FBXL3 - FBXL3
FBXL3 это ген у людей и мышей, кодирующий белок 3 F-бокса / LRR-повтора (FBXL3).[5][6]FBXL3 является членом F-бокс протеин семья, которая составляет одно из четырех подразделений в SCF убиквитинлигаза сложный.[7]
Белок FBXL3 участвует в негативный отзыв петля, отвечающая за генерацию молекулярного циркадные ритмы у млекопитающих путем связывания с CRY1 и CRY2 белки, чтобы облегчить их полиубиквитинирование комплексом СКФ и их последующая деградация под действием протеасома.[8][9][10]
Открытие
В Fbxl3 функция гена была независимо идентифицирована в 2007 году тремя группами во главе с Микеле Пагано, Джозеф С. Такахаши, Доктор Патрик Нолан и Майкл Гастингс, соответственно. Такахаши использовал передовая генетика N-этил-N-нитрозомочевина (ЕНУ) мутагенез для скрининга мышей с различной циркадной активностью, что привело к открытию Через некоторое время (Овтм) мутант Fbxl3 ген.[9] Нолан обнаружил Fbxl3 мутация В нерабочее время (Ах) путем прямого скрининга, оценивающего поведение активности колеса у мутагенизированных мышей.[10] Фенотипы, идентифицированные у мышей, были механистически объяснены Пагано, который обнаружил, что белок FBXL3 необходим для реактивации ЧАСЫ и белок BMAL1 гетеродимер путем индукции деградации белков CRY.[8]
Через некоторое время
Мыши с гомозиготной мутацией Овтм, свободный ход с внутренним периодом 26 часов. Через некоторое время мутация потери функции, вызванная заменой изолейцин к треонин в области FBXL3, которая связывается с CRY. У мышей с этой мутацией уровни белков PER1 и PER2 уменьшаются, в то время как уровни белков CRY не отличаются от таковых у мышей дикого типа. Стабилизация уровня белка CRY приводит к продолжающемуся подавлению Per1 и Per2 транскрипция и перевод.[9]
В нерабочее время
В В нерабочее время мутация - это замена цистеин к серин в позиции 358. Аналогично Через некоторое время, мутация происходит в области, где FBXL3 связывается с CRY. Мыши, гомозиготные по Ах мутации имеют свободный период около 27 часов. В Ах Мутация задерживает скорость деградации белка CRY, тем самым влияя на транскрипцию белка PER2.[8][10]
Fbxl21
Ближайший гомолог к Fbxl3 является Fbxl21 поскольку он также связывается с белками CRY1 и CRY2. Преимущественно локализуется в цитозоле, Fbxl21 было предложено противодействовать действию Fbxl3 через убиквитинирование и стабилизация белков CRY вместо того, чтобы вести его к деградации.[11] FBXL21 экспрессируется преимущественно в супрахиазматическом ядре, которое является областью мозга, которая функционирует как главный кардиостимулятор у млекопитающих.[12]
Характеристики
Человек FBXL3 ген расположен на длинной руке хромосома 13 в позиции 22.3.[11][13] Белок состоит из 428 аминокислот и имеет массу 48 707 Дальтон.[14] Белок FBXL3 содержит F-бокс-домен, характеризующийся мотивом из 40 аминокислот, который опосредует белок-белковые взаимодействия, и несколькими тандемными богатые лейцином повторы используется для распознавания подложки. В нем восемь посттрансляционная модификация сайтов с участием убиквитинирования и четырех сайтов с участием фосфорилирование. Белок FBXL3 преимущественно локализован в ядре. Это одна из четырех субъединиц комплекса убиквитинлигазы, называемого SKP1-CUL1-F-box-protein, который включает белки CUL1, SKP1 и RBX1.[13][15]
Функция
Белок FBXL3 играет роль в петле отрицательной обратной связи молекулярного циркадного ритма млекопитающих. Белки PER и CRY ингибируют факторы транскрипции CLOCK и BMAL1. Разложение PER и CRY предотвращает ингибирование гетеродимера белков CLOCK и BMAL1. В ядре белок FBXL3 нацелен на CRY1 и CRY2 для полиубиквитинирования, что запускает деградацию белков под действием протеасома.[8] FBXL3 связывается с CRY2, занимая его флавинаденин динуклеотид (FAD) кофр карман с C-терминал tail и скрывает интерфейс связывания PER на белке CRY2.[16]
Белок FBXL3 также участвует в связанной петле обратной связи, которая регулирует транскрипцию Bmal1 ген. Bmal1 экспрессия регулируется связыванием REV-ERBα и RORα белки к элементам ответа орфанных рецепторов, связанных с ретиноевой кислотой (RORE) в Bmal1 промоутер область, край. Связывание белка REV-ERBα с промотором подавляет экспрессию, тогда как связывание RORα активирует экспрессию.[17] FBXL3 снижает репрессию Bmal1 транскрипции путем инактивации REV-ERBα и HDAC3 репрессорный комплекс.[18]
Было также обнаружено, что белок FBXL3 совместно разлагает c-MYC при привязке к CRY2. Белок c-MYC представляет собой фактор транскрипции важно в регулировании распространение клеток. Белок CRY2 может действовать как кофактор для лигазного комплекса FBXL3 и взаимодействовать с фосфорилированный c-MYC. Это взаимодействие способствует убиквитинизации и деградации белка c-MYC.[19]
Взаимодействия
FBXL3 был показан взаимодействовать с:
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000005812 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022124 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000005812 - Ансамбль, Май 2017
- ^ GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000022124 - Ансамбль, Май 2017
- ^ «Справочник Human PubMed:».
- ^ а б c d Бусино Л., Бассерманн Ф., Майолика А., Ли С., Нолан П.М., Годиньо С.И., Драетта Г.Ф., Пагано М. (май 2007 г.). «SCFFbxl3 контролирует колебания циркадных часов, управляя деградацией белков криптохрома». Наука. 316 (5826): 900–4. Дои:10.1126 / science.1141194. PMID 17463251.
- ^ а б c Siepka SM, Yoo SH, Park J, Lee C, Takahashi JS (2007). «Генетика и нейробиология циркадных часов у млекопитающих». Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии. 72: 251–259. Дои:10.1101 / sqb.2007.72.052. ЧВК 3749845. PMID 18419282.
- ^ а б c Годиньо С.И., Мэйвуд Е.С., Шоу Л., Туччи В., Барнард А.Р., Бусино Л., Пагано М., Кендалл Р., Кувайлид М.М., Ромеро М.Р., О'Нил Дж., Чешам Дж. Э., Брукер Д., Лаланн З., Гастингс М. Х., Нолан П. М. ( Май 2007 г.). «Мутант в нерабочее время обнаруживает роль Fbx13 в определении циркадного периода млекопитающих». Наука. 316 (5826): 897–900. Дои:10.1126 / science.1141138. PMID 17463252.
- ^ а б Хирано А., Юмимото К., Цунэмацу Р., Мацумото М., Ояма М., Кодзука-Хата Х, Накагава Т., Ланджакорнсирипан Д., Накаяма К. И., Фукада Ю. (февраль 2013 г.). «FBXL21 регулирует колебания циркадных часов посредством убиквитинирования и стабилизации криптохромов». Клетка. 152 (5): 1106–18. Дои:10.1016 / j.cell.2013.01.054. PMID 23452856.
- ^ Дарденте Х., Мендоса Дж., Фустин Дж. М., Шале Е, Хазлериг Д. Г. (2008). «Влияние белка F-Box FBXL21 на функцию циркадного водителя ритма у млекопитающих». PLOS ONE. 3 (10): e3530. Дои:10.1371 / journal.pone.0003530. ЧВК 2568807. PMID 18953409.
- ^ а б c Cenciarelli C, Chiaur DS, Guardavaccaro D, Parks W, Vidal M, Pagano M (октябрь 1999 г.). «Идентификация семейства человеческих белков F-бокса». Текущая биология. 9 (20): 1177–9. Дои:10.1016 / S0960-9822 (00) 80020-2. PMID 10531035.
- ^ Сато К., Ёсида К. (ноябрь 2010 г.). «Увеличение убиквитин-опосредованной протеолитической системы с помощью F-бокса и дополнительных белков, содержащих мотив (обзор)». Международный журнал онкологии. 37 (5): 1071–6. Дои:10.3892 / ijo_00000758. PMID 20878054.
- ^ «FBXL3 F-box и белок 3 с богатым лейцином повтора [Homo sapiens (человек)]». Entrez Gene. Получено 27 апреля 2017.
- ^ Xing W, Busino L, Hinds TR, Marionni ST, Saifee NH, Bush MF, Pagano M, Zheng N (апрель 2013 г.). «Убиквитинлигаза SCF (FBXL3) нацелена на криптохромы в их кофакторном кармане». Природа. 496 (7443): 64–8. Дои:10.1038 / природа11964. ЧВК 3618506. PMID 23503662.
- ^ а б Ко CH, Takahashi JS (октябрь 2006 г.). «Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих». Молекулярная генетика человека. 15 Спецификация № 2 (выпуск обзора 2): R271-7. Дои:10.1093 / hmg / ddl207. PMID 16987893.
- ^ а б c Shi G, Xing L, Liu Z, Qu Z, Wu X, Dong Z, Wang X, Gao X, Huang M, Yan J, Yang L, Liu Y, Ptácek LJ, Xu Y (март 2013 г.). «Двойная роль FBXL3 в циркадных петлях обратной связи млекопитающих важна для определения периода и надежности часов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (12): 4750–5. Дои:10.1073 / pnas.1302560110. ЧВК 3606995. PMID 23471982.
- ^ а б c Хубер А.Л., Папп С.Дж., Чан А.Б., Хенрикссон Э., Джордан С.Д., Крибс А., Нгуен М., Уоллес М., Ли З., Металло К.М., Ламия К.А. (ноябрь 2016 г.). «CRY2 и FBXL3 совместно ухудшают c-MYC». Молекулярная клетка. 64 (4): 774–789. Дои:10.1016 / j.molcel.2016.10.012. ЧВК 5123859. PMID 27840026.
- ^ Xing W, Busino L, Hinds TR, Marionni ST, Saifee NH, Bush MF, Pagano M, Zheng N (апрель 2013 г.). «Убиквитинлигаза SCF (FBXL3) нацелена на криптохромы в их кофакторном кармане». Природа. 496 (7443): 64–8. Дои:10.1038 / природа11964. ЧВК 3618506. PMID 23503662.