваний центральной нервной системы, влияющих на сон и бодрствование, а также нарушений циркадного ритма.[7] Он также является членом редакционной коллегии журнала Нейрон, Физиологическая геномика и Журнал биологических ритмов.[8]

Вклад в исследования

Исследования SCN - циркадного водителя ритма

В начале 1980-х годов Такахаши и Менакер изучили птицу. шишковидная железа система культуры in vitro чтобы понять циркадные колебания, и они продемонстрировали, что супрахиазматическое ядро (SCN) гипоталамус,[9] который был идентифицирован как центр контроля циркадных ритмов у млекопитающих, играл ту же роль у птиц.[10] Авторы также сотрудничали с ДеКурси и использовали хомяков, чтобы продемонстрировать, что фоторецепторная система, отвечающая за захват циркадных ритмов, отличается от таковой зрительной системы.[11]

В 2010 году Такахаши, Бур и Ю исследовали способность колебаний температуры увлекать биологические осцилляторы. Обнаружение того, что главный циркадный кардиостимулятор, надежный осциллятор, который обычно вовлекается только в циклы освещения / темноты окружающей среды, также был способен реагировать на колебания температуры в изолированном состоянии. in vitro указывает на то, что сброс температуры является фундаментальным свойством всех часов млекопитающих и, вероятно, работает через высококонсервативный механизм во всех клетках млекопитающих. Это также свидетельствует о том, что ритмы температуры тела, контролируемые SCN в теплый млекопитающих, является потенциальным механизмом, с помощью которого главные часы могут синхронизировать циркадные осцилляторы в тканях по всему телу.[12]

Исследования циркадных свойств часовых генов млекопитающих

Исследования Такахаши привели ко многим достижениям в понимании того, как циркадные часы млекопитающих влияют на физиологию и отношения с окружающей средой. В 1993 году Такахаши и Майкл Гринберг изучили механизмы вовлечения супрахиазматических ядер млекопитающих в световые циклы окружающей среды. Они исследовали взаимосвязь между фосфорилированным циклическим аденозинмонофосфатным связывающим элементом элемента ответа (CREB ) и c-fos транскрипция, белок, ранее указанный как компонент пути фотического увлечения.[13] С помощью иммунопреципитация, Takahashi и Greenberg смогли показать, что индуцированное светом фосфорилирование CREB происходит только в течение субъективной ночи.[14] Учитывая, что CREB может регулировать c-fos транскрипция в PC12 клетки феохромоцитомы,[15] Takahashi и Greenberg пришли к выводу, что фосфорилирование CREB в SCN может играть важную роль в фотическом увлечении млекопитающих.[14]

После in vitro исследования системы культивирования шишковидной железы, используемой для понимания циркадных колебаний, ограничения системы культивирования клеток были очевидны, и Такахаши переключил методы, чтобы начать использовать передовая генетика и позиционное клонирование - инструменты, не требующие глубоких знаний о механизме, лежащем в основе, - чтобы понять генетические и молекулярные основы циркадных ритмов.[1][16] Используя мутировавшие линии мышей, Такахаши и его коллеги выделили линии с аномальной длиной периода и обнаружили Часы ген в 1994 году.[17] Они клонировали циркадный ритм млекопитающих. Часы ген в 1997 году.[1][18]

В 2000 году Такахаши сделал то, что он называет одним из самых значительных вкладов в эту область, - клонирование мутанта. тау ген, идентифицированный в 1988 г. Менакером и Мартином Ральфом.[1] С момента открытия в 1988 г. тау Ген был тщательно изучен, однако из-за ограниченных ресурсов генома у хомяков, организма, в котором он был обнаружен, существовала проблема, препятствующая дальнейшим исследованиям. Благодаря использованию генетически направленного анализа репрезентативных различий (GDRDA) фрагменты ДНК, которые различались между мутантными и дикими хомяками. Обладая этой информацией, Такахаши затем использовал позиционное синтеническое клонирование для идентификации синтения с геномом человека. Это показало, что ген тесно связан с геном двойное время (dbt) в Дрозофила, и казеинкиназа 1 эпсилон (CKIe) у людей, оба из которых взаимодействуют и регулируют PER уровни.[19]

Не циркадные фенотипы Часы мутантная мышь

Поскольку определение Часы мутант в 1994 г.,[17] Такахаши продолжил исследования этой мутации и применил их для изучения клинических заболеваний, таких как нерегулярный сон. гомеостаз и ожирение.[20][21]

В 2000 году он и его коллеги из Northwestern признали, что Часы мутантные мыши спали на 1-2 часа меньше за ночь, чем мыши дикого типа.[20] Кроме того, поскольку у этих мышей отсутствует циркадная система, которая регулирует консолидированный сон в определенное время суток, сон в Часы мутанты распространены в течение дня как в циклах свет-темнота, так и в полной темноте.[20] Эта мутация приводит к меньшему REM сон и больше времени, проведенного в более ранних фазах сна.[20]

В 2005 году он сотрудничал с Джозефом Бассом и сообщил о последствиях мутаций в Часы ген на метаболизм и физиологию мышей. В своих экспериментах сравнивали прибавку в весе у Часы мутантных мышей по сравнению с контрольными мышами и показали, что мутантные мыши более склонны набирать вес. Такое открытие побудило их продолжить исследование Часы роль гена в аппетите и энергии. В Часы мутантных мышей, они сообщили о пониженных уровнях орексин, нейропептид, участвующий в регуляции питания. Этот результат является дополнительным свидетельством того, что Часы Ген оказывает сильное влияние на метаболические процессы у мышей.[21]

С тех пор было обнаружено, что сам метаболизм играет роль в регулировании часов.[22] В 2009 году Джозеф Басс в сотрудничестве с группой Такахаши обнаружил, что никотинамидфосфорибозилтрансфераза (NAMPT) опосредованный синтез метаболического кофермента никотинамид аденин динуклеотид (НАД+), которые оба колеблются в зависимости от суточного цикла, могут играть важную роль в регулировании циркадной активности.[22] Измеряя колебания NAMPT и NAD+ уровни в печени как мышей дикого типа, так и мутантных мышей, они определили, что колебания NAMPT регулируют NAD+ который, в свою очередь, регулировал деацетилазу SIRT1.[22]

Продолжение исследований мутагенеза

Используя экраны мутагенеза (прямая генетика), были обнаружены как Часы мутантная мышь[18] и хомяк-мутант тау.[1] Лаборатория Такахаши продолжала использовать этот метод, чтобы открыть для себя роль циркадных часов в зрении, обучении, памяти, стрессе и зависимости, среди других поведенческих свойств.[1][3]

В 2007 году Такахаши и его коллеги из Northwestern провели прямой мутагенез у мышей искали вариации циркадных колебаний и впоследствии идентифицировали мутанта, которого они назвали через некоторое время (Овтм).[23] С помощью позиционное клонирование, генетическое дополнение, и in-situ гибридизация Такахаши и его коллеги обнаружили, что Овтм был точечная мутация что вызвало потерю функции в FBXL3 - ан F-бокс протеин - и выражалась во всем мозге и в SCN. Анализ экспрессии известных генов циркадных часов в Овтм мутантов, они наблюдали заметное снижение PER1 и PER2 уровни белка и мРНК в головном мозге и значительное снижение cry2 Только уровни мРНК.[23] Такахаши и его коллеги предположили, что FBXL3 является целевым сайтом для деградации белка на белке CRY2, что объясняет относительно нормальные уровни белка CRY2. Негативный отзыв другими элементами циркадных часов может привести к примерно 26-часовому периоду автономной работы, наблюдаемому в Овтм мышей.[23]

Известные документы

внешняя ссылка

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j Марино, Мелисса (13 апреля 2004 г.). "Биография Джозефа С. Такахаши". Труды Национальной академии наук. 101 (15): 5336–5338. Дои:10.1073 / pnas.0401895101. ЧВК  399313. PMID  15067124.
  2. ^ а б «Факультет нейробиологии - Джозеф Такахаши». UT юго-запад. Получено 2009-04-27.
  3. ^ а б c "Биография ученого HHMI - Джозеф Такахаши". Медицинский институт Говарда Хьюза. Получено 2009-04-24.
  4. ^ «Ген, обнаруженный у мышей, регулирующий биологические часы». Чикаго Трибьюн. 29 апреля 1994 г.
  5. ^ "Найдено в Мыши: Ген ночной совы". Нью-Йорк Таймс. 29 апреля 1994 г.
  6. ^ Уэйд, Николас (16 мая 1997 г.). «Мышь помогает объяснить, что заставляет нас тикать». Нью-Йорк Таймс.
  7. ^ «Hypnion, Inc. привлекает 10,4 миллиона долларов для финансирования прямых инвестиций». Hypnion, Inc. Архивировано с оригинал 10 сентября 2011 г.. Получено 14 апреля 2011.
  8. ^ "Джозеф С. Такахаши, доктор философии" Businessweek. Получено 14 апреля 2011.
  9. ^ Takahashi, J. S .; Hamm, H .; Менакер, М. (1980). «Циркадные ритмы высвобождения мелатонина из отдельных слитых шишковидных желез цыпленка in vitro». Proc. Natl. Акад. Наука. 77 (4): 2319–2322. Bibcode:1980PNAS ... 77.2319T. Дои:10.1073 / pnas.77.4.2319. ЧВК  348706. PMID  6929552.
  10. ^ Takahashi, J. S .; Менакер, М. (1982). «Роль супрахиазматических ядер в циркадной системе домашнего воробья, Passer domesticus». Журнал неврологии. 2 (6): 718–726. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.02-06-00815.1982. ЧВК  6564352. PMID  7086486.
  11. ^ Takahashi, J. S .; DeCoursey, P.J .; Бауман, Л .; Менакер, М. (1984). «Спектральная чувствительность новой фоторецептивной системы, обеспечивающей захват циркадных ритмов млекопитающих». Природа. 308 (5955): 186–188. Bibcode:1984Натура.308..186Т. Дои:10.1038 / 308186a0. PMID  6700721.
  12. ^ Buhr, ED; Yoo, SH; Такахаши, Дж.С. (октябрь 2010 г.). «Температура как универсальный сигнал для восстановления циркадных осцилляторов млекопитающих». Наука. 330 (6002): 379–85. Bibcode:2010Научный ... 330..379B. Дои:10.1126 / science.1195262. ЧВК  3625727. PMID  20947768.
  13. ^ Kornhauser, J.M .; Nelson, D.E .; Mayo, K.E .; Такахаши, Дж. (1990). «Фотическая и циркадная регуляция экспрессии гена c-fos в супрахиазматическом ядре хомяка». Нейрон. 5 (2): 127–134. Дои:10.1016 / 0896-6273 (90) 90303-В. PMID  2116813.
  14. ^ а б Джинти, Д.Д .; Kornhauser, J.M .; Thompson, M.A .; Bading, H .; Mayo, K.E .; Takahashi, J.S .; Гринберг, M.E. (1993). «Регулирование фосфорилирования CREB в супрахиазматическом ядре светом и циркадными часами». Наука. 260 (5105): 238–241. Bibcode:1993Наука ... 260..238Г. Дои:10.1126 / science.8097062. PMID  8097062.
  15. ^ Sheng, M .; Thompson, M.A .; Гринберг, M.E. (1991). «CREB: Ca (2 +) - регулируемый фактор транскрипции, фосфорилированный кальмодулин-зависимыми киназами». Наука. 252 (5011): 1427–1430. Дои:10.1126 / science.1646483. PMID  1646483.
  16. ^ "Член-редактор PNAS - Джозеф Такахаши". Труды Национальной академии наук. Получено 2009-04-28.
  17. ^ а б Vitaterna, M.H .; King, D.P .; Чанг, AM; Kornhauser, J.M .; Lowrey, P.L .; McDonald, J.D .; Dove, W.F .; Pinto, L.H .; Turek, F.W .; Такахаши, Дж. (1994). «Мутагенез и картирование гена мыши, Clock, необходимого для циркадного поведения». Наука. 264 (5159): 719–725. Bibcode:1994Наука ... 264..719H. Дои:10.1126 / science.8171325. ЧВК  3839659. PMID  8171325.
  18. ^ а б Царь, Давид; Чжао, Ялянь; Сангорам, Ашвин; Вильсбахер, Лиза; Танака, Монуру; Антох, Марина; Стивс, Томас; Vitaterna; Корнхаузер; Лоури, Филипп; Турек, Фред; Такахаши, Дж. (1997). "Позиционное клонирование циркадных мышей Часы Ген". Клетка. 89 (4): 641–653. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80245-7. ЧВК  3815553. PMID  9160755.
  19. ^ "Джозеф С. Такахаши, доктор философии" ххми. Архивировано из оригинал 7 октября 2012 г.. Получено 14 апреля 2011.
  20. ^ а б c d Нейлор, Эрик; Бергманн, Бернард М .; Крауски, Кристин; Zee, Phyllis C .; Такахаши, Джозеф Д .; Витерна, Марта Хотц; Турек, Фред В. (Ноябрь 2000 г.). "Циркадный Часы Мутация изменяет гомеостаз сна у мышей ». Журнал неврологии. 20 (21): 8138–8143. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.20-21-08138.2000. PMID  11050136.
  21. ^ а б Turek, F.W .; Joshu, C .; Kohsaka, A .; Линия; Иванова, Г .; McDearmon, E .; Лапоски, А .; Losee-Olsen, S .; и другие. (2005). «Ожирение и метаболический синдром у циркадных Часы Мыши-мутанты ". Наука. 308 (5724): 1043–1045. Bibcode:2005Наука ... 308.1043Т. Дои:10.1126 / science.1108750. ЧВК  3764501. PMID  15845877.
  22. ^ а б c Рэмси, Кэтрин Мойнихан; Дзюн Ёшино; Синтия С. Брейс; Дана Абрассарт; Юмико Кобаяши; Билиана Марчева; Хи-Гён Хонг; Джейсон Л. Чонг; Итан Д. Бур; Чугон Ли; Джозеф С. Такахаши; Син-ичиро Имаи; Джозеф Басс (май 2009 г.). «Цикл обратной связи циркадных часов посредством NAMPT-опосредованного NAD + биосинтеза». Наука. 324 (5927): 651–654. Дои:10.1126 / science.1171641. ЧВК  2738420. PMID  19299583.
  23. ^ а б c Сепка, С .; Ю, 2 .; Park, J .; Песня, W .; Кумар, В .; Hu, Y .; Lee, C .; Такахаши, Дж. (2007). "Циркадный мутант" Через некоторое время Выявление регуляции F-box белка FBXL3 Криптохром и Период Экспрессия гена ". Клетка. 129 (5): 1011–1023. Дои:10.1016 / j.cell.2007.04.030. ЧВК  3762874. PMID  17462724.