Корегуляторы ядерных рецепторов - Nuclear receptor coregulators

Корегуляторы ядерных рецепторов[1] являются классом корегуляторы транскрипции которые, как было показано, участвуют в любом аспекте передачи сигналов любым членом ядерный рецептор надсемейство. Всестороннюю базу данных корегуляторов ядерных рецепторов можно найти на сайте Веб-сайт Атласа сигналов ядерных рецепторов.

Введение

Теперь известно, что способность ядерных рецепторов чередовать активацию и репрессию в ответ на определенные молекулярные сигналы в значительной степени объясняется разнообразной группой клеточных факторов, вместе называемых корегуляторы и в том числе коактиваторы и корепрессоры. Изучение ядерных рецепторов обязано десятилетиям исторической эндокринология и патология, и до их открытия существовало множество эмпирических свидетельств, свидетельствовавших об их существовании. Корегуляторы, напротив, были предметом быстрого накопления функциональных и механистических данных, которые еще предстоит объединить в целостную картину их биологических функций. Хотя в этой статье упоминаются исторические термины «коактиватор» и «корепрессор», это различие менее очевидно, чем предполагалось вначале, и теперь известно, что тип клетки, состояние передачи сигналов в клетке и идентичность промотора могут влиять на направление действия любого данный корегулятор.[2]

Корегуляторы часто ошибочно называют кофакторы, которые представляют собой небольшие небелковые молекулы, необходимые ферменту для полной активности, например НАД +.

Коактиваторы

Смотрите также: коактиватор (генетика)

Еще в начале 1970-х годов было известно, что негистоновые белки, связанные с рецепторами, поддерживают функцию ядерных рецепторов.[3] В начале 1990-х некоторые исследователи, такие как Кейт Ямамото, предположили роль не-ДНК ядерный акцептор молекулы.[4] Биохимическая стратегия, разработанная в лаборатории Майлса Брауна, предоставила первое прямое доказательство лиганд-зависимого рекрутирования ядерными рецепторами вспомогательных молекул.[5]

Анализ дрожжевого двугибридного белок-белкового взаимодействия привел к идентификации ряда факторов, взаимодействующих с рецепторами, в лаборатории Дэвида Мура.[6] и RIP140 Репрессивный белок был открыт в лаборатории Малкольма Паркера.[7]

Теперь все было готово для клонирования соактиваторов. Первым аутентичным общим коактиватором ядерных рецепторов был коактиватор стероидных рецепторов 1, или SRC-1 (NCOA1), впервые клонированный в лаборатории Берта О’Мэлли.[8] SRC-1 и два родственных белка, GRIP-1 (NCOA2), клонированный первым Майклом Столкапом,[9] и ACTR / p / CIP (NCOA3), первоначально идентифицированный у Рона Эванса[10] и лаборатория Джеффа Розенфельда,[11] вместе составляют семейство коактиваторов SRC / NCOA. Семейство SRC определяется наличием в N-конец тандемных мотивов PAS и бета-HLH; центрально расположенный домен, который связывает коактиваторы CBP и p300; и C-терминал область, которая опосредует взаимодействие с CARM-1 соактиватор. Лаборатория Малкольма Паркера была первой, кто показал, что повторяющаяся структурная особенность многих соактиваторов является альфа-спиральный LXXLL мотив (непрерывная последовательность из 5 аминокислот, где L = лейцин и X = любая аминокислота) или ядерный рецепторный бокс, присутствующий от одной до нескольких копий во многих коактиваторах, что вовлечено в их зависимое от лиганда рекрутирование рецептором AF- 2.[12] Семейство коактиваторов SRC, например, имеет консервативный кластер NR-боксов, расположенных в центральной области каждого члена семейства.

Коактиваторы можно разделить на категории в зависимости от их различных функциональных свойств. Вот лишь некоторые из классов коактиваторов:

Corepressors

Смотрите также: корепрессор (генетика)

Репрессия транскрипции с помощью корепрессоров во многих отношениях концептуально сравнима с опосредованием активации транскрипции рецепторов с помощью коактиваторов, но имеет противоположный результат. Рекрутирование корепрессоров, обычно происходящее в отсутствие лиганда, зависит от критической конформации рецепторного домена AF-2, а также от ядерных рецепторных коробчатых спиральных мотивов в корепрессоре. Более того, сами корепрессоры привлекают вспомогательные ферментативные активности, которые помогают установить или поддерживать репрессивное состояние на своих промоторах-мишенях.

Ранние эксперименты по трансфекции клеток показали, что отдельных участков определенных рецепторов, таких как рецептор тироидного гормона, достаточно для репрессии или подавления репортерных генов при слиянии с ДНК-связывающими доменами гетерологичных факторов транскрипции, что позволяет предположить, что специфические клеточные факторы - или корепрессоры - может связываться с этими областями и заставлять рецепторы в клетках молчать.[19]

Снова, используя дрожжевой двухгибридный скрининг, два корепрессора были выделены в быстрой последовательности, корепрессор ядерного рецептора или NCoR, в лаборатории Джеффа Розенфельда,[20] и подавляющий медиатор ретиноидных и тироидных рецепторов, или SMRT, автор: Рон Эванс.[21] Выравнивание двух белков показало, что у них была в основном общая доменная структура, что указывает на параллели в их способе действия. Группа Митча Лазара показала, что неактивные ядерные рецепторы частично привлекают корепрессоры через амфипатические спиральные пептиды, называемые CoRNR-боксами, которые похожи на коактиватор. ящики с ядерными рецепторами.[22]

Помимо этих структурных аналогий, корепрессоры и соактиваторы имеют общие функциональные темы. Состояние ацетилирования нуклеосом на промоторе связано со скоростью транскрипции гена. Коактиваторы гистонацетилазы увеличивают скорость ацетилирования, открывая нуклеосому для факторов транскрипции; гистоновые деацетилазы, привлекаемые корепрессорами, обращают эту реакцию вспять, подавляя транскрипцию целевого гена.[23] Другие модификации гистонов имеют сходные или противоположные эффекты на транскрипцию.

Биология корегуляторов

Физиологическая роль SRC / p160s, CBP / p300 и других коактиваторов была подтверждена исследованиями нокаута на мышах генов, кодирующих эти белки. Эффекты этих делеций варьируются от глубокого воздействия на жизнеспособность, характерного для TRAP220, CBP и p300, до более тонких онтогенетических и метаболических фенотипов, связанных с членами семейства SRC. Используя последовательности из клонированных генов корегуляторов, лаборатории, например, возглавляемые Бертом О’Мэлли (SRC-1),[24] Боб Родер (TRAP220),[25] Джефф Розенфельд (NCoR),[26] и Пьер Шамбон (GRIP1)[27] смогли удалить или нокаутировать эти гены у мышей. Эти исследования показали, что коактиваторы необходимы для физиологических функций и функций развития стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы у живых животных, и что корепрессоры также играют решающую роль в развитии определенных органов.

Регулирование функции корегулятора

Общая модель перекрестного взаимодействия между афферентными сигнальными путями, корегуляторами и ядерными рецепторами на промоторе, демонстрирующая локальную нуклеосомную конденсацию.

Известно, что спектр посттрансляционных модификаций регулирует функциональные отношения между ядерными рецепторами, их комплексами корегуляторов и их сетями генов-мишеней. Целенаправленные обратимые ферментативные модификации, такие как ацетилирование,[28] метилирование[29] фосфорилирование[30] и модификации терминала, такие как убиквитинирование[31] было показано, что они имеют различные эффекты на функцию корегулятора. Корегуляторы можно рассматривать как управляющие интерфейсы для интеграции множества афферентных стимулов в соответствующий клеточный ответ. Один из возможных сценариев состоит в том, что дифференциальное фосфорилирование коактиваторов может направлять их комбинаторное рекрутирование в разные транскрипционные комплексы на разных промоторах в конкретных клетках.

Общая модель

Коактиваторы существуют в больших модульных комплексах в клетке,[32] и, как известно, участвуют во многих различных белок-белковых взаимодействиях. Современная модель состоит в том, что состав этих комплексов может становиться жидким, смешивая и сопоставляя субъединицы, чтобы приспособить конкретные потребности различных рецепторов, лигандов или промоторов. В то время как пространственно-временные аспекты действия ядерных рецепторов и корегуляторов остаются плохо определенными, широкая составная модель действия ядерных рецепторов задействует корепрессоры как критические медиаторы молчания ядерных рецепторов. В свою очередь, множество коактиваторов вовлечены в активацию транскрипции ядерными рецепторами, включая машины ремоделирования хроматина SWI / SNF, SRC / p160s и TRAP / DRIP. Модель учитывает способность сигнальных путей, связанных с мембранным G-белком, и сигналов рецептора тирозина взаимодействовать с коактиваторными и корепрессорными функциями на уровне транскрипции.[33]

Корегуляторы и болезни человека

Учитывая хорошо задокументированную роль корегуляторов ядерных рецепторов в различных молекулярных функциях клетки, неудивительно, что данные указывают на их причастность к широкому спектру заболеваний, включая рак, метаболические синдромы (ожирение, диабет) и наследственные синдромы, такие как Синдром Рубинштейна-Тайби, Синдром ангельмана и Болезнь фон Гирке. Опубликован всесторонний обзор роли корегуляторов в развитии болезней человека.[34] что показывает, что более 165 известных корегуляторов вовлечены в патологии человека.

использованная литература

  1. ^ O'Malley, B.W .; Маккенна, штат Нью-Джерси (2008). "Коактиваторы и корепрессы: что в названии?". Молекулярная эндокринология. 22 (10): 2213–2214. Дои:10.1210 / me.2008-0201. ЧВК  2582534. PMID  18701638.
  2. ^ Spelsberg TC, Steggles AW, O'Malley BW (2008). «Прогестерон-связывающие компоненты яйцевода цыпленка. 3. Сайты акцепторов хроматина». J Biol Chem. 246 (13): 4188–97. PMID  5559842.
  3. ^ Ямамото, К. Р .; Альбертс, Б. (1975). «Взаимодействие белка рецептора эстрадиола с геномом: аргумент в пользу существования необнаруженных конкретных сайтов». Ячейка. 4 (4): 301–310. Дои:10.1016/0092-8674(75)90150-6. PMID  164290. S2CID  8147649.
  4. ^ Halachmi, S .; Marden, E .; Martin, G .; MacKay, H .; Аббонданза, С. и Браун, М. (1994). «Белки, связанные с рецептором эстрогена: возможные медиаторы транскрипции, индуцированной гормонами». Наука. 264 (5164): 1455–1458. Bibcode:1994Научный ... 264.1455H. Дои:10.1126 / science.8197458. PMID  8197458.
  5. ^ Lee, J. W .; Choi, H. S .; Gyuris, J .; Брент, Р. и Мур, Д. Д. (1995). «Два класса белков, которые зависят от наличия или отсутствия тироидного гормона для взаимодействия с рецептором тироидного гормона». Молекулярная эндокринология. 9 (2): 243–254. Дои:10.1210 / me.9.2.243. PMID  7776974.
  6. ^ Cavailles, V .; Dauvois, S .; L'Horset, F .; Lopez, G .; Hoare, S .; Кушнер, П. Дж. И Паркер, М. Г. (1995). «Ядерный фактор RIP140 модулирует активацию транскрипции рецептором эстрогена». EMBO J. 14 (15): 10009–13. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00044.x. ЧВК  394449. PMID  7641693.
  7. ^ Onate, S. A .; Tsai, S. Y .; Цай, М. Дж. И О'Мэлли, Б. В. (1995). «Последовательность и характеристика коактиватора суперсемейства рецепторов стероидных гормонов». Наука. 270 (5240): 1354–1357. Bibcode:1995 Наука ... 270.1354O. Дои:10.1126 / science.270.5240.1354. PMID  7481822. S2CID  28749162.
  8. ^ Hong, H .; Коли, К .; Триведи, А .; Джонсон, Д. Л. и Столлкап, М. Р. (1996). «GRIP1, новый мышиный белок, который служит в дрожжах в качестве транскрипционного коактиватора для доменов связывания гормонов стероидных рецепторов». Proc. Natl. Акад. Наука. 93 (10): 4948–4952. Bibcode:1996PNAS ... 93.4948H. Дои:10.1073 / pnas.93.10.4948. ЧВК  39385. PMID  8643509.
  9. ^ Чен Х, Лин Р. Дж., Шильц Р. Л., Чакраварти Д., Нэш А., Надь Л., Привальский М. Л., Накатани Ю., Эванс Р. М. (1994). «Коактиватор ядерного рецептора ACTR представляет собой новую гистонацетилтрансферазу и образует мультимерный активационный комплекс с P / CAF и CBP / p300». Ячейка. 90 (6634): 569–580. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80516-4. PMID  9267036. S2CID  15284825.
  10. ^ Torchia, J .; Rose, D.W .; Inostroza, J .; Kamei, Y .; Westin, S .; Гласс, К. К. и Розенфельд, М. Г. (1994). «Коактиватор транскрипции p / CIP связывает CBP и опосредует функцию ядерного рецептора». Природа. 387 (6634): 677–684. Дои:10.1038/42652. PMID  9192892. S2CID  4356735.
  11. ^ Heery, D. M .; Kalkhoven, E .; Хоар С. и Паркер М. Г. (1997). «Сигнатурный мотив в коактиваторах транскрипции опосредует связывание с ядерными рецепторами». Природа. 387 (6634): 733–736. Bibcode:1997Натура.387..733H. Дои:10.1038/42750. PMID  9192902. S2CID  4372569.
  12. ^ Nawaz, Z .; Lonard, D. M .; Smith, C.L .; Lev-Lehman, E .; Tsai, S. Y .; Цай, М. Дж. И О'Мэлли, Б. У. (1999). «Белок, связанный с синдромом Ангельмана, E6-AP, является коактиватором суперсемейства ядерных гормонов». Mol Cell Biol. 19 (2): 1182–9. Дои:10.1128 / mcb.19.2.1182. ЧВК  116047. PMID  9891052.
  13. ^ Фрайер, К. Дж. И Арчер, Т. К. (1998). «Ремоделирование хроматина с помощью рецептора глюкокортикоидов требует комплекса BRG1». Природа. 393 (6680): 88–91. Bibcode:1998Натура.393 ... 88F. Дои:10.1038/30032. PMID  9590696. S2CID  2208522.
  14. ^ Chen, D .; Ma, H .; Hong, H .; Koh, S. S .; Huang, S.M .; Schurter, B.T .; Асвад, Д. В. и Столкап, М. Р. (1999). «Регуляция транскрипции протеин-метилтрансферазой». Наука. 284 (5423): 2174–2177. Дои:10.1126 / science.284.5423.2174. PMID  10381882.
  15. ^ Lanz, R.B .; McKenna, N.J .; Onate, S. A .; Albrecht, U .; Wong, J .; Tsai, S. Y .; Цай, М.-Дж. И О'Мэлли, Б. У. (1999). «Коактиватор стероидного рецептора, SRA, функционирует как транскрипт РНК и присутствует в комплексе SRC-1». Ячейка. 97 (1): 17–27. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80711-4. PMID  10199399. S2CID  1564115.
  16. ^ Endoh, H .; Маруяма, К .; Masuhiro, Y .; Кобаяши, Ю .; Гото, М .; Tai, H .; Yanagisawa, J .; Metzger, D .; Хашимото, С. и Като, С. (1999). «Очистка и идентификация р68 РНК-геликазы, действующей как транскрипционный коактиватор, специфичный для функции активации 1 рецептора эстрогена человека альфа». Mol Cell Biol. 19 (8): 5363–72. Дои:10.1128 / MCB.19.8.5363. ЧВК  84379. PMID  10409727.
  17. ^ Rachez, C .; Suldan, Z .; Ward, J .; Chang, C.P .; Бураков, Д .; Erdjument-Bromage, H .; Темпст П. и Фридман Л. П. (1999). «Новый белковый комплекс, который взаимодействует с рецептором витамина D3 лиганд-зависимым образом и усиливает трансактивацию VDR в бесклеточной системе». Genes Dev. 12 (5164): 1787–1800. Дои:10.1101 / gad.12.12.1787. ЧВК  316901. PMID  9637681.
  18. ^ Baniahmad, A .; Ленг, X .; Burris, T. P .; Tsai, S. Y .; Цай, М. Дж. И О'Мэлли, Б. В. (1995). «Домен активации тау-4 рецептора тироидного гормона необходим для высвобождения предполагаемого корепрессора (ов), необходимого для подавления транскрипции». Мол. Клетка. Биол. 15 (1): 76–86. Дои:10.1128 / mcb.15.1.76. ЧВК  231910. PMID  7799971.
  19. ^ Хорлейн, А. Дж .; Naar, A. M .; Heinzel, T .; Torchia, J .; Глянец, В .; Kurokawa, R .; Райан, А .; Kamei, Y .; Soderstrom, M .; Гласс, К. К. и Розенфельд, М. (1995). «Лиганд-независимая репрессия рецептора тироидного гормона, опосредованная корепрессором ядерного рецептора». Природа. 377 (6548): 397–404. Bibcode:1995Натура 377..397H. Дои:10.1038 / 377397a0. PMID  7566114. S2CID  4230850.
  20. ^ Чен, Дж. Д. и Эванс, Р. М. (1994). «Корепрессор транскрипции, который взаимодействует с ядерными рецепторами гормонов». Природа. 377 (6548): 454–457. Bibcode:1995 Натур. 377..454C. Дои:10.1038 / 377454a0. PMID  7566127. S2CID  4361329.
  21. ^ Ху, X. и Лазар, М.А. (1999). «Мотив CoRNR контролирует рекрутирование корепрессоров ядерными рецепторами гормонов». Природа. 402 (6757): 93–96. Bibcode:1999Натура 402 ... 93H. Дои:10.1038/47069. PMID  10573424. S2CID  4380362.
  22. ^ Nagy, L .; Kao, H. Y .; Чакраварти, Д .; Lin, R.J .; Hassig, C.A .; Ayer, D.E .; Шрайбер, С. Л. и Эванс, Р. М. (1997). «Репрессия ядерных рецепторов, опосредованная комплексом, содержащим SMRT, mSin3A и гистондеацетилазу». Ячейка. 89 (3): 373–380. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80218-4. PMID  9150137. S2CID  14686941.
  23. ^ Сюй Дж., Цю Й., Демайо Ф.Дж., Цай С.Ю., Цай М.Дж., О'Мэлли Б.В. (1998). «Частичная гормональная резистентность у мышей с нарушением гена коактиватора стероидных рецепторов-1 (SRC-1)». Наука. 279 (5358): 1922–1925. Bibcode:1998Научный ... 279.1922X. Дои:10.1126 / science.279.5358.1922. PMID  9506940.
  24. ^ Ито М, Юань СХ, Окано Х.Дж., Дарнелл РБ, Roeder RG (2000). «Участие компонента TRAP220 коактиваторного комплекса TRAP / SMCC в эмбриональном развитии и действии гормонов щитовидной железы». Mol Cell. 5 (4): 683–693. Дои:10.1016 / S1097-2765 (00) 80247-6. PMID  10882104.
  25. ^ Джепсен К., Хермансон О., Онами Т.М., Глейберман А.С., Луньяк В., Макэвилли Р.Дж., Курокава Р., Кумар В., Лю Ф., Сето Е., Хедрик С.М., Мандель Г., Гласс С.К., Роуз Д.В., Розенфельд М.Г. (2000). «Комбинаторные роли корепрессора ядерного рецептора в транскрипции и развитии». Ячейка. 102 (6): 753–763. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 00064-7. PMID  11030619. S2CID  15645977.
  26. ^ Gehin M, Mark M, Dennefeld C, Dierich A, Gronemeyer H, Шамбон П (2002). «Функция TIF2 / GRIP1 при воспроизведении мышей отличается от функций SRC-1 и p / CIP». Mol Cell Biol. 22 (16): 5923–5937. Дои:10.1128 / MCB.22.16.5923-5937.2002. ЧВК  133972. PMID  12138202.
  27. ^ Chen, H .; Lin, R.J .; Xie, W .; Вильпиц, Д. и Эванс, Р. М. (1999). «Регулирование индуцированного гормонами гиперацетилирования гистонов и активации генов посредством ацетилирования ацетилазы». Ячейка. 98 (5): 675–686. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80054-9. PMID  10490106. S2CID  14697597.
  28. ^ Xu, W .; Chen, H .; Ду, К .; Asahara, H .; Тини, М .; Emerson, B.M .; Монмини М. и Эванс Р. М. (2001). «Переключатель транскрипции, опосредованный метилированием кофактора». Наука. 294 (5551): 2507–2511. Bibcode:2001Наука ... 294.2507X. Дои:10.1126 / science.1065961. PMID  11701890. S2CID  35057549.
  29. ^ Rowan, B.G .; Вейгель, Н. Л. и О'Мэлли, Б. В. (2000). «Фосфорилирование коактиватора стероидного рецептора-1. Идентификация сайтов фосфорилирования и фосфорилирования через путь митоген-активируемой протеинкиназы». J Biol Chem. 275 (6): 4475–4483. Дои:10.1074 / jbc.275.6.4475. PMID  10660621. S2CID  46268430.
  30. ^ Lonard, D. M .; Nawaz, Z .; Смит, К. Л. и О'Мэлли, Б. В. (2000). «Протеасома 26S необходима для обмена рецептора эстрогена-альфа и коактиватора, а также для эффективной трансактивации рецептора эстрогена-альфа». Mol Cell. 5 (6): 939–948. Дои:10.1016 / S1097-2765 (00) 80259-2. PMID  10911988.
  31. ^ McKenna, N.J .; Nawaz, Z .; Tsai, S. Y .; Цай, М.-Дж. И О'Мэлли, Б. У. (1998). «Четкие устойчивые комплексы корегулятора рецептора ядерного гормона существуют in vivo». Proc. Natl. Акад. Наука. 95 (20): 11697–11702. Дои:10.1073 / pnas.95.20.11697. ЧВК  21703. PMID  9751728.
  32. ^ Маккенна, штат Нью-Джерси, О'Мэлли Б.В. (2002). «Комбинаторный контроль экспрессии генов с помощью ядерных рецепторов и корегуляторов». Ячейка. 108 (4): 465–474. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 00641-4. PMID  11909518. S2CID  18048311.
  33. ^ Лонард Д.М., Ланц Р.Б., О'Мэлли Б.В. (2007). «Корегуляторы ядерных рецепторов и болезни человека». Эндокринные обзоры. 28 (5): 575–587. Дои:10.1210 / er.2007-0012. PMID  17609497.

дальнейшее чтение

внешние ссылки