Амидгидролаза N-ацилэтаноламиновой кислоты - N-acylethanolamine acid amide hydrolase

Амидгидролаза N-ацилэтаноламиновой кислоты (NAAA) EC 3.5.1.-[1] является членом семейство холоилглицин гидролаз, подмножество надсемейства N-концевых нуклеофилгидролаз. NAAA имеет молекулярную массу 31 кДа. Активация и ингибирование его каталитического сайта представляет медицинский интерес как потенциальное лечение ожирение и хроническая боль. Хотя он был открыт в течение последнего десятилетия, его структурное сходство с более известной кислой церамидазой (AC) и функциональное сходство с амид гидролаза жирных кислот (FAAH) позволяют его широко изучить.

Механизм

Общий механизм фермента включает расщепление на две цепи, одна из которых содержит каталитический нуклеофил, который, как полагают, является остатком цистеина. В отличие от FAAH, который работает в основных условиях, этот фермент должен работать в кислых условиях (pH ~ 4,5) и полностью инактивирован при pH 8. Селективными ингибиторами NAAA являются сложноэфирные и амидные соединения, такие как N-циклогексанкарбонилпентадециламин. NAAA протеолитически расщепляется по остатку Cys-126. NAAA расщепляет непептидные связи C-N в линейных амидах, особенно этаноламидах. Его механизм очень похож на механизм AC, что дополнительно подтверждается способностью AC расщеплять N-ацилэтаноламины (NAE), хотя и с гораздо более низкими скоростями и с другой специфичностью. Хотя механистические детали не очень хорошо известны, предполагается, что каталитическая активность NAAA активируется Cys-126 и Asp-145.

Это предполагаемый механизм гидролиза этаноламидов NAAA, который очень похож на механизм кислотной керамизы.

Структура

В настоящее время имеется мало информации о третичной структуре NAAA из-за ее низкой гомологии с любым из других ферментов семейства холоилглицингидролаз, для которых имеется значительная трехмерная структурная информация. У человека этот фермент содержит 359 остатков. Первичная структура NAAA почти идентична структуре кислой церамидазы (AC), единственное отличие которой заключается в замене фенилаланина на Leu в 334-м остатке. Фермент должен быть N-гликозилирован по шести сайтам, чтобы фермент работал на своем максимальном уровне активности, все из которых имеют пептидную последовательность Asn-Xxx-Ser / Thr. В отличие от AC, NAAA не образует гетеродимер через дисульфидные связи, а скорее остается активным в виде двух отдельных расщепленных пептидов после гидролиза.

Биологическая функция

Этаноламины жирных кислот (FAE) выполняют несколько физиологических функций, в первую очередь выступая в качестве посредников боли и воспаления. NAAA обнаруживаются в основном в лизосомальном компартменте макрофагов, как и большинство белков, связанных с воспалением. Ген, кодирующий этот белок, - 4q21.1. Там они проводят гидролиз FAE, заключительный этап сигнального каскада для боли и воспаления, с получением этаноламина и жирной кислоты. Несмотря на то, что он обрабатывает расщепление многих различных субстратов, NAAA наиболее активен с субстратом N-пальмитоилэтаноламином, что позволяет предположить, что он является одним из основных переносчиков боли. Активность NAAA у крыс наиболее высока в легких, а у людей - в печени, поэтому существует межвидовая изменчивость избирательной активности фермента.

Актуальность болезни

Недавние исследования показывают, что NAAA имеет значение при двух широко распространенных состояниях человека: хронической боли и ожирении. Текущие исследования сосредоточены на ингибировании активного гидролитического центра NAAA с целью контроля воспаления. По-прежнему неясно, связано ли уменьшение воспаления со снижением боли. ARN077, β-лактон, был одним из наиболее интенсивно тестируемых ингибиторов NAAA, с наиболее сильным потенциалом ингибирования, поскольку он блокирует каталитический цистеин через тиоэфирную связь. Отсутствие гомологии между NAAA и FAAH делает лекарственные препараты, специфичные для NAAA, гораздо более возможными. Однако, поскольку концентрация жирных кислот, циркулирующих в кровотоке, положительно коррелирует с ожирением, считается, что снижение активности NAAA коррелирует с ожирением.

Этот механизм демонстрирует ингибирование каталитического цистеина наиболее протестированным β-лактоном, ARN077.

Промышленное значение

Несмотря на то, что на рынок еще не поступили лекарства, нацеленные на NAAA, в настоящее время проводятся существенные исследования активации, а также специфического нацеливания и ингибирования NAAA. Активация NAAA стимулируется добавлением фосфолипидов и целевым ингибированием с помощью различных буферов. Находки в этих областях могут помочь в разработке лекарств для борьбы с хронической болью и ожирением.

Эволюция

Хотя NAAA работает очень похоже амид гидролаза жирных кислот (HUGO символ гена: FAAH ), два фермента не гомологичны.

С другой стороны, NAAA гомологичен кислота церамидаза (HUGO символ гена: ASAH1 ), разделяя 30% идентичности последовательностей на аминокислотном уровне у людей. ENSEMBL.

Историческое значение

NAAA был открыт в 2007 году как альтернативный источник гидролиза анандамида. Ранее FAAH был единственным известным ферментом, ответственным за деградацию этих эндоканнабиноидов, функционирующих в диапазоне pH 8,5-10. Открытие NAAA послужило объяснением наличия эндоканнабиноидов и противовоспалительных этаноламинов в кислой среде, поскольку его максимальная функциональность обнаруживается при pH ~ 4,5-5. Из-за своей функциональной роли, аналогичной FAAH, он предлагает другой вариант для разработки лекарств.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NAAA
  1. ^ Кадзухито Цубои, Наоко Такедзаки & Нацуо Уэда (Август 2007 г.). «N-ацилэтаноламин-гидролизующая кислотная амидаза (NAAA)». Химия и биоразнообразие. 4 (8): 1914–1925. Дои:10.1002 / cbdv.200790159. PMID  17712833.
  2. ^ Юн-Синь Сунь, Кадзухито Цубои, Ли-Ин Чжао, Ясуо Окамото, Дидье М. Ламберт & Нацуо Уэда (Октябрь 2005 г.). «Участие N-ацилэтаноламин-гидролизующей кислотной амидазы в деградации анандамида и других N-ацилэтаноламинов в макрофагах». Biochimica et Biophysica Acta. 1736 (3): 211–220. CiteSeerX  10.1.1.321.2849. Дои:10.1016 / j.bbalip.2005.08.010. PMID  16154384.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  3. ^ Кадзухито Цубои, Юн-Синь Сунь, Ясуо Окамото, Нобуказу Араки, Такехару Тонай & Нацуо Уэда (Март 2005 г.). «Молекулярная характеристика кислой амидазы, гидролизующей N-ацилэтаноламин, нового члена семейства холоилглицингидролаз со структурным и функциональным сходством с кислой церамидазой». Журнал биологической химии. 280 (12): 11082–11092. Дои:10.1074 / jbc.M413473200. PMID  15655246.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  4. ^ Мартин Качоча, Шерри Т. Глейзер, Янипер Чэ, Дебора А. Браун & Дейл Дж. Дойч (Январь 2010 г.). «Липидные капли являются новыми участками инактивации N-ацилэтаноламина под действием амидгидролазы-2 жирных кислот». Журнал биологической химии. 285 (4): 2796–2806. Дои:10.1074 / jbc.M109.058461. ЧВК  2807334. PMID  19926788.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  5. ^ Валерио Кюрчиу, Лука Баттистини & Мауро Маккарроне (Январь 2015 г.). «Эндоканнабиноидная передача сигналов при врожденном и адаптивном иммунитете». Иммунология. 144 (3): 352–364. Дои:10.1111 / imm.12441. ЧВК  4557672. PMID  25585882.
  6. ^ И Чжан, Габриэле Э. Зонненберг, Тесфай Мерша Байе, Джек Литтрелл, Дженнифер Ганнелл, Энн ДеЛаФорест, Эрин МакКинни, Сесилия Дж. Хиллард, Ахмед Х. Киссебах, Майкл Оливье & Рассел А. Уилке (Декабрь 2009 г.). «Связанная с ожирением дислипидемия, связанная с FAAH, независимо от реакции на инсулин, в семьях североевропейского происхождения, состоящих из нескольких поколений». Фармакогеномика. 10 (12): 1929–1939. Дои:10.2217 / стр.09.122. ЧВК  3003434. PMID  19958092.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  7. ^ Дидье М. Ламберт & Джулио Дж. Муччиоли (Ноябрь 2007 г.). «Эндоканнабиноиды и родственные N-ацилэтаноламины в контроле аппетита и энергетического метаболизма: появление новых молекулярных игроков». Текущее мнение о клиническом питании и метаболическом лечении. 10 (6): 735–744. Дои:10.1097 / MCO.0b013e3282f00061. PMID  18089956.
  8. ^ Оскар Сассо, Гильермо Морено-Санс, Катальдо Мартуччи, Наталья Реалини, Мауро Диониси, Луиза Менгатто, Андреа Дуранти, Глауко Тароццо, Джорджио Тарция, Марко Мор, Розалия Берторелли, Анджело Реджиани & Даниэле Пиомелли (Март 2013 г.). «Антиноцицептивные эффекты ингибитора амидазы N-ацилэтаноламиновой кислоты ARN077 на моделях боли у грызунов». Боль. 154 (3): 350–360. Дои:10.1016 / j.pain.2012.10.018. ЧВК  3723234. PMID  23218523.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  9. ^ Джей М. Уэст, Николай Звонок, Кайл М. Уиттен, Джодианна Т. Вуд & Александрос Макрияннис (Февраль 2012 г.). «Масс-спектрометрическая характеристика человеческой амидазы, гидролизующей N-ацилэтаноламин». Журнал протеомных исследований. 11 (2): 972–981. Дои:10.1021 / pr200735a. ЧВК  3706083. PMID  22040171.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  10. ^ Джанани Рави, Амита Снех, Константин Шило, Мохд В. Насер & Рамеш К. Ганджу (Май 2014 г.). «Ингибирование FAAH усиливает опосредованные анандамидом противоопухолевые эффекты при немелкоклеточном раке легкого путем подавления пути EGF / EGFR». Oncotarget. 5 (9): 2475–2486. Дои:10.18632 / oncotarget.1723. ЧВК  4058020. PMID  24811863.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  11. ^ Тацуя Тай, Кадзухито Цубои, Тору Уяма, Ким Масуда, Бенджамин Ф. Краватт, Hitoshi Houchi & Нацуо Уэда (Май 2012 г.). «Эндогенные молекулы, стимулирующие амидазу, гидролизующую N-ацилэтаноламин (NAAA)». ACS Chemical Neuroscience. 3 (5): 379–385. Дои:10.1021 / cn300007s. ЧВК  3382453. PMID  22860206.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  12. ^ Андреа Армиротти, Элиза Ромео, Стефано Понцано, Луиза Менгатто, Мауро Диониси, Клаудиа Карачони, Фабио Бертоцци, Джанпьеро Гарау, Глауко Тароццо, Анджело Реджиани, Тициано Бандиера, Джорджио Тарция, Марко Мор & Даниэле Пиомелли (Май 2012 г.). «Бета-лактоны ингибируют амидазу N-ацилэтаноламиновой кислоты посредством S-ацилирования каталитического N-концевого цистеина». Письма о медицинской химии ACS. 3 (5): 422–426. Дои:10,1021 / мл300056y. ЧВК  4025845. PMID  24900487.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)