Коактиватор (генетика) - Coactivator (genetics) - Wikipedia

Активатор, рецептор тироидного гормона (TR), связывается с корепрессором, предотвращающим транскрипцию целевого гена. Связывание лигандного гормона вызывает диссоциацию корепрессора и задействование коактиватора. Связанный с активатором коактиватор задействует РНК-полимеразу и другие механизмы транскрипции, которые затем начинают транскрибировать целевой ген.

А коактиватор это тип транскрипционный корегулятор это связано с активатор (а фактор транскрипции ) для увеличения скорости транскрипция из ген или набор генов.[1] Отсутствие активатора ДНК-связывающий домен и, следовательно, не являются факторами транскрипции, которые не связывают ДНК, а собираются на связанном с ДНК белке-активаторе.[2][3] Связывание комплекса активатор-коактиватор увеличивает скорость транскрипции за счет привлечения общего аппарата транскрипции к промотору, тем самым увеличивая экспрессия гена.[3][4][5] Использование активаторов и коактиваторов позволяет получить высокоспецифичную экспрессию определенных генов в зависимости от типа клеток и стадии развития.[2]

Некоторые соактиваторы также имеют гистонацетилтрансфераза (HAT) активность. HAT образуют большие мультипротеиновые комплексы, которые ослабляют ассоциацию гистоны к ДНК ацетилирование в N-концевой гистоновый хвост. Это дает больше места для связывания транскрипционного аппарата с промотором, что увеличивает экспрессию генов.[1][4]

Активаторы есть во всех живых организмы, но белки-коактиваторы обычно встречаются только у эукариот, потому что они более сложные и требуют более сложного механизма регуляции генов.[1][4] У эукариот коактиваторами обычно являются белки, локализованные в ядре.[1][6]

Механизм

Гистонацетилтрансфераза (HAT) удаляет ацетильную группу из ацетил-CoA и передает ей N-концевой хвост гистонов хроматина. В обратной реакции гистондеацетилаза (HDAC) удаляет ацетильную группу из гистоновых хвостов и связывает ее с коферментом А с образованием ацетил-КоА.

Некоторые коактиваторы косвенно регулируют экспрессию генов, связываясь с активатором и вызывая конформационное изменение это затем позволяет активатору связываться с энхансером ДНК или последовательностью промотора.[2][7][8] Как только комплекс активатор-коактиватор связывается с энхансером, РНК-полимераза II и другие общие механизмы транскрипции привлекаются к ДНК, и начинается транскрипция.[9]

Гистонацетилтрансфераза

Ядерная ДНК обычно плотно обернут вокруг гистонов, что затрудняет или делает невозможным доступ к ДНК для транскрипционного аппарата. Эта ассоциация связана прежде всего с электростатическое притяжение между ДНК и гистонами как ДНК фосфат скелет отрицательно заряжен, а гистоны богаты остатками лизина, которые заряжены положительно.[10] Плотная ассоциация ДНК-гистон предотвращает транскрипцию ДНК в РНК.

Многие коактиваторы обладают активностью гистонацетилтрансферазы (HAT), что означает, что они могут ацетилировать специфические лизин остатки на N-концевых хвостах гистонов.[4][7][11] В этом методе активатор связывается с сайтом энхансера и рекрутирует комплекс HAT, который затем ацетилирует гистоны, связанные с нуклеосомным промотором, путем нейтрализации положительно заряженных остатков лизина.[7][11] Эта нейтрализация заряда заставляет гистоны иметь более слабую связь с отрицательно заряженной ДНК, что расслабляет структуру хроматина, позволяя другим факторам транскрипции или аппарату транскрипции связываться с промотором (инициация транскрипции).[4][11] Ацетилирование комплексами HAT может также помочь сохранить хроматин открытым на протяжении всего процесса удлинения, увеличивая скорость транскрипции.[4]

N-концевая ацетилтрансфераза (NAT) переносит ацетильную группу с ацетилкофермента A (Ac-CoA) на N-концевую аминогруппу полипептида.

Ацетилирование N-концевого гистонового хвоста является одной из наиболее распространенных модификаций белков, обнаруживаемых у эукариот, причем около 85% всех белков человека ацетилируются.[12] Ацетилирование имеет решающее значение для синтеза, стабильности, функции, регуляции и локализации белков и транскриптов РНК.[11][12]

HAT действуют аналогично N-концевым ацетилтрансферазам (NAT), но их ацетилирование обратимо, в отличие от NAT.[13] HAT-опосредованное ацетилирование гистонов обращается с использованием гистондеактетилазы (HDAC), которая катализирует гидролиз остатков лизина, удаляя ацетильную группу из гистонов.[4][7][11] Это заставляет хроматин закрыться обратно из своего расслабленного состояния, затрудняя связывание транскрипционного аппарата с промотором, тем самым подавляя экспрессию гена.[4][7]

Примеры коактиваторов, демонстрирующих активность HAT, включают: CARM1, CBP и EP300.[14][15]

Корепрессия

Многие соактиваторы также действуют как корепрессоры при определенных обстоятельствах.[5][9] Кофакторы, такие как TAF1 и BTAF1 может инициировать транскрипцию в присутствии активатора (действовать как коактиватор) и подавлять базальную транскрипцию в отсутствие активатора (действовать как корепрессор).[9]

Значимость

Биологическое значение

Регуляция транскрипции - один из наиболее распространенных способов изменения экспрессии генов организмом.[16] Использование активации и коактивации позволяет лучше контролировать, когда, где и сколько белка вырабатывается.[1][7][16] Это позволяет каждой клетке быстро реагировать на экологические или физиологические изменения и помогает смягчить любые повреждения, которые могут возникнуть, если бы они не регулировались иным образом.[1][7]

Сопутствующие расстройства

Мутации коактиваторам, приводящим к потере или усилению функции белка, были связаны с заболеваниями и расстройствами, такими как врожденные дефекты, рак (особенно гормонозависимые раковые заболевания), расстройства нервного развития и Интеллектуальная недееспособность (ID) и многие другие.[17][5] Нарушение регуляции, приводящее к чрезмерной или недостаточной экспрессии коактиваторов, может пагубно взаимодействовать со многими лекарствами (особенно антигормон лекарства) и был причастен к раку, плодородие проблемы и нейроразвития и нервно-психические расстройства.[5] Для конкретного примера нарушение регуляции CREB-связывающий белок (CBP), который действует как коактиватор для множества факторов транскрипции в центральной нервной системе (ЦНС), репродуктивной системе, тимусе и почках, был связан с Болезнь Хантингтона, лейкемия, Синдром Рубинштейна-Тайби, нарушения развития нервной системы и дефицит иммунная система, кроветворение и скелетные мышцы функция.[14][18]

Как мишени для наркотиков

Коактиваторы являются многообещающими мишенями для лекарственной терапии при лечении рака, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые заболевания и диабет 2 типа, наряду со многими другими расстройствами.[5][19] Например, коактиватор стероидных рецепторов (SCR) NCOA3 часто сверхэкспрессируется в рак молочной железы, поэтому разработка молекулы ингибитора, которая нацелена на этот коактиватор и снижает его экспрессию, может быть использована в качестве потенциального лечения рака груди.[15][20]

Поскольку факторы транскрипции контролируют множество различных биологических процессов, они являются идеальными мишенями для лекарственной терапии.[14][21] Коактиваторы, которые их регулируют, можно легко заменить синтетическим лигандом, который позволяет контролировать увеличение или уменьшение экспрессии генов.[14]

Дальнейшие технологические достижения дадут новое понимание функции и регуляции коактиваторов на уровне всего организма и выяснят их роль в заболеваниях человека, что, как мы надеемся, станет лучшими мишенями для будущих лекарственных препаратов.[14][15]

Известные коактиваторы

На сегодняшний день известно более 300 корегуляторов.[15] Некоторые примеры этих коактиваторов включают:[22]

  • ARA54 цели рецепторы андрогенов
  • ATXN7L3 нацелена на нескольких членов ядерный рецептор надсемейство
  • BCL3 нацелен на рецептор 9-цис ретиноевой кислоты (RXR)
  • CBP нацелен на многие факторы транскрипции
  • CDC25B цели стероидные рецепторы
  • COPS5 нацелен на несколько ядерных рецепторов
  • DDC нацелены на рецепторы андрогенов
  • EP300 нацелен на многие факторы транскрипции
  • KAT5 нацелен на многие ядерные рецепторы
  • KDM1A нацелены на рецепторы андрогенов
  • Семейство коактиваторов стероидных рецепторов (SRC)
    • NCOA1 нацелен на несколько членов суперсемейства ядерных рецепторов
    • NCOA2 нацелен на несколько членов суперсемейства ядерных рецепторов
    • NCOA3 нацелен на несколько ядерных рецепторов и факторов транскрипции

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Кури AJ (2008). Механизмы регуляции транскрипции. Мальден, Массачусетс: Блэквелл. ISBN  978-1-4051-0370-1. OCLC  173367793.
  2. ^ а б c «Общий фактор транскрипции / фактор транскрипции». Изучите науку в Scitable. Получено 2017-11-29.
  3. ^ а б Pennacchio LA, Bickmore W, Dean A, Nobrega MA, Bejerano G (апрель 2013 г.). «Энхансеры: пять основных вопросов». Природа Обзоры Генетика. 14 (4): 288–95. Дои:10.1038 / nrg3458. ЧВК  4445073. PMID  23503198.
  4. ^ а б c d е ж грамм час Браун С.Е., Лехнер Т., Хоу Л., Уоркман Дж. Л. (январь 2000 г.). «Множество HAT коактиваторов транскрипции». Тенденции в биохимических науках. 25 (1): 15–9. Дои:10.1016 / S0968-0004 (99) 01516-9. PMID  10637607.
  5. ^ а б c d е Кумар Р., О'Мэлли Б.В. (2008). Корегуляторы НР и болезни человека. Хакенсак, Нью-Джерси: World Scientific. ISBN  978-981-270-536-5. OCLC  261137374.
  6. ^ Воснакис Н., Кох М., Шеер Э, Кесслер П., Мели Й, Дидье П., Тора Л. (сентябрь 2017 г.). «Коактиваторы и общие факторы транскрипции имеют две различные динамические популяции, зависящие от транскрипции». Журнал EMBO. 36 (18): 2710–2725. Дои:10.15252 / embj.201696035. ЧВК  5599802. PMID  28724529.
  7. ^ а б c d е ж грамм Шпигельман Б.М., Генрих Р. (октябрь 2004 г.). «Биологический контроль с помощью регулируемых транскрипционных коактиваторов». Клетка. 119 (2): 157–67. Дои:10.1016 / j.cell.2004.09.037. PMID  15479634. S2CID  14668705.
  8. ^ Скоулз Н.С., Вайнциерль РО (май 2016 г.). "Молекулярная динамика" нечетких "взаимодействий активатор-коактиватор транскрипции". PLOS вычислительная биология. 12 (5): e1004935. Bibcode:2016PLSCB..12E4935S. Дои:10.1371 / journal.pcbi.1004935. ЧВК  4866707. PMID  27175900.
  9. ^ а б c Томас М.К., Чан СМ (май 2006 г.). «Общий аппарат транскрипции и общие кофакторы». Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии. 41 (3): 105–78. CiteSeerX  10.1.1.376.5724. Дои:10.1080/10409230600648736. PMID  16858867. S2CID  13073440.
  10. ^ Декер, Геро (1997-08-29). «Нечеткие наноузлы: к слоистым полимерным мультикомпозитам». Наука. 277 (5330): 1232–1237. Дои:10.1126 / science.277.5330.1232. ISSN  0036-8075.
  11. ^ а б c d е Германсон О., Гласс С.К., Розенфельд М.Г. (2002). «Корегуляторы ядерных рецепторов: несколько режимов модификации». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 13 (2): 55–60. Дои:10.1016 / с1043-2760 (01) 00527-6. PMID  11854019. S2CID  38649132.
  12. ^ а б Ван Дамм П., Отверстие К, Пимента-Маркес А., Хелсенс К., Вандекеркхове Дж., Мартиньо Р.Г., Геваерт К., Арнесен Т. (июль 2011 г.). «NatF способствует эволюционному сдвигу в ацетилировании N-конца белка и важен для нормальной сегрегации хромосом». PLOS Genetics. 7 (7): e1002169. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002169. ЧВК  3131286. PMID  21750686.
  13. ^ Стархейм К.К., Геваерт К., Арнесен Т. (апрель 2012 г.). «Белковые N-концевые ацетилтрансферазы: когда начало имеет значение». Тенденции в биохимических науках. 37 (4): 152–61. Дои:10.1016 / j.tibs.2012.02.003. PMID  22405572.
  14. ^ а б c d е Лонард Д.М., О'Мэлли Б.В. (октябрь 2012 г.). «Корегуляторы ядерных рецепторов: модуляторы патологии и терапевтические мишени». Обзоры природы. Эндокринология. 8 (10): 598–604. Дои:10.1038 / nrendo.2012.100. ЧВК  3564250. PMID  22733267.
  15. ^ а б c d Ся Э.Ю., Гудсон М.Л., Цзоу JX, Привальский М.Л., Чен Х.В. (октябрь 2010 г.). «Корегуляторы ядерных рецепторов как новая парадигма терапевтического нацеливания». Расширенные обзоры доставки лекарств. 62 (13): 1227–37. Дои:10.1016 / j.addr.2010.09.016. ЧВК  5004779. PMID  20933027.
  16. ^ а б «Усилитель». Изучите науку в Scitable. Получено 2017-11-29.
  17. ^ Берк А., Зипурски С.Л., Мацудаира П.Т., Балтимор Д., Дарнелл Дж. (2000). Лодиш HF (ред.). Молекулярная клеточная биология (4-е изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен. ISBN  978-0-7167-3136-8. OCLC  41266312.
  18. ^ Бекнел Л. Б., Дарлингтон Ю. Ф., Орехснер С., Истон-Маркс Дж., Уоткинс, Калифорния, Маковити А., Канканамге В. Х., Дехарт М., Сильва С. М.. «CBP». NURSA Molecules. Дои:10.1621 / 8egsudafco.
  19. ^ «Ядерные рецепторы». course.washington.edu. Получено 2017-11-29.
  20. ^ Тянь Дж. К., Сюй Дж. (Ноябрь 2012 г.). «Коактиватор стероидного рецептора-3 как потенциальная молекулярная мишень для лечения рака». Мнение экспертов о терапевтических целях. 16 (11): 1085–96. Дои:10.1517/14728222.2012.718330. ЧВК  3640986. PMID  22924430.
  21. ^ Sladek FM (октябрь 2003 г.). «Ядерные рецепторы как мишени для лекарств: новые разработки в корегуляторах, орфанных рецепторах и основных терапевтических областях». Мнение экспертов о терапевтических целях. 7 (5): 679–84. Дои:10.1517/14728222.7.5.679. PMID  14498828. S2CID  16891519.
  22. ^ «НУРСА - Молекулы». nursa.org. Получено 2017-11-30.

внешняя ссылка