BIA 10-2474 - BIA 10-2474 - Wikipedia

BIA 10-2474
Bia102474 исправлено.svg
Клинические данные
Маршруты
администрация		Устный
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC16ЧАС20N4О2
Молярная масса300.362 г · моль−1
3D модель (JSmol )

BIA 10-2474 экспериментальный амид гидролаза жирных кислот ингибитор, разработанный португальской фармацевтической компанией Bial-Portela & Ca. SA. Он взаимодействует с человеком эндоканнабиноидная система.[1] Препарат находился в разработке для лечения ряда различных заболеваний. медицинские условия из тревожное расстройство к болезнь Паркинсона, также для лечения хроническая боль из рассеянный склероз, рак, гипертония или лечение ожирение.[2] Клинические испытания этого препарата проходили в Ренне, Франция, в январе 2016 г. серьезные побочные эффекты произошло с пострадавшими пятью участниками, в том числе погиб один мужчина.[1][3][4][5] Основной механизм, вызвавший острую нейротоксичность этой молекулы, остается неизвестным.[6][7]

Структура и действие

Химическое название BIA-10-2474 - 3- (1- (циклогексил (метил) карбамоил) -1H-имидазол-4-ил) пиридин-1-оксид.[8] BIA-10-2474 - длительно действующий ингибитор из амид гидролаза жирных кислот (FAAH), что увеличивает уровень нейротрансмиттер анандамид в Центральная нервная система и в периферических тканях (то есть остальной части тела, кроме мозг и спинной мозг ).[1][8]

В нормальных тканях фермент FAAH унижает анандамид и другие эндоканнабиноид нейротрансмиттеры, которые снимают боль и может повлиять принимать пищу и спать узоры. Ингибиторы FAAH были предложены для ряда нервная система расстройства включая тревожные расстройства, алкоголизм, боль и тошнота.[9][10]

Португальская фармацевтическая компания Биал держит несколько патенты на FAAH ингибиторы ферментов.[11][12]Структура и синтез BIA 10-2474 раскрыты в патенте Bial как «соединение 362», часть Bial семейство патентов начиная с Декабрь 2008 г.[13]

Патент раскрывает ограниченные сведения о BIA 10-2474, в основном результаты скринингового анализа для каждого из нескольких сотен соединения-кандидаты чтобы оценить влияние на активность FAAH. Для соединения 362 (то есть BIA 10-2474) значение in vitro анализ в головном мозге крыс показал лишь умеренное ингибирование FAAH, однако мыши, которым вводили соединение 362 в дозе 3 мг / кг перорально, имели менее 2% нормального уровня активности FAAH как в мозге, так и в печень ткани через 8 часов. Подавление других ферментов, на которые влияют каннабиноиды (моноацилглицерин липаза и печень карбоксилэстераза ) был проведен в качестве скрининга на биологическую селективность для небольшого числа соединений, но соединение 362 не было включено.[13] Эти результаты кажутся высокопроизводительный скрининг только данные, более точные данные не включены (например, ингибирующая концентрация (IC50 ) или же константа ингибирования (Ki) значения, которые характеризуют эффективность ингибирования молекулой мишени или связывания с ней).[14]

В Национальное агентство безопасности медицинской помощи и продукции Санте (ANSM) сообщил, что соединение имеет IC50 для крыс 1,1–1,7 микромоль, и что это в 200 раз больше концентрации, необходимой для ингибирования другим ингибитором FAAH, разработанным Pfizer (то есть намного более слабым). Таким образом, ANSM описывает молекулу как «соединение с относительно низкой специфичностью в отношении эндоканнабиноида FAAH».[15] В том же отчете ANSM также отметил, что ингибитор необратим, а не обратимый как утверждает производитель Bial.

Публикация химической структуры вызвала значительный интерес среди химиков, и некоторые из них поделились в Интернете своей оценкой вероятных связывающих взаимодействий между BIA 10-2474 и in vivo цели.[14][16] По крайней мере, один анализ с использованием стандартных пакетов программного моделирования показал, что, хотя FAAH стал основной мишенью для BIA 10-2474, ряд других белков также получил высокие оценки. Эти другие цели включали гистоновые деацетилазы, рецептор белка, стимулирующего макрофаги и гормоночувствительная липаза.[17]

Хотя точный механизм действия, приводящего к токсичности BIA 10-2474, остается неизвестным, в окончательном отчете комитета ANSM сделан вывод, что это, вероятно, один из двух возможных механизмов: «ингибирование других сериновых гидролаз или вредные эффекты имидазол-пиридина. уходящая группа В отчете также высказывалась теория, что эта уходящая группа «может производить изоцианат, с которым, вероятно, будут связываться многие белки мозга».[6] В исследовательской статье 2017 года было высказано предположение, что нецелевое действие BIA 10-2474 может влиять на метаболизм липидов в нейронах.[7]

Доклинические исследования

Согласно заявлению компании, проект по разработке ингибиторов FAAH был инициирован Bial в 2005 году, а исследования этого соединения начались в 2009 году с доклинических исследований. in vitro и in vivo фармакологическая и токсикологическая оценка.[1] Французский регулятор лекарственных средств (ANSM) выпустил версию протокол клинических испытаний,[8][18] после газеты Le Figaro просочилась (более свежая) версия.[19][20] Протокол представляет собой краткое изложение того, что представляется полным пакетом фармакодинамический, фармакокинетический и токсикологический исследования, которые, как можно ожидать, поддержат очное исследование. Производитель Bial отказался от запроса регулятора о выпуске Брошюра исследователя и досье продукта (досье исследуемого лекарственного препарата; IMPD) со ссылкой на французский закон о коммерческой тайне.[18]

Комитет экспертов, созданный французским регулирующим органом в области лекарственных средств после испытания, запросил у Биала разъяснения по ряду доклинических вопросов.[15]

Фармакодинамика и фармакокинетика

Что касается животных фармакодинамика, протокол испытания сообщает, что биологическая активность BIA 10-2474 была протестирована на моделях прогнозирующей эффективности при лечении боли. «BIA 10-2474 произведено обезболивающее /противовоспалительное средство активность в мышах в тестах Formalin-Paw и Tail-Flick в зависимости от времени и дозы. BIA 10-2474 также заметно усиливал антиноцицептивные эффекты экзогенного анандамида в тестах «Формалин-лапа» и «щелчок хвостом» у мышей ». Другими словами, BIA 10-2474 действовал как болеутоляющее у мышей, используя два разных теста («обезболивающий / противовоспалительный» эффект); и у мышей, которым вводили дозу нейромедиатора анандамида, BIA 10-2474 также улучшал его эффекты в отношении онемения боли («антиноцицептивный» эффект).[8] Комитет экспертов ANSM пришел к выводу, что этого недостаточно для начала испытаний на людях и что необходимы дополнительные доказательства использования BIA 10-2474 в качестве анальгетика.[15] В окончательном отчете комитета отмечалось, что на самом деле в первоначальном отчете об исследовании лапы формалина были представлены дополнительные данные для компаратора габапентина, которые не были включены в брошюру исследователей.[6] В окончательном отчете ANSM говорится, что «дозы, использованные в этих тестах, сильно различаются (от 0,3 до 10 мг / кг), без возможности проследить кривую доза-эффект или оценить эффективную дозу 50 (что является неожиданным недостатком)». .[6]

Что касается животных фармакокинетика у крыс и собак радиоактивно дозе BIA 10-2474 препарат обнаруживался в кровь на срок до одного дня (перорально или внутривенно). Устный биодоступность не сообщалось. Терминал период полураспада (стойкость в крови) BIA 10-2474 у крыс составляла 45 часов (перорально) или 4 часа (в / в), а у собак - 104 часа (перорально) или 52 часа (в / в). Авторы не предсказывали вероятный период полураспада у людей. Около двух третей общей дозы было устранен в моча, около одной пятой в кал а остальная часть сильно метаболизировалась у всех изученных видов (крысы, мыши, собаки, обезьяны). Метаболизм BIA 10-2474 был по существу завершен к 72 часам. Главный метаболиты не были описаны. В исследованиях использовались общие обнаруживаемые радиоактивность для расчета периода полувыведения и не оценивали, какая часть этого была связана с метаболитами.[8]

В предварительном отчете французского генерального инспектора по социальным вопросам (IGAS) для Министерства здравоохранения Франции отмечается разница между пероральным приемом крыс и I.V. период полураспада, и что в свете побочных эффектов, наблюдаемых у людей при повторном дозировании, это может указывать на «механизм накопления».[21] Отдельно накопление BIA 10-2474, вводимого перорально у людей, было подтверждено фармакокинетическими данными самого исследования, рассмотренными экспертным комитетом ANSM. Молекула показала нелинейную фармакокинетику в дозах от 40 до 100 мг, что свидетельствует о насыщении путей выведения, что ведет к накоплению.[15]

В окончательном отчете комитета ANSM отмечалось, что у препарата очень крутая кривая доза-эффект у людей, «переходящая от отсутствия до почти полного ингибирования» в узком диапазоне концентраций.[6] В отчете также было обнаружено, на основе клинических данных исследования в Ренне, что полное ингибирование BIA 10-2474 было очень длительным и сохранялось намного дольше того момента, когда оно больше не обнаруживалось в крови субъектов исследования.

Фармакология безопасности и токсикология

Протокол представляет собой краткое изложение фармакология безопасности исследования на двух видах (крысы, собаки) и исследования токсичности многократных доз на четырех видах (13-недельные субхронические исследования на мышах, собаках и обезьянах; 26-недельные хронические исследования на крысах). Следует отметить, что ни в одном из исследований при пероральном приеме Уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (УННВВ) варьирует от 10 мг / кг / день у крыс до 75 мг / кг / день у обезьян. Авторы предполагают, что это были максимальные дозы, испытанные в этих исследованиях, хотя это не ясно. Авторы также сообщают об отсутствии значимых эффектов на животных моделях, используемых для ЦНС фармакологические исследования безопасности, в которых изучалась доза до 300 мг / кг / сут. Протокол определяет УННВВ человека 100 мг как эквивалентная доза для человека к 26-недельному NOAEL крысы, хотя без описания того, как это было рассчитано. Представленное резюме, однако, не включает оценку актуальности видов животных, выбранных для исследования (то есть с точки зрения физиологического и генетического сходства с людьми и животными. механизм действия исследуемого препарата).[8] Ранние сообщения о том, что молекула была изучена на шимпанзе, оказались неверными.[4][22][23]

На слушаниях, созванных ANSM в марте 2016 года, Биал пояснил, что очевидно обширные токсикологические исследования на животных (и количество видов) были связаны с задержкой начала клинических разработок, поэтому некоторые исследования уже были завершены, в которых не было необходимости. для исследования фазы I. Комитет ANSM не обнаружил доказательств того, что исследования проводились, потому что компания сомневалась в переносимости этой молекулы.[6]

Примечательно, что в протоколе отсутствовали расчеты занятости рецепторов; предсказания in vivo уровни насыщения связывания лиганда; меры целевая близость или оценка нецелевых связывающих взаимодействий, как это предлагается в европейском руководстве для исследований фазы I (в зависимости от того, можно ли считать, что BIA 10-2474 требует «особого рассмотрения», как указано в руководстве).[8][24] По этим вопросам комитет экспертов французского регулирующего органа указал, основываясь на данных компании IC50, что полное ингибирование FAAH должно было быть достигнуто при дозе 1,25 мг для человека. Фактически, испытанные в испытании дозы были в 80 раз больше (100 мг BIA 10-2474), чем требовалось.[15] Комитет ANSM также запросил данные о сродстве нецелевого фермента у производителя Bial.

Хотя в сводке протокола не сообщается об отсутствии смертей животных во время исследований, комитет экспертов ANSM сообщил, что на самом деле несколько обезьян умерли или были подвергнуты эвтаназии во время исследований повышения дозы, и что объяснение от Биала еще не получено. Кроме того, двух животных пришлось усыпить в 13-недельном исследовании на собаках из-за поражения легких - оба из группы с максимальной дозой.[15][25] Ни одна из этих смертей животных не была описана в протоколе испытания.[8]

Неясно, раскрыл ли Биал эти неблагоприятные данные о животных в Biotrial или ANSM в своем заявлении на разрешение на клиническое исследование.[26]

Результаты, представленные в протоколе исследования, не дают объяснения типа и серьезности событий, которые позже будут наблюдаться в Ренне.[15] Предварительный отчет о расследовании IGAS, опубликованный министром здравоохранения Франции в феврале 2016 года, показал, что во Франции не существует законодательного требования к спонсору исследования раскрывать все доклинические данные в ANSM. Министр назвал это возможностью для улучшения.[27] Тем не менее, в отчете IGAS отмечается, что расследование до сих пор не нашло никаких оснований для нарушения санкционирования ANSM исследования на основании доклинических данных.[21]

В окончательном отчете комитета ANSM был сделан вывод о доклинических исследованиях, что «никакие аспекты данных, изученных TSSC, не являются сигналом, который может противопоказать введение препарата людям». В отчете, однако, критиковалась Брошюра исследователя Биала: «Брошюра содержит много ошибок, неточностей, инверсий цифр или неправильного перевода исходных документов, что затрудняет понимание в некоторых аспектах. Это очень удивительно, учитывая важность этого документа для нормативных требований».[6]

Клиническое испытание фазы I

Обзор

В 2015 году Биотриал контрактная исследовательская организация инициировал первый человек испытание BIA 10-2474 у здоровых добровольцев со вторичными конечными точками для исследования невропатической боли.[6] Исследование было одобрено французским регулирующим органом, ANSM 26 июня 2015 г. и Брестской областной этической комиссией 3 июля 2015 г.[3] Протокол испытания был утек Le Figaro[20] до того, как ANSM выпустила другую версию.[8][18] Производитель Bial отказался от запроса регулятора о выпуске Брошюра исследователя и досье продукта (досье исследуемого лекарственного препарата) со ссылкой на французский закон о коммерческой тайне.[18]

Детали испытания

Исследование было озаглавлено «Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, комбинированное исследование однократной и многократной возрастающей дозы, включая взаимодействие с пищей, с целью изучения безопасности, переносимости, фармакокинетического и фармакодинамического профиля BIA 10-2474 на здоровых добровольцах». Судебный процесс начался 9 июля 2015 г. в едином центре г. Ренн, и начал набор 128 здоровых добровольцев, мужчин и женщин в возрасте от 18 до 55 лет. Участники исследования должны были получить 1900 евро и, в свою очередь, попросили остаться в учреждении Биотриал на две недели, в течение которых они будут принимать препарат в течение десять дней и пройди анализы.[2][28] Исследуемый препарат был представлен в виде капсул трех разных дозировок (0,25, 2,5 и 10 мг). В протоколе описаны четыре отдельные части исследования:

  • восходящая часть однократной дозы
  • а переход часть для оценки условий кормления и голодания (может быть однократная или многократная доза)
  • восходящая часть многократной дозы
  • часть фармакодинамики для оценки эффекта BIA 10-2474 по сравнению с плацебо с различными контрольными агентами[8]

В протоколе указано, что первые три части будут двойной слепой но часть фармакодинамики будет Открой надпись. В соответствии с протоколом уровни доз и количество групп могут быть увеличены или еще не определены, и будут зависеть от того, что наблюдалось при первоначальном дозировании (подход, известный как адаптивный дизайн исследования ). Таким образом, многие детали ключевой части введения нескольких доз не включены в протокол исследования.[8] Отсутствие этих подробностей подверглось критике со стороны ученых и СМИ.[29][30] до того, как ANSM опубликовал дополнительную информацию о дозировке.[31] В Королевское статистическое общество был особенно критичен, заявив, что у него есть «четкие статистические оговорки относительно дизайна исследования», и что протоколу не хватало таких функций, как оценка рисков, рекомендованный после TGN1412 инцидента, чтобы предотвратить серьезные неблагоприятные события, происходящие в этих обстоятельствах.[30]

Начальная доза и последующие дозы

Для части исследования с однократной дозой протокол описывает восемь групп по восемь добровольцев (3: 1 рандомизированный ), которые должны были получить разовые дозы BIA 10-2474 0,25, 1,25, 2,5, 5,0, 10, 20, 40 и 100 мг, с возможностью добавления дополнительных групп, если нет максимально переносимая доза был достигнут.[8] Описывая обоснование начальной дозы, авторы протокола заключают, что:

В ходе токсикологических исследований не было выявлено ни одного органа-мишени, и при максимальной испытанной дозе наблюдалось несколько неблагоприятных клинических проявлений. Для части с однократной возрастающей дозой [клинического испытания] начальная доза 0,25 мг была признана безопасной для первого введения человеку.[8]

Протокол предусматривает, что первые два субъекта из первой когорты однократной дозы получат первую дозу в качестве дозорной, то есть либо 0,25 мг BIA 10-2474, либо плацебо в первый день, а затем выждите 24 часа, прежде чем начать лечение другого. 5: 1 предметы. В случае, если вышеупомянутое не возникло проблем с безопасностью, все другие однократные и многодозовые группы должны были вводить дозу с 10-минутным интервалом между получателями.[8]

Для части исследования с многократной возрастающей дозой протоколом планировалось четыре группы по восемь добровольцев (3: 1 рандомизированный ), которые должны были получать разовую дозу перорально один раз в день в течение 10 дней с разными уровнями доз. Однако протокол не определяет доз для этих групп, заявляя, что это будет основано на результатах части испытания, содержащей однократную дозу. Могут быть добавлены дополнительные группы доз, максимум до восьми групп, в зависимости от того, наблюдались ли побочные эффекты. Авторы отмечают, что тем не менее стартовая доза не превысит 33% от максимально переносимая доза (MTD), определенные в группах с однократной дозой (или 33% от максимальной введенной дозы, если MTD не достигается).[8]

Более подробная информация об исследовании в том виде, в каком оно было проведено, опубликовано французским агентством (ANSM). Группы доз для части однократной дозы были такими, как описано в протоколе, без дополнительных групп. В перекрестной части однократная доза 40 мг была дана группе из 12 субъектов. В возрастающей части множественных доз дозы составляли 2,5, 5,0, 10, 20 и 50 мг BIA 10-2474, каждую из которых нужно было вводить один раз в день в течение 10 дней группам из 8 добровольцев (рандомизировано 3: 1). Тяжелые побочные эффекты наблюдались в группе, принимавшей дозу 50 мг.[4][31]

Об этом сообщил экспертный комитет ANSM.[15] полное подавление FAAH должно быть достигнуто дозой 1,25 мг, при этом следует отметить, что:

Представляется неоправданным планировать испытание дозы (100 мг), в 80 раз превышающей дозу, которая, как предполагается, вызывает полное и длительное ингибирование FAAH.[15]

Кроме того, комитет ANSM отметил, что разрыв между когортами доз 20 и 50 мг, по сути, пропустил дозу, основанную на экстраполяции из части исследования с однократной дозой, и что переход к 50 мг был слишком большим скачком. При рассмотрении данных по субъектам самого исследования комитет отметил, что BIA 10-2474 демонстрирует нелинейную фармакокинетику при дозах от 40 до 100 мг (то есть молекула, по-видимому, накапливается при более высоких дозах) и что, скорее всего, устранение механизм стал насыщенным. Таким образом, ежедневная доза 50 мг была - каждый день - в 40 раз больше, чем требуется для достижения полного ингибирования, и на практике этот уровень дозы приводил к накоплению.[15]

Статус исследования на момент серьезных нежелательных явлений

По данным Биала и университетской больницы Ренна, к тому времени, когда возникли серьезные побочные реакции, было набрано 116 субъектов и еще 84 добровольца получили препарат во время испытания, без серьезные побочные эффекты сообщается.[1][4][5] Часть с однократной дозой (до 100 мг BIA 10-2474), часть с кормлением и натощак и первые четыре группы доз многодозовой части исследования были завершены в 2015 году. Примечательно, что введение 20 мг BIA 10-2474 один раз в день в течение 10 дней подряд не вызывало серьезных побочных эффектов у шести добровольцев, которые его получали.[18][31]

Прием восьми добровольцев из группы с наивысшей дозой в исследовании BIA 10-2474 начался 6 января 2016 года. Шесть участников получали 50 мг препарата в день, а двое получали плацебо.[1][4] Первый субъект заболел вечером 5-го дня приема (10 января). На следующий день другие субъекты получили 6-ю дозу в 8:00 до того, как испытание было приостановлено позже в тот же день (11 января).[31][32]

Смерть и серьезные побочные эффекты

Пятый уровень дозы (50 мг в день в течение 10 дней) в рамках многодозовой части исследования продолжался в течение пяти дней, когда первый доброволец заболел и был госпитализирован в больницу. Университетская больница Ренна вечером 10 января 2016 г. симптомы похожий на Инсульт.[33] На следующий день мужчина впал в кому, и вскоре после этого был объявлен мозг умер.[4][5][31][34][35] По данным больницы, мужчина скончался в полдень 17 января 2016 года.[5] Четверо из других пяти мужчин в той же группе дозирования также были госпитализированы в период с 10 по 13 января.[33] получил травмы, похожие на травмы погибшего человека, в том числе глубокие геморрагический и некротический поражения видел на МРТ головного мозга. Все результаты МРТ, хотя и сильно различались по степени тяжести, были одинаковой формы и наблюдались в гиппокамп и мосты пострадавших лиц.[15] Компания Biotrial прекратила исследование 11 января, а 14 января были уведомлены как ANSM, так и региональный комитет по этике.[1][3]

Все госпитализированные мужчины были из группы, получившей наивысшую дозу во множественной восходящей части испытания. Невролог из больничного центра Университета Ренна, профессор Пьер-Жиль Эдан, заявил на пресс-конференции с министром здравоохранения Франции, что 3 из 4 мужчин, у которых проявлялись неврологические симптомы, «уже имеют достаточно тяжелую клиническую картину, чтобы опасаться этого. даже в лучшем случае будет необратимая инвалидность »и были даны кортикостероиды контролировать воспаление.[33] Шестой мужчина из группы не проявлял побочных эффектов, но был госпитализирован 15 января 2016 года для наблюдения.[35][36][28] Других добровольцев, которые получили дозы без побочных эффектов, попросили вернуться для дальнейшего тестирования.[3]

Позже местные СМИ назвали погибшего мужчину Гийомом Молине, 49 лет, художником и отцом четверых детей из Гийера, города в Бретонский отделение из Морбиан.[37] По словам брата этого человека, Лорана Молине, г-н Молине был завербован в качестве резерва и отправился в Ренн, не ожидая дозирования, а получил только BIA 10-2474, потому что другой доброволец выбыл. Семья Молине сообщила, что изначально им сказали, что он перенес инсульт, который не имел отношения к клиническим испытаниям, но вскоре выяснилось, что это не так.[38] Семья Молине возражала, что ключевая информация была скрыта Bial / Biotrial, и, как сообщается, подала иск о непредумышленном убийстве.[39][40]

Реакция и расследования

События в Ренне были обнародованы 15 января 2016 г.[1][3][4] и широко освещались в СМИ во Франции,[41][42][43] на международном уровне в основных новостях[44][45][46][47] и научные СМИ.[48][49][50] Во всех этих отчетах сравнивались этот инцидент и TGN1412 испытание в Нортвик-парке, Лондон, в котором шесть добровольцев страдали опасными для жизни реакциями на лекарства во время фазы I исследования в 2006 году.[51]

Журнал Природа процитировала пресс-секретаря Bial Сусану Васконселос, которая заявила, что испытание было проведено «в соответствии со всеми руководящими принципами передовой международной практики, с завершением тестов и доклинических испытаний» и что «компания обязуется тщательно и исчерпывающе определить причины, лежащие в основе происхождение этой ситуации ».[52] Биал также осудил несанкционированное опубликование протокола испытания и критически отозвался о широкомасштабных предположениях ученых и средств массовой информации о возможной причине инцидента.[29] В июле 2016 года исполнительный директор Bial Антониу Портела подтвердил решение своей компании навсегда отказаться от разработки молекулы.[53]

Журнал также запросил комментарий у Жан-Марка Гандона, президента и исполнительного директора CRO Biotrial, который сказал, что «он не может сразу отвечать на запросы от Nature, что он сосредоточен на попытке спасти пациентов и что компания ответит позже. ".[54] Компания Biotrial заявила о своей позиции, согласно которой «Испытание проводилось в полном соответствии с международными правилами и процедурами Biotrial, в частности с процедурами в чрезвычайных ситуациях».[55][56]

По состоянию на март 2016 года оставалось неясным, раскрыл ли Биал неблагоприятные данные о животных для Biotrial, включая случаи смерти обезьян и собак в нескольких исследованиях. Сообщается, что об этом Le Figaro сообщил генеральный директор Biotrial Франсуа Посель. «Мы получили 15-страничную сводку тестов, основанную на данных, которые могли бы заполнить грузовик. Судя по этим данным, не было ничего страшного, учитывая дозировку, которую мы вводили людям ».[26]

Французские власти

Национальное агентство безопасности (ANSM) объявило о проведении расследования и о том, что инспекция места проведения судебных разбирательств уже началась.[3][50] и формирование комитета специалистов фармакологи, токсикологи и неврологи рассмотреть все существующие данные по препаратам-ингибиторам FAAH.[18] Министр здравоохранения Франции Марисоль Турень, которые посетили место судебного разбирательства в Ренне и поговорили с семьями потерпевших, назвали произошедшее «несчастным случаем исключительной серьезности» и пообещали расследовать этот вопрос через Генеральный инспектор по социальным вопросам (IGAS), с окончательным отчетом в конце марта.[4][27][50] А судебный расследование также было начато после Генеральная прокуратура for Paris объявила, что рассмотрит потенциальные обвинения в непреднамеренных травмах через свой отдел охраны общественного здоровья, обратившись за помощью к Жандармерия в Ренне и Министерство юстиции Управление по окружающей среде и общественному здравоохранению.[50]

ONIAM (Национальное бюро по осуждению медицинских травм), ответственное за компенсацию медицинских травм, заявило, что в ходе клинических испытаний за последние 15 лет произошло только 10 несчастных случаев, и что эти случаи имели «последствия бесконечно менее серьезные», чем инцидент в Ренне.[57]

Первоначальные сообщения властей предполагали, что причины травм головного мозга, вероятно, были связаны с механизмом BIA 10-2474 и дозами, использованными в испытании.[15][21] Генеральный директор ANSM Доминик Мартин заявил: «Очевидно, что причиной является молекула» после публикации первоначальных результатов экспертного комитета ANSM 7 марта 2016 года.[58]

В мае 2016 года министр здравоохранения Франции объявил о нескольких новых мерах для клинических испытаний во Франции, включая создание группы экспертов в рамках ANSM для обзора первых исследований на людях и ранней фазы исследований.[59]

Inspection générale des affaires sociales отчеты

Генеральная инспекция социальных дел (IGAS) опубликовала предварительный отчет 5 февраля 2016 года.[21] Министр здравоохранения Франции указал, что причина смерти одного из субъектов не установлена; в нем утверждалось, что «Биотриал» потерпел неудачу по трем основным причинам: исследование следовало остановить, когда первый субъект был госпитализирован, чтобы лекарство не было передано пяти другим; о происшествии следовало сообщить немедленно, а именно 10 января, а не через четыре дня; все остальные субъекты должны были быть немедленно уведомлены о том, хотят ли они продолжить исследование.[27][60] Министр здравоохранения далее отметил, что ряд положений протокола испытаний был слишком расплывчатым и недостаточно точным; что критерии отбора должны были быть более четкими в отношении привычек добровольцев к употреблению психоактивных веществ, и что закон не требовал от спонсора раскрытия всех доклинических данных ANSM. Министр объявил, что все клинические испытания во Франции в случае серьезного, неожиданного побочного эффекта, такого как это, будут недвусмысленно требовать повторного согласия остальных участников испытания.[27] Comité de Protection des Personnes (CPP) в Бресте, комитет по этике исследований, запросил у Биала критерии исключения для употребления каннабиса и других психоактивных веществ.[61]

Biotrial опубликовала подробный ответ на своем веб-сайте, выразив разочарование, узнав об этом отчете через СМИ, а не до его публикации Министерством здравоохранения.[32] В нем говорилось, что испытание было остановлено, как только стало очевидно, что у первого добровольца было серьезное нежелательное явление, и что первоначальные симптомы этого человека 10 января были достаточно легкими, чтобы он мог вернуться в испытательный центр 11 января, т.е. почему он не дал повторного согласия всем добровольцам. CHU проинформировал Biotrial в 10:00 11 января, что у мужчины, вероятно, был Инсульт, после чего исследование было остановлено, хотя неизвестно, имел ли инсульт какое-либо отношение к исследуемому препарату. Это было после того, как другим добровольцам были даны дополнительные дозы (в 8:00 утра). В заявлении Biotrial не содержится никаких комментариев относительно времени, прошедшего между остановкой судебного процесса в 10:00 11-го числа и уведомлением властей через три дня 14-го.[32]

ANSM Comité Scientifique Spécialisé Temporaire

В заключительном отчете комитета ANSM, назначенного для расследования этого дела, в апреле 2016 года было сделано следующее:[T] наиболее вероятная на сегодняшний день гипотеза состоит в том, что токсичность специфична для молекулы через ее связывание с другими клеточными структурами мозга, чему способствует (1) ее низкая специфичность в отношении целевого фермента; (2) использование многократных доз, намного превышающих те, которые приводят (по крайней мере, для людей) к полному и длительному ингибированию FAAH, и (3) его вероятное постепенное накопление в мозге, несомненно, связано со специфическими фармакокинетическими особенностями BIA 10‐2474.[6]

Комитет также раскритиковал дизайн клинического исследования, который «вероятно, в значительной степени способствовал возникновению аварии», отметив, что при введении основных групп с несколькими дозами не учитывались и не могли быть приняты во внимание новые фармакокинетические данные из последних дозированных групп и не было возможности скорректировать дозу по мере возникновения нежелательных явлений. Выбор уровней увеличения дозы (от 20 до 50 до 100 мг) был основан на фармакокинетических данных из группы 10 мг, а данные из группы дозы 50 мг (которые ясно показали бы непропорциональную кинетику дозы) еще не были доступны при введении. в группу приема нескольких доз 100 мг.[6]

Комитет вынес шесть рекомендаций, которые он предложил европейским и международным регулирующим органам рассмотреть (вкратце воспроизведены здесь):

  • Обоснование и демонстрация фармакологической активности, позволяющей прогнозировать эффективность у человека, не могут считаться вторичными. [P] хармакологических исследований [должно быть достаточно] для построения кривой доза-эффект (где это уместно) [и] для разумного прогнозирования реальной, будущей терапевтической эффективности.
  • Нейропсихологическая оценка с клиническим интервью и когнитивными тестами должна быть обязательной частью оценки во время скрининга, включения и клинического мониторинга добровольцев в испытание Фазы 1 для препаратов с тропизмом "центральной нервной системы".
  • Все протоколы «впервые с человеком» и «Фаза 1» должны, если в этом нет необходимости, предусматривать корректировку доз для тестирования на добровольцах в соответствии с данными, собранными на добровольцах, уже подвергшихся воздействию во время испытания.
  • Во время испытаний с участием людей и на Фазе 1 безопасность добровольцев должна иметь приоритет над любыми практическими, экономическими или нормативными соображениями.
  • Стратегии повышения дозы в исследованиях, проводимых впервые с участием людей, и в исследованиях фазы 1 должны учитывать соображения, основанные на общем клиническом и фармакологическом смысле.
  • Комитет хотел бы, чтобы на европейском и международном уровнях открылись дебаты по доступу к данным текущих или предыдущих испытаний с участием людей и Фазы 1.[6]

Агентства за пределами Франции

А Европейское агентство по лекарствам Представитель (EMA) заявил в январе 2016 года, что «власти ЕС внимательно изучат результаты, чтобы определить, необходимы ли дальнейшие меры для защиты здоровья участников клинических испытаний. Пока власти ЕС не получат полную картину, невозможно сказать, есть ли какие-либо изменения. в соответствии с директивами ЕС ".[62] Позже, в июле 2016 года, агентство предложило пересмотреть свое ключевое руководство по проведению первых клинических испытаний на людях, последнее существенное изменение было опубликовано в ответ на рекомендации 2006 года. TGN1412 клиническое испытание, которое произвело такие же ужасные эффекты на добровольцах.[63] EMA заявило, что предложение направлено на устранение рисков, связанных с комплексными испытаниями, такими как проведенное в Ренне, с «несколькими этапами клинической разработки в рамках единого протокола клинических испытаний».[64]

В Европейский инвестиционный банк, которая предоставила 110 миллионов евро для финансирования программы ингибиторов Bial FAAH, заявила, что связывалась с компанией по поводу инцидента, но что «было бы преждевременно рассматривать отзыв кредита ЕИБ на данном этапе».[65]

Соединенные штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами выступил с заявлением, что поддерживает контакты со своими коллегами из ANSM, а также EMA и объявили об исследованиях ингибиторов FAAH в качестве класс наркотиков «FDA находится в процессе сбора и анализа информации о безопасности, относящейся к ингибиторам FAAH, расследуемым в США. FDA будет работать со спонсорами, чтобы обеспечить безопасность участников клинических исследований и при необходимости принять регулирующие меры». Позже, в августе 2016 года, Агентство опубликовало еще одно заявление: «На основе доступной информации Агентство обнаружило, что BIA 10-2474 проявляет уникальную токсичность, которая не распространяется на другие лекарственные средства этого класса, под названием гидролаза амида жирных кислот. (FAAH) ингибиторы ".[66]

Немецкий регулятор по наркотикам, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) 19 января опубликовала заявление о том, что в Германии не проводились клинические испытания ингибиторов FAAH, но ранее было санкционировано семь таких испытаний, которые прошли без серьезных инцидентов.[67]

Результат для участников испытаний

Университетская больница Ренна предоставила обновленную информацию об оставшихся добровольцах в исследовании, а лечащие специалисты позже опубликовали медицинский отчет с описанием заболевших добровольцев в ноябре 2016 г. Медицинский журнал Новой Англии.[68] В опубликованном медицинском отчете нежелательные явления описывались как «острый и быстро прогрессирующий неврологический синдром, [из которого] основными клиническими проявлениями были головная боль, мозжечковый синдром, нарушение памяти и измененное сознание». Авторы придерживались мнения, что «наблюдаемые нами токсические эффекты были связаны с накоплением лекарства. Эта гипотеза подтверждается нелинейной фармакокинетикой BIA 10-2474 для доз выше 40–100 мг» и отчетом экспертного комитета ANSM. Однако авторам не был предоставлен доступ к информации, полученной при вскрытии тела умершего человека.[68]

Из пяти выживших из группы максимальной дозы и других участников испытания:

  • Двое из выживших из группы с наибольшей дозой облучения с серьезными неврологическими травмами были выписаны в лечебные учреждения, расположенные ближе к их домам, 18 января 2016 года, а третий - 20 января.[69][70] По состоянию на 26 января один из этих мужчин находился на амбулаторном лечении; один страдал интеркуррентным заболеванием и еще не был выписан, а третий поправился достаточно, чтобы отправиться домой.[71] Последний из пациентов достаточно поправился, чтобы его выписали домой 21 января 2016 года.[72] Все пятеро выживших должны были пройти обследование в больнице Ренна в конце февраля 2016 года.[27]
  • Больница связалась с другими 84 добровольцами, получившими BIA 10-2474, и не обнаружила никаких клинических или радиологических отклонений при повторном обследовании 75 добровольцев в январе 2016 года.[27][71] ANSM расследование этих 84 добровольцев искало доказательства аномалий мозга на МРТ и любые сообщения о неврологических симптомах, возникших во время или после испытания.[73] В отчете ANSM, опубликованном в ноябре 2016 года, сделан вывод о том, что результаты, полученные у этих людей, соответствуют типичной заболеваемости в более широкой популяции и не похожи по характеристикам на те, которые наблюдаются в группе с максимальной дозой.
  • У участника из группы с максимальной дозой, который был госпитализирован для наблюдения, не развились какие-либо симптомы или какие-либо результаты МРТ, и он вернулся домой 18 января 2016 года.[74] По состоянию на ноябрь 2016 года у пациента не было симптомов заболевания.[68]
  • Согласно опубликованному медицинскому отчету, по крайней мере двое из выживших из группы с наибольшей дозой продолжали страдать от последствий по состоянию на ноябрь 2016 года - «остаточного нарушения памяти» в одном случае и «остаточного мозжечкового синдрома» в другом.[68] В декабре 2016 года представитель Bial на конференции Британского фармакологического общества в Лондоне подтвердил, что четыре выживших с симптомами, которые получили максимальную дозу, продолжали страдать от неврологических побочных эффектов.[75]

В новостных сообщениях от марта 2016 г. описывалось состояние 42-летнего Стефана Шубхана, профессионального фотографа из г. Ла Флеш, Сарта и участник группы с наивысшей дозой. Г-н Шубхан «плохо спит, ему снятся кошмары, он постоянно видит двоеточие, ходит с трудом и поддается головокружению и тошноте, если стоит более 10 минут за раз» и не знает, сможет ли он снова работать. Г-н Шубхан сказал, что он участвовал в предыдущем клиническом испытании, но в этом случае он никогда не был проинформирован о случаях смерти животных, которые были позже обнаружены, и никогда бы не согласился принять участие, если бы знал. Врачи сказали Шубхану, что они надеются, что он поправится в ближайшие 6–12 месяцев, но не знают, каков будет результат.[26]

Согласно французскому законодательству, все участники клинических испытаний находятся под защитой Закона 1988 г. Закон Хьюриета о защите лиц при клинических исследованиях. Таким образом, участники судебного процесса BIA 10-2474 имеют право на финансовую компенсацию, а также на обращение в гражданское и уголовное дело.[76] Семья Гийома Молине возбудила дело о непредумышленном убийстве в конце января 2016 года.[39][40]

Значение других ингибиторов FAAH

Другие фармацевтические компании, в том числе Merck, Pfizer, Джонсон и Джонсон, Санофи, и Верналис, ранее принимали другие ингибиторы FAAH в клинические испытания, не испытывая таких нежелательных явлений (например, соответственно, МК-4409,[77][78] PF-04457845, JNJ-42165279,[79] SSR411298 и V158866.[10][80][81] Связанные соединения-ингибиторы ферментов, такие как УРБ-597 и LY-2183240 были проданы незаконно как дизайнерские наркотики.[82][83][неосновной источник необходим ][нужен лучший источник ]

После событий в Ренне Янссен объявила, что временно приостанавливает прием доз в двух клинических испытаниях фазы II с собственным ингибитором FAAH, JNJ-42165279, озаглавив это решение как «мера предосторожности, связанная с безопасностью применения другого препарата в классе». Янссен подчеркнул, что на сегодняшний день ни в одном из клинических испытаний JNJ-42165279 не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов. Janssen не уточнил, было ли приостановление, хотя и добровольным, по запросу FDA.[84] Приостановление должно было оставаться в силе до тех пор, пока не будет доступна дополнительная информация об исследовании BIA 10-2474.[нуждается в обновлении ]

Компания Pfizer ранее разрабатывала ингибитор FAAH PF-04457845 для показаний, включая боль и травму при остеоартрите. Пресс-секретарь прокомментировал после событий в Ренне, что «мы [Pfizer] действительно изучали потенциал ингибитора FAAH при остеоартрите в исследованиях фазы 2, однако не наблюдалось значительной эффективности. Ингибитор FAAH недавно оценивался в Post- Травматическое стрессовое расстройство, но это исследование было прекращено в 2015 году по коммерческим причинам. У нас нет активных исследований в этой области ».[85]

Санофи также разрабатывала кандидат в ингибиторы FAAH SSR411298 для лечения депрессии. Однако в январе 2016 года официальный представитель заявил, что «у нас нет разрабатываемых проектов, нацеленных на этот фермент».[85]

Смотрите также

дальнейшее чтение

  • Майкл Эддлстон; Адам Ф. Коэн; Дэвид Дж. Уэбб (апрель 2016 г.). "От редакции - Значение исследования BIA-102474-101 для обзора клинических испытаний первых с участием человека". Br J Clin Pharmacol. 81 (4): 582–586. Дои:10.1111 / bcp.12920. ЧВК  4799914. PMID  26996741.
  • Хоукс, Найджел (2016). "Новости: Французский протокол испытаний наркотиков не дает ответов на ключевые вопросы". Британский медицинский журнал. 352 (25 января): 466. Дои:10.1136 / bmj.i466. PMID  26809824. Получено 25 января 2015.
  • Группа экспертов по первой фазе клинических испытаний (председатель: профессор Гордон В. Дафф) (30 ноября 2006 г.). «Научно-экспертная группа по клиническим исследованиям первой фазы - ОКОНЧАТЕЛЬНЫЙ ОТЧЕТ». Министерство здравоохранения Соединенного Королевства. Архивировано из оригинал 24 февраля 2013 г.. Получено 26 января 2016.
  • Сенн, Стивен; Амин, Дипти; Bailey, Rosemary A .; Bird, Sheila M .; Богачка, Барбара; Колман, Питер; Гаррет, Эндрю; Скорбь, Эндрю; Лахманн, Питер (2007). «Статистические вопросы в исследованиях« первый человек ». [Отчет Рабочей группы Королевского статистического общества по статистическим вопросам в исследованиях« первый человек »под председательством профессора Стивена Сенна]». J. R. Stat. Soc. А. 170 (Часть 3): 517–579. Дои:10.1111 / j.1467-985x.2007.00481.x.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час "Пресс-релиз - Фаза I клинических испытаний, Ренн". www.bial.com. Архивировано из оригинал 22 января 2016 г.. Получено 21 января 2016.
  2. ^ а б "Essai thérapeutique mortel à Biotrial Rennes. Le contenu du test du Bia 10 - 2474 de Bial révélé [исключение]". Breizh-info.com. 15 января 2016 г.. Получено 17 января 2016.
  3. ^ а б c d е ж "La survenue d'effets graves ayant Entraîné l'hospitalisation de 6 пациентов, dont un en état de mort cérébrale, a l'arrêt prématuré d'un essai Clinique du labratoire BIAL - Point d'information". Национальное агентство безопасности, Франция (ANSM). 15 января 2016 г. Архивировано с оригинал на 2016-01-18. Получено 2016-01-16.
  4. ^ а б c d е ж грамм час "Несчастный случай в клинике профессионального обучения - Вмешательство Марисоль Турень в Ренн". Ministère des Affaires Sociales, de la Santé et des Droits des Femmes, Франция. 15 января 2016 г.
  5. ^ а б c d "COMMUNIQUE DE PRESSE: Пункт ситуации № 2, касающийся госпитализированных пациентов в CHU et les personnes volontaires, включая dans l'essai Clinique réalisé par le center de recherche privé Biotrial pour le compte de la société Bial" (PDF). Университетская клиника Ренна. 17 января 2016 г. Архивировано с оригинал (PDF) 3 февраля 2016 г.. Получено 18 января 2016.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k "Essai Clinique de Rennes - Rapport final du CSST" ингибиторы FAAH "". Национальное агентство безопасности медикаментов и продуктов Санте (ANSM). 19 апреля 2016 г. Архивировано с оригинал на 2016-05-30. Получено 22 мая 2016.
  7. ^ а б Хиннерк Фельдвиш-Дрентруп (8 июня 2017 г.). «Новые ключи к разгадке того, почему французские испытания наркотиков прошли ужасно неправильно». Наука. Получено 18 мая 2018.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о «Протокол клинического исследования № BIA-102474-101 (Версия 1.2, 1 июля 2015 г.)» (PDF). 1 июля 2015 г.. Получено 22 января 2016 - через ANSM.
  9. ^ Катерина Отрубова; Сирин Эззили; Дейл Л. Богер (15 августа 2011 г.). «Открытие и разработка ингибиторов амид гидролазы жирных кислот (FAAH) (предварительная печать опубликована в Интернете 28 июня 2011 г.)». Биоорг Мед Хем Летт. 21 (16): 4674–4685. Дои:10.1016 / j.bmcl.2011.06.096. ЧВК  3146581. PMID  21764305.
  10. ^ а б Bisogno T .; Маккаррон М. (2013). «Последние достижения в открытии ингибиторов амид гидролазы жирных кислот». Экспертное мнение Drug Discov. 8 (5 мая): 509–522. Дои:10.1517/17460441.2013.780021. PMID  23488865.
  11. ^ WO 2015012708A1, Carla Patrícia DA COSTA PEREIRA ROSA, Rita GUSMÃO DE NORONHA, Laszlo Erno KISS, «Имидазолкарбоксамиды и их использование в качестве ингибиторов FAAH», опубликовано 29 января 2015 года, передано BIAL PORTELA & CA SA. 
  12. ^ WO 2015016729, Ласло Эрно КИСС, Рита ГУСМАНО ДЕ НОРОНА, Карла Патрисия ДА КОСТА ПЕРЕЙРА РОЗА, Руи ПИНТО, «Соединения мочевины и их использование в качестве ингибиторов фермента FAAH», опубликовано 5 февраля 2015 г., передано BIAL PORTELA & CA SA. 
  13. ^ а б WO 2010074588, Ласло Эрно КИСС, Дэвид Александр ЛИАРМОНТ, Карла Патрисия ДА КОСТА ПЕРЕЙРА РОЗА, Рита ГУСМОНА ДЕ НОРОНА, Педро Нуну Леаль ПАЛЬМА, Патрисио Мануэль Виейра Араужу СОАРС ДА СИЛЬВА, Александр БЕЛЯЕВ опубликовали "ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ, 1 июля 2010 г." PORTELA & CA SA. 
  14. ^ а б Кристофер Саутан, Эдинбургский университет (23 января 2016 г.). «Молекулярные детали, относящиеся к BIA 10-2474». Получено 29 января 2016.
  15. ^ а б c d е ж грамм час я j k л «Английская версия: Протокол заседания Временного научного комитета специалистов (TSSC) по« Ингибиторам FAAH (амид гидролазы жирных кислот) »от 15.02.2016 (03.08.2016)». Национальное агентство безопасности медикаментов и продуктов Санте (ANSM). 7 марта 2016 г. Архивировано с оригинал 12 марта 2016 г.. Получено 10 марта 2016.
  16. ^ Шон Экинс (21 января 2016 г.). «Давайте сделаем это снова, обновив прогнозы для« настоящего »BIA 10-2474». Форум по совместной химии. Получено 5 февраля 2016.
  17. ^ Мадолин Боумен Роджерс (29 января 2016 г.). «Приведет ли смерть во французском испытании наркотиков к ужесточению правил фазы 1?». www.alzforum.org; Форум биомедицинских исследований. Получено 5 января 2016.
  18. ^ а б c d е ж "Essai Clinique BIA-102474-101 du labratoire BIAL: Publication du protocole Clinique" (На французском). Национальное агентство безопасности медикаментов и продуктов Санте. 22 января 2016 г. Архивировано с оригинал на 2016-01-31. Получено 2016-01-25.
  19. ^ "Drame de Rennes: le protocole de l'essai Clinique en accusation". sante.lefigaro.fr. 2016-01-21. Получено 2016-01-21.
  20. ^ а б «Протокол клинического исследования № BIA-102474-101 (Версия 2.0, 16 октября 2015 г.)». Le Figaro. 21 января 2016 г.. Получено 23 января 2016.
  21. ^ а б c d «ПРИМЕЧАНИЕ D'ETAPE: ENQUETE SUR DES INCIDENTS GRAVES SURVENUS DANS LE CADRE DE LA REALIZATION D'UN ESSAI CLINIQUE» (PDF). Inspection générale des affaires sociales. Февраль 2016 г.. Получено 5 февраля 2016.
  22. ^ Барбара Касассус (23 января 2016 г.). «Франция расследует катастрофу с испытанием наркотиков» (PDF). Ланцет. 387 (10016): 326. Дои:10.1016 / S0140-6736 (16) 00154-9. PMID  26842439.
  23. ^ «Экспертная реакция на французское испытание наркотиков - сообщения об одной смерти пациента и пятерых других в больнице, а также о том, что прокуратура Парижа начала расследование произошедшего». Научный медиацентр, Лондон. 16 января 2016 г.. Получено 21 января 2016.
  24. ^ «Стратегии выявления и снижения рисков для первых клинических испытаний исследуемых лекарственных препаратов на людях (CHMP / SWP / 28367/07)» (PDF). Европейское агентство по лекарственным средствам. 1 сентября 2007 г.. Получено 22 января 2016.
  25. ^ Гарет Макдональд (26 февраля 2016 г.). «Биал не может исключить связь между BIA 10-2474 и поражениями легких у подопытных собак». Технолог в фармацевтике. Получено 15 марта 2016.
  26. ^ а б c Лара Марлоу (1 марта 2016 г.). "Выживший во французском испытании на лекарственные препараты высказывается". The Irish Times. Получено 17 марта 2016.
  27. ^ а б c d е ж "Intervention de Marisol Touraine - Conférence de pressse - Accident d'essai Clinique - point d'étape". Ministère des Affaires Sociales, de la Santé et des Droits des Femmes, Франция. 4 февраля 2016 г.. Получено 5 февраля 2016.
  28. ^ а б Мартин Энзеринк (16 января 2016 г.). «Появляются новые подробности судьбоносного французского испытания наркотиков». Научный журнал. Получено 18 января 2016.
  29. ^ а б Юэн Каллауэй; Деклан Батлер (22 января 2016 г.). «Исследователи подвергают сомнению дизайн фатального французского клинического испытания». Новости природы. Дои:10.1038 / природа.2016.19221.
  30. ^ а б «RSS выпускает заявление о трагическом клиническом испытании« первым человеком »». Королевское статистическое общество. 26 января 2016 г.. Получено 28 января 2016.
  31. ^ а б c d е "Essai Clinique BIA-102474-101- Bial / Biotrial: Chronologie". Национальное агентство безопасности медицинских услуг и продукции Санте (ANSM). Архивировано из оригинал на 2016-01-28. Получено 2016-01-28.
  32. ^ а б c "ПРЕСС-РЕЛИЗ - Отчет о статусе IGAS: Разъяснения от Biotrial". www.biotrial.com. 5 февраля 2016. Архивировано с оригинал 6 февраля 2016 г.. Получено 6 февраля 2016.
  33. ^ а б c "Accident" inédit "lors d'un essai Clinique: un homme en état de mort cérébrale, cinq hospitalisés". Ла Депеш. 15 января 2016 г.. Получено 18 января, 2016.
  34. ^ «Клиническое испытание во Франции: 90 введенных лекарств, мозг одного человека мертв». BBC. 15 января 2016 г.. Получено 16 января, 2016.
  35. ^ а б Матиас Бламон (15 января 2016 г.). «В результате катастрофы во французском суде над наркотиками один мозг погиб, пятеро ранены». Рейтер. Получено 16 января, 2016.
  36. ^ «Клиническое испытание во Франции:« Противоядие от наркотиков неизвестно »». Новости BBC. 15 января 2016 г.. Получено 18 января 2016.
  37. ^ Линда БЕНОТМАН; Оливье КЛЕРО (19 января 2016 г.). "Essai Clinique: le Patient décédé était un artiste". L'Edition du Soir Ouest France. Получено 6 февраля 2016.
  38. ^ Виктория Макдональд (2 февраля 2016 г.). «Смерть во французском суде над наркотиками: интервью с братом жертвы». Новости канала 4. Получено 6 февраля 2016.
  39. ^ а б "Essai Clinique de Rennes:" Des choses ont été cachées ", selon les proches de la victime". Le Monde.fr. Le Monde. 11 марта 2016 г.. Получено 15 марта 2016.
  40. ^ а б "ESSAI CLINIQUE MORTEL. Le frère de la victime:" Je lui ai dit de ne pas le faire"". Ле Дофин. 11 марта 2016 г.. Получено 15 марта 2016.
  41. ^ "Ce que l'on sait de l'accident Survenu lors d'un essai Clinique à Rennes", Le Monde, 15 января 2016
  42. ^ "Essai thérapeutique à Rennes. Une mort cérébrale, cinq hospitalisés". Уэст-Франция. 15 января 2016 г.. Получено 24 января 2016.
  43. ^ "France / Monde - Essai thérapeutique: 90 человек ont pris la molécule". Ledauphine.com. Получено 2016-01-17.
  44. ^ Матиас Бламон (15 января 2016 г.). «В результате катастрофы во французском суде над наркотиками один мозг погиб, пятеро ранены». Рейтер. Получено 24 января 2016.
  45. ^ «Французское испытание наркотиков оставляет один мозг мертвым, а пятеро - в критическом состоянии». Хранитель. 15 января 2016 г.. Получено 24 января 2016.
  46. ^ Адамсон Б. (15 января 2016 г.). «Неудачное испытание препарата привело к гибели одного мозга, 5 - в больнице». ABC, AP. Получено 16 января, 2016.
  47. ^ Анджелина Бенуа; Макико Китамура (15 января 2016 г.). "Франция связывает мертвого мозга с тестами препарата Биал-Портела". Bloomberg.com.
  48. ^ Мартин Энзеринк (16 января 2016 г.). «Более подробная информация о судьбоносном французском испытании наркотиков». Наука. Получено 16 января 2016.
  49. ^ Дебора Маккензи. "Шесть человек в больнице после того, как французское испытание обезболивающего препарата пошло не так". Новый ученый.
  50. ^ а б c d «Шесть госпитализированы для участия в клинических испытаниях Биала во Франции». BioWorld.com. Получено 2016-01-17.
  51. ^ «Шесть заболели после испытаний лекарств». BBC. 15 марта 2006 г.. Получено 5 февраля 2016.
  52. ^ Природа 529, 263–264 (21 января 2016 г.) doi: 10.1038 / nature.2016.19189
  53. ^ Андреа Кунья Фрейтас (5 июля 2016 г.). "Bial vai lançar medicamento para Parkinson no final do Verão". Публико (Португалия). Получено 18 мая 2018.
  54. ^ Деклан Батлер; Юэн Каллэвей (18 января 2016 г.). "Ученые в темноте после того, как французское клиническое испытание окажется фатальным". Природа. 529 (21 января 2016 г.): 263–264. Bibcode:2016Натура.529..263B. Дои:10.1038 / природа.2016.19189. PMID  26791697.
  55. ^ "Сообщение от Biotrial". www.biotrial.com. 15 января 2016 г. Архивировано с оригинал на 2016-06-28. Получено 17 января 2016.
  56. ^ «Сообщение от Biotrial 5 февраля 2016 г.». www.biotrial.com. 5 февраля 2016. Архивировано с оригинал 26 февраля 2016 г.. Получено 6 февраля 2016.
  57. ^ Агентство Франс-Пресс (18 января 2016 г.). «Мужчина умер в больнице Ренна после того, как испытание наркотиков оставило его мозг мертвым». Хранитель. Получено 19 января 2016.
  58. ^ AFP Paris (8 марта 2016 г.). «Человек, который умер на французском испытании наркотиков, вызвал« беспрецедентную »реакцию, - говорят эксперты». The Guardian Online. Получено 15 марта 2016.
  59. ^ Мартин Энзеринк (23 мая 2016 г.). «Франция ужесточает правила после смертельного клинического испытания». Наука. Получено 18 мая 2018.
  60. ^ "Todesfall bei Medikamententest: Ministerin wirft Institut Biotrial Fehler vor" (на немецком). Der Spiegel. 4 февраля 2016 г.. Получено 4 февраля, 2016.
  61. ^ Casassus Barbara (2016). «Франция публикует промежуточный отчет о катастрофе с испытаниями наркотиков». Ланцет. 387: 634–635. Дои:10.1016 / S0140-6736 (16) 00318-4.
  62. ^ «EMA оценит обзор неудачных клинических испытаний ANSM во Франции». Профессиональное общество по вопросам регулирования РАПС. 19 января 2016 г.. Получено 24 января 2016.
  63. ^ Хиннерк Фельдвиш-Дрентруп (25 июля 2016 г.). «Европа пересматривает правила проведения испытаний с участием людей впервые после французской катастрофы». Наука. Дои:10.1126 / science.aag0686. Получено 19 октября 2016.
  64. ^ «Предложения по пересмотру руководства по первым клиническим испытаниям на людях». Европейское агентство по лекарственным средствам, Лондон. 21 июля 2016 г.. Получено 19 октября 2016.
  65. ^ Эндрю Уорд; Питер Уайз (24 января 2016 г.). «Производитель лекарств в суде со смертельным исходом получил средства ЕС». The Financial Times. Получено 24 января 2016.
  66. ^ «FDA работает с партнерами по нормативно-правовым вопросам, чтобы разобраться во французском клиническом исследовании фазы 1 Biotrial». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 22 января 2016 г.. Получено 23 января 2016.
  67. ^ "Zwischenfall bei einer klinischen Prüfung во Франции: keine vergleichbaren Fälle в Германии. Probandensicherheit hat bei der Genehmigung klinischer Prüfungen höchste Priorität". Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). 19 января 2016 г.. Получено 26 января 2016.
  68. ^ а б c d Кербрат; и другие. (3 ноября 2016 г.). «Острое неврологическое расстройство, вызванное ингибитором амид гидролазы жирных кислот». Медицинский журнал Новой Англии. 375 (18): 1717–1725. Дои:10.1056 / NEJMoa1604221. PMID  27806235.
  69. ^ "COMMUNIQUE DE PRESSE: Пункт 4-й ситуации, касающийся госпитализированных пациентов в CHU de Rennes et les personnes volontaires, включая dans l'essai Clinique réalisé par le center de recherche privé Biotrial pour le compte de la société Bial" (PDF). Университетская клиника Ренна. 19 января 2016 г. Архивировано с оригинал (PDF) 22 января 2016 г.. Получено 25 января 2016.
  70. ^ "COMMUNIQUE DE PRESSE: Пункт 5-й ситуации, касающийся госпитализированных пациентов в CHU de Rennes et les personnes volontaires, включает в себя реальную клинику в центре частных исследований для биологических исследований для общества Bial" (PDF). Университетская клиника Ренна. 20 января 2016. Архивировано из оригинал (PDF) 3 февраля 2016 г.. Получено 21 января 2016.
  71. ^ а б "COMMUNIQUE DE PRESSE: Пункт о ситуации № 7, касающийся госпитализированных пациентов в структурах, находящихся в постоянном месте жительства и волонтерских структурах, включает в себя реальный центр частных исследований в области биологических исследований для общества Bial" (PDF). Университетская клиника Ренна. 26 января 2016 г. Архивировано с оригинал (PDF) 5 февраля 2016 г.. Получено 27 января 2016.
  72. ^ "COMMUNIQUE DE PRESSE: Point deposition n ° 6, касающийся госпитализированных пациентов в CHU de Rennes et les personnes volontaires, включая dans l'essai réalisé Clinique par le center de recherche privé Biotrial pour le compte de la société Bial" (PDF). Университетская клиника Ренна. 21 января 2016. Архивировано из оригинал (PDF) 3 февраля 2016 г.. Получено 25 января 2016.
  73. ^ "CSST Examens des Données Cliniques et d'imagerie cérébrale des volontaires sains inclus dans l'essai mené avec le BIA 10-2474 et pipeline à Rennes". Национальное агентство безопасности медицинских услуг и продукции Санте (ANSM). 25 ноября 2016 г. Архивировано с оригинал 19 мая 2018 г.. Получено 18 мая 2018.
  74. ^ "COMMUNIQUE DE PRESSE: Пункт 3-й ситуации, касающийся госпитализированных пациентов в CHU и добровольных добровольцев, включает в себя реальную клиническую практику в центре частных исследований в области биологических исследований для общества Bial" (PDF). Университетская клиника Ренна. 18 января 2016. Архивировано с оригинал (PDF) 22 января 2016 г.. Получено 24 января 2016.
  75. ^ Джеймс Рандерсон (22 декабря 2016 г.). «Во французском клиническом испытании со смертельным исходом не удалось проверить данные перед повышением дозы препарата». Природа. Дои:10.1038 / природа.2016.21190. Получено 18 мая 2018.
  76. ^ "Essai thérapeutique. Que dit la loi?". Уэст-Франция. 15 января 2016 г.. Получено 27 января 2016.
  77. ^ Чобаниан; и другие. (10 апреля 2014 г.). «Открытие MK-4409, нового ингибитора оксазола FAAH для лечения воспалительной и невропатической боли». ACS Med. Chem. Латыш. 5 (6): 717–721. Дои:10,1021 / мл 500 1239. ЧВК  4060928. PMID  24944750.
  78. ^ Merck (15 октября 2009 г.). «Трубопровод Мерк, октябрь 2009 г.» (PDF). Merck.
  79. ^ "Семь исследований найдено для: jnj-42165279". Clinicaltrials.gov. Получено 2016-01-19.
  80. ^ "2 исследования найдено для: V158866". Clinicaltrials.gov. Получено 2016-01-19.
  81. ^ Ан Кей, Джонсон Дуглас С., Краватт Бенджамин Ф. (июль 2009 г.). «Амидгидролаза жирных кислот как потенциальная терапевтическая мишень для лечения боли и расстройств ЦНС». Экспертное мнение Drug Discov. 4 (7): 763–784. Дои:10.1517/17460440903018857. ЧВК  2882713. PMID  20544003.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  82. ^ Шанкс К.Г., Бехоник Г.С., Дан Т., Террелл А. (октябрь 2013 г.). «Идентификация новых синтетических каннабиноидов третьего поколения в продуктах с помощью ультраэффективной жидкостной хроматографии и времяпролетной масс-спектрометрии». J анальный токсикол. 37 (8): 517–25. Дои:10.1093 / jat / bkt062. PMID  23946450.
  83. ^ Uchiyama N, Matsuda S, Kawamura M, Shimokawa Y, Kikura-Hanajiri R, Aritake K, Urade Y, Goda Y (октябрь 2014 г.). «Характеристика четырех новых дизайнерских наркотиков, 5-хлор-NNEI, аналога индазола NNEI, α-PHPP и α-POP, с 11 недавно распространенными дизайнерскими наркотиками в незаконных продуктах». Судебная медицина Int. 243: 1–13. Дои:10.1016 / j.forsciint.2014.03.013. PMID  24769262.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  84. ^ "Janssen Research & Development, LLC добровольно приостанавливает прием доз в Фазе 2 клинических испытаний экспериментального лечения расстройств настроения". Janssen.com. 17 января 2016 г. Архивировано с оригинал на 2016-01-25. Получено 21 января 2016.
  85. ^ а б Гарет Макдональд (19 января 2016 г.). «Безопасность ингибитора FAAH под микроскопом после смерти испытания препарата Биал». Технолог в фармацевтике. Получено 5 февраля 2016.

внешняя ссылка