Мышиные модели синдрома Дауна - Mouse models of Down syndrome

Модели мышей часто использовались для изучения Синдром Дауна из-за близкого сходства в геномы мышей и людей, а также распространенность использования мышей в лабораторных исследованиях.

Фон

Основная статья: Генетика синдрома Дауна

Трисомия 21, дополнительная копия 21-я хромосома, вызывает синдром Дауна, а мышь хромосома 16 очень похожа на хромосому 21 человека.[1] В 1979 году трисомия хромосомы 16 мыши (Ts16) первоначально показала потенциал в качестве модельного организма для синдрома Дауна у человека.[2] Однако эмбрионы Ts16 редко доживают до рождения, что делает их неспособными служить моделью поведения и постнатального развития.[3] Это различие в выживаемости между видами возникает из-за присутствия генов на хромосоме 16 мыши, которых нет на хромосоме 21 человека, что приводит к дополнительным дозировка гена дисбалансы. Из-за этого недостатка были использованы более конкретные модели мышей.

Ц65Дн

Модель

Модель мыши Ц65Дн была впервые представлена ​​в 1993 г.[4] и более конкретно напоминает человеческую трисомию 21, чем модель Ts16. В Ts65Dn клетки обладают дополнительной копией сегмента генов на хромосоме 16, а также сегментом генов на хромосоме 17. Согласно этой модели, различные синдромы Дауна фенотипы производятся, в том числе поведенческие аномалии и познавательный дефекты.[5]

Повреждение ДНК

Ц65Дн мышца мыши стволовые клетки накапливать Повреждение ДНК.[6] Эти клетки также чрезмерно экспрессируют гистон деубиквитинирующий фермент, УСП16, который регулирует реакцию на повреждение ДНК.[6] Эти дисфункции мышечных стволовых клеток могут нарушать регенерацию мышц и способствовать Синдром Дауна патологии.

У мышей T65Dn значительно уменьшилось количество гемопоэтические стволовые клетки (HSC) наряду с увеличением продукции HSC активные формы кислорода по сравнению с эуплоидными клетками однопометников дикого типа.[7] Спонтанные двухцепочечные разрывы ДНК значительно увеличиваются в HSC мышей Ts65Dn, и это коррелирует со значительно сниженной клоногенной активностью HSC по сравнению с контролем.[8] HSC мышей Ts65DN также менее эффективны в ремонт ДНК двухцепочечные разрывы, чем клетки мышей дикого типа. Эти наблюдения предполагают, что дополнительная копия генов на хромосома 21 может выборочно нарушать способность HSC восстанавливать двухцепочечные разрывы, и это нарушение может способствовать Синдром Дауна сопутствующие гематологические аномалии и злокачественные новообразования.[8]

Выводы

Эта модель была изучена, чтобы понять неврологическую основу ее умственная отсталость. Было обнаружено, что он проявляет торможение в зубчатые извилины, и это ГАМКА антагонисты смогли устранить некоторые из этих нарушений.[9] Было обнаружено, что эти мыши испытывают задержку в развитии, демонстрируют необычное поведение, подобное человеческой отсталости, и в конечном итоге сталкиваются с гипертрофией астроцитов и другими формами нейродегенерация.[10] Они также содержали аномально большие нервные синапсы и другие структурные изменения.[11]

Дп (16) 1Ю

Модель

Модель Dp (16) 1Yu (также называемая Dp (16) 1Yey) содержит частичную дупликацию хромосомы 16 мыши (MMU16). В отличие от модели Ts65Dn, Dp (16) 1Yu содержит дупликацию только тех частей хромосомы 16, которые гомологичны хромосоме 21 человека. Это делает модель Dp (16) 1Yu более генетически точным представлением синдрома Дауна. Эта модель представляет ряд симптомов, в том числе повышенную частоту сердечных дефектов, а также нарушения обучения и памяти, которые сопоставимы с симптомами, наблюдаемыми при синдроме Дауна. У этих мышей также наблюдается повышенная частота врожденных дефектов поджелудочной железы (см. кольцевидная поджелудочная железа ) и кишечная мальротация.

Выводы

  1. Фармакотерапия для когнитивных нарушений в мышиной модели синдрома Дауна.
  2. Аномалии развития и возрастная нейродегенерация на мышиной модели синдрома Дауна.
  3. Синаптический структурные аномалии в мышиной модели синдрома Дауна Ts65Dn.

Ts16Cje

Модель

Мышиная модель синдрома Дауна Ts16Cje была разработана в Калифорнийском университете в Сан-Франциско в 1997 году. Эта модель имеет частичное утроение MMU 16, которое меньше трехкратной области в модели Ts65Dn. Трипликация Ts1Cje содержит то, что было идентифицировано как критическая область синдрома Дауна, область, участвующая во всех формах DS. Мыши Ts1Cje имеют три копии дистальной части MMU16 из генов Sod1 в Mx1. Однако у гена Sod1 нет трех активных копий.[12]

Выводы

  1. И самки, и самцы мышей Ts1Cje плодовиты.
  2. В отличие от мышей Ts65Dn, мыши Ts1Cje обнаруживают больший дефицит пространственного, чем непространственного обучения.
  3. У мышей Ts1Cje не наблюдается возрастного снижения нейронов BFCN, типичного для мышей Ts65Dn.[12]
  4. Экспрессия генов сигнального пути Jak-STAT была охарактеризована на протяжении всего развития у мышей Ts1Cje.[13]

Рекомендации

  1. ^ Ривз Р.Х., Ирвинг Н.Г., Моран Т.Х., Вон А., Китт С., Сисодиа СС и др. (Октябрь 1995 г.). «Мышиная модель синдрома Дауна демонстрирует дефицит обучаемости и поведения». Природа Генетика. 11 (2): 177–84. Дои:10.1038 / ng1095-177. PMID  7550346.
  2. ^ Паттерсон Д., Costa AC (февраль 2005 г.). «Синдром Дауна и генетика - случай связанных историй». Обзоры природы. Генетика. 6 (2): 137–47. Дои:10.1038 / nrg1525. PMID  15640809.
  3. ^ Руэда Н., Флорес Дж., Мартинес-Куэ К. (22 мая 2012 г.). «Мышиные модели синдрома Дауна как инструмент для разгадки причин умственной отсталости». Нейронная пластичность. 2012: 584071. Дои:10.1155/2012/584071. ЧВК  3364589. PMID  22685678.
  4. ^ Т, Дэвиссон, М; С, Шмидт; H, Ривз, R; G, Ирвинг, N; C, Akeson, E; S, Харрис, B; Т, Бронсон, Р. (1993-01-01). «Сегментарная трисомия как мышиная модель синдрома Дауна». Факультет исследований 1990 - 1999 гг.: 117–133.
  5. ^ Руэда Н., Флорес Дж., Мартинес-Куэ К. (22 мая 2012 г.). «Мышиные модели синдрома Дауна как инструмент для разгадки причин умственной отсталости». Нейронная пластичность. 2012: 584071. Дои:10.1155/2012/584071. ЧВК  3364589. PMID  22685678.
  6. ^ а б Павликовски Б., Бетта Н.Д., Элстон Т., Уильямс Д.А., Олвин Б.Б. (март 2018 г.). «Дисфункция мышечных стволовых клеток ухудшает регенерацию мышц на мышиной модели синдрома Дауна». Научные отчеты. 8 (1): 4309. Bibcode:2018НатСР ... 8.4309P. Дои:10.1038 / s41598-018-22342-5. ЧВК  5844921. PMID  29523805.
  7. ^ Lorenzo LP, Shatynski KE, Clark S, Yarowsky PJ, Williams MS (август 2013 г.). «Дефектное развитие предшественников тимуса и ответы зрелых Т-клеток на мышиной модели синдрома Дауна». Иммунология. 139 (4): 447–58. Дои:10.1111 / imm.12092. ЧВК  3719062. PMID  23432468.
  8. ^ а б Ван И, Чанг Дж, Шао Л., Фенг В., Ло Й, Чоу М. и др. (Июнь 2016). «Гематопоэтические стволовые клетки мышей Ts65Dn недостаточны для восстановления двунитевых разрывов ДНК». Радиационные исследования. 185 (6): 630–7. Bibcode:2016РадР..185..630Вт. Дои:10.1667 / RR14407.1. ЧВК  4943077. PMID  27243896.
  9. ^ Фернандес Ф., Моришита В., Зунига Е., Нгуен Дж., Бланк М., Маленка Р.С., Гарнер С.К. (апрель 2007 г.). «Фармакотерапия когнитивных нарушений на мышиной модели синдрома Дауна». Природа Неврология. 10 (4): 411–3. Дои:10.1038 / nn1860. PMID  17322876.
  10. ^ Holtzman DM, Santucci D, Kilbridge J, Chua-Couzens J, Fontana DJ, Daniels SE и др. (Ноябрь 1996 г.). «Аномалии развития и возрастная нейродегенерация на мышиной модели синдрома Дауна». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (23): 13333–8. Bibcode:1996PNAS ... 9313333H. Дои:10.1073 / пнас.93.23.13333. JSTOR  40794. ЧВК  24093. PMID  8917591.
  11. ^ Беличенко П.В., Маслах Э., Клещевников А.М., Виллар А.Дж., Эпштейн С.Дж., Салехи А., Мобли В.К. (декабрь 2004 г.). «Синаптические структурные аномалии в мышиной модели синдрома Дауна Ts65Dn». Журнал сравнительной неврологии. 480 (3): 281–98. Дои:10.1002 / cne.20337. PMID  15515178.
  12. ^ а б Саго Х., Карлсон Э.Дж., Смит Д.Д., Килбридж Дж., Рубин Е.М., Мобли В.К. и др. (Май 1998 г.). «Ts1Cje, мышей с частичной трисомией 16 для синдрома Дауна, демонстрирует нарушения обучения и поведения». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (11): 6256–61. Bibcode:1998PNAS ... 95.6256S. Дои:10.1073 / пнас.95.11.6256. ЧВК  27649. PMID  9600952.
  13. ^ Ли ХК, М.Д. Юсоф Х.Х., депутат Леонг, Зайнал Абидин С., Сет Э.А., Хьюитт, Калифорния и др. (Сентябрь 2019 г.). "Профили экспрессии генов и белков сигнального пути JAK-STAT в развивающемся мозге модели мыши с синдромом Дауна Ts1Cje". Международный журнал неврологии. 129 (9): 871–881. Дои:10.1080/00207454.2019.1580280. PMID  30775947.