Амид гидролаза жирных кислот - Fatty acid amide hydrolase - Wikipedia

"FAAH" перенаправляется сюда. Для использования в других целях см. FAAH (значения).
FAAH
Идентификаторы
ПсевдонимыFAAH, амидгидролаза жирных кислот, FAAH-1, PSAB
Внешние идентификаторыOMIM: 602935 MGI: 109609 ГомолоГен: 68184 Генные карты: FAAH
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное местоположение для FAAH
Геномное местоположение для FAAH
Группа1п33Начинать46,394,317 бп[1]
Конец46,413,848 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2166

14073

Ансамбль

ENSG00000117480

ENSMUSG00000034171

UniProt

O00519

O08914

RefSeq (мРНК)

NM_001441

NM_010173

RefSeq (белок)

NP_001432

NP_034303

Расположение (UCSC)Chr 1: 46.39 - 46.41 МбChr 4: 115.97 - 116.02 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Амид гидролаза жирных кислот или же FAAH (ЕС 3.5.1.99, олеамид гидролаза, анандамид амидогидролаза) является членом сериновая гидролаза семья ферменты. Впервые было показано, что он ломается анандамид в 1993 г.[5] У человека он кодируется ген FAAH.[6][7][8]

Функция

FAAH - это интегральная мембрана гидролаза с одним N-Терминал трансмембранный домен. В пробирке, FAAH имеет эстераза и амидаза Мероприятия.[9] В естественных условиях, FAAH является основным катаболический фермент для класса биоактивных липиды называется амидами жирных кислот (FAA). Члены FAA включают:

FAAH нокаутные мыши отображать сильно повышенные (> 15 раз) уровни N-ацилэтаноламины и N-ацилтаурины в различных тканях. Из-за их значительно повышенного уровня анандамида, FAAH КО обладают анальгетическим фенотипом, демонстрируя снижение болевых ощущений в тест горячей плиты, то формалиновая проба, а тест на движение хвостом.[15] Наконец, из-за их ослабленной способности расщеплять анандамид, FAAH KO также проявляют сверхчувствительность к экзогенный анандамид, агонист каннабиноидных рецепторов (CB).[10]

Благодаря способности FAAH регулировать ноцицепция, в настоящее время он рассматривается как привлекательная цель для лечения боли.[16][17][18]

В 2019 году сообщалось, что у шотландской женщины с ранее не зарегистрированной генетической мутацией (названной FAAH-OUT) в ее гене FAAH с повышенным уровнем анандамида, она неуязвима к тревоге, неспособна испытывать страх и нечувствительна к боли. Частые ожоги и порезы, которые она получила из-за гипоальгезии, зажили быстрее, чем обычно.[19][20][21]

Мутация в FAAH первоначально была предварительно связана со злоупотреблением наркотиками и зависимостью, но это не было подтверждено в последующих исследованиях.[22]

Исследования на клетках и животных, а также генетические исследования на людях показали, что ингибирование FAAH может быть полезной стратегией для лечения тревожные расстройства.[22][23][24]

Ингибиторы и инактиваторы

Основываясь на гидролитическом механизме амидгидролазы жирных кислот, большое количество необратимый и обратимый разработаны ингибиторы этого фермента.[25][26][27][28][29][30][31][32]

Некоторые из наиболее важных соединений перечислены ниже;

  • AM374, пальмитилсульфонилфторид, один из первых ингибиторов FAAH, разработанный для in vitro использовать, но слишком реактивный для исследования in vivo
  • ARN2508, производная от флурбипрофен, двойной ингибитор FAAH / COX
  • BIA 10-2474 (Бял-Портела И Ca. SA, Португалия ) был связан с серьезными побочными эффектами, затронувшими 5 пациентов в испытании препарата в Ренне, Франция, и по крайней мере с одной смертью в январе 2016 года.[33] Многие другие фармацевтические компании ранее использовали другие ингибиторы FAAH в клинических испытаниях, не сообщая о таких побочных эффектах.
  • BMS-469908[34]
  • CAY-10402
  • JNJ-245
  • JNJ-1661010[35]
  • JNJ-28833155
  • JNJ-40413269
  • JNJ-42119779
  • JNJ-42165279 в клинических испытаниях против социальной тревожности и депрессии,[36] испытания приостановлены в качестве меры предосторожности после серьезного побочного действия с BIA 10-2474[37]
  • LY-2183240 [38]
  • Каннабидиол[39]
  • МК-3168
  • МК-4409
  • ММ-433593
  • OL-92
  • OL-135
  • ПФ-622
  • ПФ-750 [40]
  • ПФ-3845
  • PF-04457845 «чрезвычайно селективен» в отношении FAAH по сравнению с другими сериновыми гидролазами, но не прошел клинических испытаний против остеоартроз[41]
  • PF-04862853
  • РН-450
  • SA-47
  • SA-73
  • ССР-411298 хорошо переносится в клинических испытаниях, но недостаточно эффективен против депрессии, впоследствии испытан против боли при раке в качестве дополнительного лечения.[42][43]
  • ST-4068, обратимый ингибитор FAAH
  • ТК-25
  • URB524
  • URB597 (КДС-4103, Кадмус Фармасьютикалс ), является необратимым инактиватором с карбамат основанный на механизме, и в одном отчете показан как несколько селективный, хотя он также инактивирует другие сериновые гидролазы (например, карбоксилэстеразы) в периферических тканях.[40]
  • URB694
  • URB937
  • VER-156084 (Верналис )[44]
  • V-158866 (Верналис ) в клинических испытаниях нейропатической боли после травмы позвоночника,[45] и спастичность, связанная с рассеянным склерозом. Структура не раскрыта, хотя Верналис имеет несколько патентов в этой области.[46][47]

Торможение и связывание

Структурные и конформационные свойства, которые способствуют ингибированию ферментов и связыванию субстрата, подразумевают расширенную связанную конформацию и роль присутствия, положения и стереохимия из дельта СНГ двойная связь.[48]

Анализы

Фермент обычно анализируется с использованием радиоактивно меченного анандамида. субстрат, который генерирует бесплатные помеченные этаноламин, хотя также были описаны альтернативные методы ЖХ-МС.[49][50]

Структуры

Первая кристаллическая структура FAAH была опубликована в 2002 г. (PDB код 1МТ5).[8] Структуры FAAH с подобными лекарствам лигандами были впервые описаны в 2008 году и включают нековалентные комплексы ингибиторов и ковалентные аддукты.[51]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000117480 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034171 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Deutsch DG, Chin SA (сентябрь 1993 г.). «Ферментативный синтез и разложение анандамида, агониста каннабиноидных рецепторов». Биохимическая фармакология. 46 (5): 791–6. Дои:10.1016 / 0006-2952 (93) 90486-G. PMID  8373432.
  6. ^ Cravatt BF, Giang DK, Mayfield SP, Boger DL, Lerner RA, Gilula NB (ноябрь 1996 г.). «Молекулярная характеристика фермента, разрушающего нейромодулирующие амиды жирных кислот». Природа. 384 (6604): 83–7. Bibcode:1996 Натур. 384 ... 83C. Дои:10.1038 / 384083a0. PMID  8900284. S2CID  4288981.
  7. ^ Джанг Д.К., Краватт Б.Ф. (март 1997 г.). «Молекулярная характеристика гидролаз амидов жирных кислот человека и мыши». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (6): 2238–42. Bibcode:1997PNAS ... 94.2238G. Дои:10.1073 / пнас.94.6.2238. ЧВК  20071. PMID  9122178.
  8. ^ а б PDB: 1MT5​; Брейси М.Х., Хэнсон М.А., Масуда К.Р., Стивенс Р.К., Краватт Б.Ф. (ноябрь 2002 г.). «Структурные адаптации в мембранном ферменте, который прекращает передачу сигналов эндоканнабиноидов». Наука. 298 (5599): 1793–6. Bibcode:2002Научный ... 298.1793B. Дои:10.1126 / science.1076535. PMID  12459591. S2CID  22656813.
  9. ^ Патричелли М.П., ​​Краватт Б.Ф. (октябрь 1999 г.). «Амидгидролаза жирных кислот конкурентно разлагает биоактивные амиды и сложные эфиры посредством нетрадиционного каталитического механизма». Биохимия. 38 (43): 14125–30. Дои:10.1021 / bi991876p. PMID  10571985.
  10. ^ а б Cravatt BF, Demarest K, Patricelli MP, Bracey MH, Giang DK, Martin BR, Lichtman AH (июль 2001 г.). «Сверхчувствительность к анандамиду и усиление эндогенной каннабиноидной передачи сигналов у мышей, лишенных гидролазы амида жирных кислот». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (16): 9371–6. Bibcode:2001PNAS ... 98.9371C. Дои:10.1073 / pnas.161191698. ЧВК  55427. PMID  11470906.
  11. ^ Ueda N, Puffenbarger RA, Yamamoto S, Deutsch DG (ноябрь 2000 г.). «Амидгидролаза жирных кислот (FAAH)». Химия и физика липидов. 108 (1–2): 107–21. Дои:10.1016 / S0009-3084 (00) 00190-0. PMID  11106785.
  12. ^ Сагательян А., Траугер С.А., Хант Э.Дж., Хокинс Э.Г., Сюздак Г, Cravatt BF (ноябрь 2004 г.). «Отнесение эндогенных субстратов к ферментам по глобальному профилированию метаболитов». Биохимия. 43 (45): 14332–9. CiteSeerX  10.1.1.334.206. Дои:10.1021 / bi0480335. PMID  15533037.
  13. ^ Cravatt BF, Prospero-Garcia O, Siuzdak G, Gilula NB, Henriksen SJ, Boger DL, Lerner RA (июнь 1995 г.). «Химическая характеристика семейства липидов мозга, которые вызывают сон». Наука. 268 (5216): 1506–9. Bibcode:1995 Наука ... 268.1506C. Дои:10.1126 / science.7770779. PMID  7770779.
  14. ^ Сагательян А., МакКинни М.К., Банделл М., Патапутян А., Краватт Б.Ф. (август 2006 г.). «Регулируемый FAAH класс N-ацилтауринов, который активирует ионные каналы TRP». Биохимия. 45 (30): 9007–15. Дои:10.1021 / bi0608008. PMID  16866345.
  15. ^ Cravatt BF, Lichtman AH (октябрь 2004 г.). «Эндогенная каннабиноидная система и ее роль в ноцицептивном поведении». Журнал нейробиологии. 61 (1): 149–60. Дои:10.1002 / neu.20080. PMID  15362158.
  16. ^ Sałaga M, Sobczak M, Fichna J (2014). «Ингибирование амидгидролазы жирных кислот (FAAH) как новая терапевтическая стратегия в лечении боли и воспалительных заболеваний в желудочно-кишечном тракте». Европейский журнал фармацевтических наук. 52: 173–9. Дои:10.1016 / j.ejps.2013.11.012. PMID  24275607.
  17. ^ Улугёль А (2014). «Эндоканнабиноидная система как потенциальная терапевтическая мишень для модуляции боли». Балканский медицинский журнал. 31 (2): 115–20. Дои:10.5152 / balkanmedj.2014.13103. ЧВК  4115931. PMID  25207181.
  18. ^ Гош С., Кинси С.Г., Лю QS, Хруба Л., МакМахон Л.Р., Грим Т.В. и др. (2015). «Полное ингибирование амидгидролазы жирных кислот в сочетании с частичным ингибированием моноацилглицерин липазы: усиленные и устойчивые антиноцицептивные эффекты с уменьшенными побочными эффектами каннабимиметиков у мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 354 (2): 111–20. Дои:10.1124 / jpet.115.222851. ЧВК  4518073. PMID  25998048.
  19. ^ Habib AM, Okorokov AL, Hill MN, Bras JT, Lee M, Li S, Gossage SJ, van Drimmelen M, Morena M (март 2019). «Микроделеция в псевдогене, выявленная у пациента с высокими концентрациями анандамида и нечувствительностью к боли». Британский журнал анестезии. 123 (2): e249 – e253. Дои:10.1016 / j.bja.2019.02.019. ЧВК  6676009. PMID  30929760. Сложить резюме.
  20. ^ Мерфи Х (28 марта 2019 г.). «В 71 год она никогда не чувствовала боли или беспокойства. Теперь ученые знают, почему». Нью-Йорк Таймс. Получено 29 марта 2019.
  21. ^ Образец, Ян (28 марта 2019 г.). «Ученые обнаружили генетическую мутацию, из-за которой женщина не чувствует боли». Хранитель. Получено 29 марта 2019.
  22. ^ а б Панлилио Л.В., Юстинова З., Гольдберг С.Р. (2013). «Ингибирование FAAH и активация PPAR: новые подходы к лечению когнитивной дисфункции и наркозависимости». Фармакология и терапия. 138 (1): 84–102. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2013.01.003. ЧВК  3662489. PMID  23333350.
  23. ^ Gunduz-Cinar O, Hill MN, McEwen BS, Holmes A (ноябрь 2013 г.). «Миндалевидное тело FAAH и анандамид: опосредуют защиту и восстановление после стресса». Тенденции в фармакологических науках. 34 (11): 637–44. Дои:10.1016 / j.tips.2013.08.008. ЧВК  4169112. PMID  24325918.
  24. ^ Берарди А., Шеллинг Дж., Камполонго П. (сентябрь 2016 г.). «Эндоканнабиноидная система и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР): от доклинических исследований до инновационных терапевтических подходов в клинических условиях». Фармакологические исследования. 111: 668–78. Дои:10.1016 / j.phrs.2016.07.024. PMID  27456243.
  25. ^ Жанеро Д.Р., Вадивель СК, Макрияннис А (Апрель 2009 г.). «Фармакотерапевтическая модуляция эндоканнабиноидной сигнальной системы при психических расстройствах: стратегии открытия лекарств». Международное обозрение психиатрии (Абингдон, Англия). 21 (2): 122–33. Дои:10.1080/09540260902782778. ЧВК  5531754. PMID  19367506.
  26. ^ Ан К., Джонсон Д.С., Краватт Б.Ф. (июль 2009 г.). «Амидгидролаза жирных кислот как потенциальная терапевтическая мишень для лечения боли и расстройств ЦНС». Мнение эксперта об открытии лекарств. 4 (7): 763–784. Дои:10.1517/17460440903018857. ЧВК  2882713. PMID  20544003.
  27. ^ Петросино С., Ди Марцо V (январь 2010 г.). «Ингибиторы FAAH и MAGL: терапевтические возможности регулирования уровней эндоканнабиноидов». Текущее мнение об исследуемых лекарствах. 11 (1): 51–62. PMID  20047159.
  28. ^ Минккиля А., Саарио С., Невалайнен Т. (2010). «Открытие и разработка ингибиторов эндоканнабиноид-гидролизующих ферментов». Актуальные темы медицинской химии. 10 (8): 828–58. Дои:10.2174/156802610791164238. PMID  20370710.
  29. ^ Ханна И.К., Александр К.В. (август 2011 г.). «Ингибиторы амидгидролазы жирных кислот - прогресс и потенциал». Мишени для лекарств от ЦНС и неврологических расстройств. 10 (5): 545–58. Дои:10.2174/187152711796234989. PMID  21631410.
  30. ^ Bisogno T, Maccarrone M (май 2013 г.). «Последние достижения в открытии ингибиторов амид гидролазы жирных кислот». Мнение эксперта об открытии лекарств. 8 (5): 509–22. Дои:10.1517/17460441.2013.780021. PMID  23488865. S2CID  33195822.
  31. ^ Pertwee RG (февраль 2014 г.). «Повышение уровня эндоканнабиноидов: фармакологические стратегии и потенциальные терапевтические применения». Труды Общества питания. 73 (1): 96–105. Дои:10.1017 / S0029665113003649. PMID  24135210.
  32. ^ Лодола А., Кастелли Р., Мор М., Ривара С. (2015). «Ингибиторы амидгидролазы жирных кислот: обзор патентов (2009-2014)». Экспертное заключение о терапевтических патентах. 25 (11): 1247–66. Дои:10.1517/13543776.2015.1067683. PMID  26413912. S2CID  41218277.
  33. ^ Enserink M (2016). "Более подробная информация о судьбоносном французском испытании наркотиков" (онлайн). Наука (16 января). Дои:10.1126 / science.aae0247. Получено 16 января 2016.
  34. ^ Бланкман Дж. Л., Краватт Б. Ф. (апрель 2013 г.). «Химические пробы метаболизма эндоканнабиноидов». Фармакологические обзоры. 65 (2): 849–71. Дои:10.1124 / пр.112.006387. ЧВК  3639726. PMID  23512546.
  35. ^ Мин Икс, Тибо С.Т., Портер А.С., Гастин Д.Д., Карлсон Т.Дж., Сюй Х., Линдстрем М., Сюй Джи, Уеда С., Ма Зи, Ли И, Кайзер Ф., Уокер Н.П., Ван Зи (май 2011 г.). «Открытие и молекулярная основа мощных нековалентных ингибиторов амидгидролазы жирных кислот (FAAH)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (18): 7379–84. Bibcode:2011ПНАС..108.7379М. Дои:10.1073 / pnas.1016167108. ЧВК  3088576. PMID  21502526.
  36. ^ Кейт Дж. М., Джонс В. М., Тиченор М., Лю Дж., Зейерстад М., Палмер Дж. А., Уэбб М., Карбарз М., Скотт Б. П., Уилсон С. Дж., Ло Л., Веннергольм М. Л., Чанг Л., Риццолио М., Ринберг Р., Чаплан С. Р., Брайтенбухер Дж. Г. (Декабрь 2015 г.). «Доклиническая характеристика ингибитора FAAH JNJ-42165279». Письма о медицинской химии ACS. 6 (12): 1204–8. Дои:10.1021 / acsmedchemlett.5b00353. ЧВК  4677372. PMID  26713105.
  37. ^ "Janssen Research & Development, LLC добровольно приостанавливает прием доз в Фазе 2 клинических испытаний экспериментального лечения расстройств настроения". Janssen.com. 17 января 2016 г. Архивировано с оригинал 25 января 2016 г.. Получено 21 января 2016.
  38. ^ Moore SA, Nomikos GG, Dickason-Chesterfield AK, Schober DA, Schaus JM, Ying BP, Xu YC, Phebus L, Simmons RM, Li D, Iyengar S, Felder CC (декабрь 2005 г.). «Идентификация высокоаффинного сайта связывания, участвующего в транспорте эндоканнабиноидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (49): 17852–7. Дои:10.1073 / pnas.0507470102. ЧВК  1295594. PMID  16314570.
  39. ^ Campos AC, Moreira FA, Gomes FV, ​​Del Bel EA, Guimarães FS (декабрь 2012 г.). «Множественные механизмы, участвующие в терапевтическом потенциале широкого спектра действия каннабидиола при психических расстройствах». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки. 367 (1607): 3364–78. Дои:10.1098 / rstb.2011.0389. ЧВК  3481531. PMID  23108553.
  40. ^ а б Ан К., Джонсон Д.С., Фицджеральд Л.Р., Лийматта М., Арендсе А., Стивенсон Т., Лунд И.Т., Ньюджент Р.А., Номанбхой Т.К., Александр Дж. П., Краватт Б.Ф. (ноябрь 2007 г.). «Новый механистический класс ингибиторов амидгидролазы жирных кислот с замечательной селективностью» (PDF). Биохимия. 46 (45): 13019–30. Дои:10.1021 / bi701378g. PMID  17949010.
  41. ^ Фаулер CJ (2015). «Потенциал ингибиторов метаболизма эндоканнабиноидов для разработки лекарств: критический обзор». Эндоканнабиноиды. Справочник по экспериментальной фармакологии. 231. С. 95–128. Дои:10.1007/978-3-319-20825-1_4. ISBN  978-3-319-20824-4. PMID  26408159.
  42. ^ Номер клинического исследования NCT00822744 для «Восьминедельного исследования SSR411298 как лечения большого депрессивного расстройства у пожилых пациентов (FIDELIO)» на ClinicalTrials.gov
  43. ^ «Клинические испытания SSR411298». Реестр клинических испытаний ЕС.
  44. ^ Харт Т., Масиас А.Т., Бенуэлл К., Брукс Т., Д'Алессандро Дж., Докурно П. и др. (Август 2009 г.). «Ингибиторы амидгидролазы жирных кислот. Неожиданная селективность хиральных азетидинмочевины». Письма по биоорганической и медицинской химии. 19 (15): 4241–4. Дои:10.1016 / j.bmcl.2009.05.097. PMID  19515560.
  45. ^ Номер клинического исследования NCT01748695 для "Исследование безопасности, переносимости и эффективности V158866 при центральной невропатической боли после травмы спинного мозга" в ClinicalTrials.gov
  46. ^ США предоставили 8450346, «Производные азетидина как ингибиторы FAAH», опубликовано 28 мая 2013 г., переуступлено Vernalis (R&D) Ltd. 
  47. ^ Рафли С.Д., Браун Х., Масиас А.Т., Бенвелл К., Брукс Т., Д'Алессандро Дж. И др. (Январь 2012 г.). «Ингибиторы амидгидролазы жирных кислот. 3: тетразамещенные азетидинмочевины с активностью in vivo». Письма по биоорганической и медицинской химии. 22 (2): 901–6. Дои:10.1016 / j.bmcl.2011.12.032. PMID  22209458.
  48. ^ Богер Д.Л., Сато Х., Лернер А.Э., Остин Б.Дж., Паттерсон Дж.Э., Патричелли М.П., ​​Краватт Б.Ф. (январь 1999 г.). «Трифторметилкетоновые ингибиторы гидролазы амида жирных кислот: исследование структурных и конформационных особенностей, способствующих ингибированию». Письма по биоорганической и медицинской химии. 9 (2): 265–70. Дои:10.1016 / S0960-894X (98) 00734-3. PMID  10021942.
  49. ^ Ван И, Джонс П. (2009). «Сцинтилляционный анализ близости гидролазы амида жирной кислоты, совместимый со скринингом ингибиторов». Лиганд-макромолекулярные взаимодействия в открытии лекарств. Методы молекулярной биологии. 572. С. 247–59. Дои:10.1007/978-1-60761-244-5_16. ISBN  978-1-60761-243-8. PMID  20694697.
  50. ^ Хан Б., Райт Р., Кирхгоф А. М., Честер Дж. А., Купер Б. Р., Дэвиссон В. Дж., Баркер Е. (январь 2013 г.). «Количественный анализ LC-MS / MS арахидоноиламинокислот в мозге мышей с обработкой ингибитором FAAH». Аналитическая биохимия. 432 (2): 74–81. Дои:10.1016 / j.ab.2012.09.031. ЧВК  3760509. PMID  23044255.
  51. ^ PDB: 2VYA​; Милени М., Джонсон Д.С., Ван З., Эвердин Д.С., Лийматта М., Пабст Б., Бхаттачарья К., Ньюджент Р.А., Камтекар С., Краватт Б.Ф., Ан К., Стивенс Р.К. (сентябрь 2008 г.). «Дизайн ингибитора на основе структуры для человеческого FAAH посредством межвидовой конверсии активного сайта». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (35): 12820–4. Bibcode:2008ПНАС..10512820М. Дои:10.1073 / pnas.0806121105. ЧВК  2529035. PMID  18753625.

внешняя ссылка