О-толуидин - O-Toluidine

о-Толуидин
O-Toluidin.svg
Имена
Предпочтительное название IUPAC
2-метиланилин[1]
Другие имена
о-Метиланилин
о-Толуидин
1-амино-2-метилбензол
2-аминотолуол
Идентификаторы
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.002.209 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Характеристики
C7ЧАС9N
Молярная масса107.156 г · моль−1
ВнешностьБесцветная жидкость
ЗапахАроматный, анилиновый запах
Плотность1,004 г / см3
Температура плавления -23,7 ° С (-10,7 ° F, 249,5 К)
Точка кипения От 200 до 202 ° C (от 392 до 396 ° F, от 473 до 475 K)
0,19 г / 100 мл при 20 ° C
Давление газа0,307531 мм рт. Ст. (25 ° C)
Опасности
Токсичный Т Окислитель О Опасно для окружающей среды (природы) N
NFPA 704 (огненный алмаз)
точка возгорания 85 ° С (185 ° F, 358 К)
481,67 ° С (899,01 ° F, 754,82 К)
Смертельная доза или концентрация (LD, LC):
900 мг / кг (крыса, перорально)
3235 мг / кг (кролик, перорально)
Родственные соединения
Родственные соединения
Толуидин
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

о-Толуидин (орто-толуидин) является органическое соединение с химическая формула CH3C6ЧАС4NH2. Это самый важный из трех изомерный толуидины. Это бесцветная жидкость, хотя коммерческие образцы часто бывают желтоватыми. Это предшественник гербицидов. метолахлор и ацетохлор.[2]

Синтез и реакции

о-Толуидин промышленно производится нитрование толуола, чтобы получить смесь нитротолуолы, в пользу орто-изомера. Эту смесь разделяют перегонкой. 2-нитротолуол гидрируют с получением о-толуидина.[2]

Преобразование о-толуидин к соль диазония дает доступ к 2-брому, 2-циано- и 2-хлортолуол производные.[3][4][5] Также показано N-ацетилирование.[6]

Метаболизм

Распределение всасывания и выведение

о-Толуидин всасывается при вдыхании и попадании на кожу. Обширное поглощение о-толуидин из желудочно-кишечный тракт наблюдалось.[7][8][9][10] Главный выделение путь лежит через моча где до одной трети введенного соединения извлекалось без изменений. Основные метаболиты - 4-амино-м-крезол и, в меньшей степени, N-ацетил-4-амино-м-крезол,[9] азокситолуол, о-нитрозотолуол, N-ацетил-о-толуидин, N-ацетил-о-аминобензиловый спирт, антраниловая кислота, N-ацетил-антраниловая кислота, 2-амино-м-крезол, п-гидрокси-о-толуидин. В образовавшихся конъюгатах преобладали сульфат спрягается над глюкуронид конъюгаты в соотношении 6: 1.

Метаболизм о-толуидин включает множество конкурирующих путей активации и деактивации, включая N-ацетилирование, N-окисление и N-гидроксилирование, и кольцевое окисление.[11] 4-гидроксилирование и N-ацетилирование толуидин являются основными путями метаболизма у крыс. Первичный метаболизм о-толуидин находится в эндоплазматический ретикулум. Воздействие на о-толуидин усиливает микросомальную активность арилгидроксилазы (особенно в почках), НАДФН-цитохром с редуктаза и содержание цитохрома Р-450. Опосредованный цитохромом P450 N-гидроксилирование до N-гидрокси-о-толуидин, а канцерогенный метаболит, происходит в печени. N-Гидрокси-о-толуидин может метаболизироваться до о-нитрозотолуол или конъюгированный с глюкуроновая кислота или сульфат и переносится в мочевой пузырь через кровь. Попав в мочевой пузырь, N-гидрокси-о-толуидин может высвобождаться из конъюгатов в кислой среде мочи, чтобы либо напрямую реагировать с ДНК, либо биоактивироваться посредством сульфатирования или ацетилирования цитозольными сульфотрансферазами или N-ацетилтрансферазы (предположительно NAT1).[12] Постулируемая активированная форма (на основе сравнения с другими ароматическими аминами), N-ацетокси-о-толуидин, является реактивным сложный эфир который образует электрофильные ионы арилнитрена, которые могут связываться с ДНК.[11][13][14] Другие пути активации (пути кольцевого окисления) ароматических аминов включают: пероксидаза -катализируемые реакции, которые образуют реактивные метаболиты (хинонимины, образованные из неконъюгированных фенольных метаболитов) в мочевом пузыре. Эти метаболиты могут продуцировать активные формы кислорода, что приводит к окислительному повреждению клеток и компенсаторной пролиферации клеток. Этот механизм подтверждается исследованиями окислительного повреждения ДНК, вызванного о-толуидиновыми метаболитами в культивируемых клетках человека (HL-60), ДНК тимуса теленка и фрагменты ДНК ключевых генов, которые, как считается, участвуют в канцерогенезе (c-Ha-ras онкоген и ген-супрессор опухоли р53).[15][16] Этот механизм также подтверждают наблюдения о-толуидин-индуцированное повреждение ДНК (разрывы цепи) в культивируемых клетках мочевого пузыря человека и клетках мочевого пузыря крыс и мышей, подвергшихся воздействию in vivo к о-толуидин.[17][18]

Рисунок 1: Метаболизм о-(метил-14C) -толуидина гидрохлорид у крысы.

Связывание гемоглобина

Метаболиты о-толуидин связать гемоглобин у крыс.[19] Считается, что соответствующий метаболит о-нитрозотолуол.[14][20] который также вызывает рак мочевого пузыря у крыс.[21] Нитрозотолуол превращает гемоглобин в метгемоглобин, в результате чего метгемоглобинемия.[22][23][ISBN отсутствует ] Данные свидетельствуют о том, что этот путь актуален для людей.[11]

Канцерогенность

Хотя механизмы канцерогенность о-толуидина до конца не изучены, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что они сложны и включают несколько ключевых способов действия, включая метаболическую активацию, которая приводит к связыванию реактивных метаболитов с ДНК и белками, мутагенность, окислительное повреждение ДНК, хромосомный повреждение и цитотоксичность.[15][16]

В США., о-толуидин впервые был включен в третью ежегодную Отчет о канцерогенных веществах как «разумно предполагалось, что он является канцерогеном для человека» в 1983 году, на основании достаточных данных исследований на экспериментальных животных. Отчет о канцерогенных веществах (RoC) - это США в конгрессе - обязательный, научно обоснованный отчет о состоянии здоровья населения, в котором указаны агенты, вещества, смеси или воздействия в окружающей среде, которые представляют опасность для людей, проживающих в Соединенные Штаты[24] С тех пор были опубликованы другие исследования, связанные с раком, и список о-толуидин был заменен на «известный как канцероген для человека». о-толуидин был особенно связан с Рак мочевого пузыря. Это было сделано 31 год спустя в Тринадцатый доклад о канцерогенных веществах (2014).[12] В Международное агентство по изучению рака (МАИР) классифицировал о-толуидин как «канцерогенный для человека (группа 1)».[25]

Токсикология

Выявлено, что основной путь выведения - через мочу, где до одной трети введенного соединения извлекается в неизменном виде. о-толуидин и его метаболиты связываются с гемоглобином. В оМетаболит толуидина о-нитрозотолуол, как доказано, вызывает рак мочевого пузыря у крыс и, как полагают, связывается с гемоглобином у людей. о- Воздействие толуидина исследовалось в различных степенях на животных.[8][12][26][27]

Однократная экспозиция

о-Толуидин оказался вредным для крыс после острого перорального воздействия LD50 900 и 940 мг / кг массы тела. Было также обнаружено, что это соединение имеет низкую токсичность для кроликов после острого воздействия на кожу LD50 3235 мг / кг массы тела. Токсичность при вдыхании не выявлена. Симптомы после острого воздействия включают: цианоз (синяя или пурпурная окраска кожи из-за низкого насыщения тканей кислородом), повышенная метгемоглобин уровни и умеренное раздражение кожи и сильное раздражение глаз у кроликов.

Кратковременное воздействие

Было исследовано только кратковременное пероральное воздействие на крыс. о-толуидин. Воздействие на кожу повлияло на яичниковый цикл морфоструктура яичников, способность к воспроизведению и потомство у самок крыс при введении в течение четырех месяцев (Малышева, Зайцева, 1982). Крысы-самцы, леченные аналогичным образом, показали сперматогенез (производство сперматозоидов) (Малышева и др., 1983). Воздействия при вдыхании не выявлено. Крысам вводили соединение в дозе 1125 мг / кг веса тела в течение пяти дней (225 мг / кг веса тела в день). Наблюдаемые симптомы включали повышение уровня метгемоглобина, заложенность носа, гемосидероз (расстройство перегрузки железом), кроветворение (образование клеточных компонентов крови) в селезенка и увеличение веса селезенки в 1,5–3,0 раза.

Хроническое воздействие

Хроническое оральное воздействие о-толуидина гидрохлорид вызывает повышенную заболеваемость опухоли (доброкачественные и злокачественные) у крыс и мышей. В одном исследовании крысам давали дозы примерно 150 и 300 мг / кг массы тела (низкая доза и высокая доза), также присутствовала контрольная группа (NCI, 1979; Goodman et al., 1984). Воздействие было связано с дозозависимым снижением прироста массы тела, снижением выживаемости и увеличением заболеваемости многочисленными типами рака (саркомы, ангиосаркомы, фибросаркомы, остеосаркомы, фибромы, фиброаденомы и мезотелиома ). Также наблюдались неопухолевые эффекты. К ним относятся гиперплазия (аномальное увеличение объема ткани), фиброз (образование избыточной волокнистой соединительной ткани) и печень некроз (преждевременная гибель клеток живой ткани). Множество других исследований, в которых использовались крысы или мыши о-толуидин в течение длительного периода времени давал аналогичные результаты, включая, помимо прочего, снижение выживаемости и увеличение заболеваемости различными типами рака (Hecht et al., 1982; Weisburger et al., 1978; NCI, 1979; Weisburger et al. др., 1978).

Воздействие на человека

Острое воздействие на человека о-толуидин может вызывать болезненные гематурия (наличие красных кровяных телец в моче) (Goldbarb and Finelli, 1974). Хроническое воздействие о-толуидин у людей также наблюдался в нескольких ретроспективных когортных исследованиях в краситель промышленность. Результаты включают увеличение числа случаев смерти и увеличение числа случаев заболевания. Рак мочевого пузыря. Однако оказалось трудно окончательно связать их с о-толуидин из-за воздействия других ожидаемых канцерогенных соединений в промышленности красителей. В одном исследовании оценивалось повышение заболеваемости и заболеваемости раком мочевого пузыря у 906 работодателей фабрики красителей в г. Северная Италия средний латентный период 25 лет. Смертность от рака мочевого пузыря у работодателей была значительно выше, чем у людей, подвергавшихся воздействию только определенных химикатов, присутствующих на фабрике, при использовании или периодическом контакте. оБыло установлено, что толуидин почти наверняка способен вызывать рак мочевого пузыря у мужчин.

Другой регистратор исследования ожидал и наблюдал случаи рака мочевого пузыря на резиновой фабрике в г. северная часть штата Нью-Йорк (Ward et al., 1991). В исследовании приняли участие 1749 сотрудников мужского и женского пола за 15 лет. Воздействие было в первую очередь на о-толуидин и анилин наблюдалось значительное увеличение заболеваемости раком мочевого пузыря. Однако канцерогенность нельзя отнести к о-толуидин окончательно. Другие исследования включают Vigliani & Barsotti (1961), Khlebnikova et al. (1970), Zavon et al. (1973), Conso & Pontal (1982) и Rubino et al. (1982).

Специфические механизмы канцерогенности о-толуидин до конца не изучен, но известно, что они являются сложными и включают метаболическую активацию, которая приводит к образованию реактивных метаболитов. Ранее упомянутые о-нитрозотолуол, который вызывает рак у крыс, является примером этих реактивных метаболитов. Исследования показали, что о-толуидин является мутагеном и вызывает окислительное повреждение ДНК и хромосомное повреждение (Skipper et al. 2010). Многочисленные исследования показали, что соединение вызывает окислительное повреждение ДНК и разрывы цепей в культивируемых клетках человека (Watanabe et al. 2010; Ohkuma et al. 1999, Watanabe et al. 2010). Повреждение ДНК также наблюдалось у крыс и мышей, подвергшихся in vivo воздействию о-толуидин (Robbiano et al. 2002, Sekihashi et al. 2002), и даже крупномасштабные хромосомные повреждения наблюдались в клетках дрожжей и млекопитающих, подвергшихся воздействию о-толуидин in vitro. В более общем плане известно, что хромосомная нестабильность вызывается ароматическими аминами в клетках мочевого пузыря. Хромосомная нестабильность может привести как к анеуплоидии (наличие ненормального числа хромосом в клетке), что наблюдается в раковых клетках, так и к потере гетерозиготности (потере всего гена и окружающей хромосомной области), что может привести к отсутствию гена-супрессора опухоли (Höglund et al. 2001, Sandberg 2002, Phillips and Richardson 2006).

Специфическое определение глюкозы

о-Толуидин также можно использовать для измерения сыворотка глюкоза концентрация, в виде уксусная кислота –о-толуидин.[28] В о-толуидиновая реакция для оценки концентрации глюкозы в сыворотке крови приобрела массовую популярность в 1970-х годах. Этот метод в основном использовался клиническими лабораториями. Из-за потенциальной опасности для здоровья лаборатории теперь имеют модифицированный метод с использованием альтернативных соединений.

Рекомендации

  1. ^ Номенклатура органической химии: Рекомендации ИЮПАК и предпочтительные названия 2013 (Синяя книга). Кембридж: Королевское химическое общество. 2014. с. 669. Дои:10.1039 / 9781849733069-FP001. ISBN  978-0-85404-182-4. Названия «толуидин», «анизидин» и «фенетидин», для которых о-, м-, и п- использовались для различения изомеров, и «ксилидин», для которого использовались числовые локанты, такие как 2,3-, больше не рекомендуются, равно как и соответствующие префиксы «толуидин», «анизидино», «фенетидин», и «ксилидино».
  2. ^ а б Бауэрс, Джозеф С. "Толуидины". Энциклопедия промышленной химии Ульмана. Вайнхайм: Wiley-VCH. Дои:10.1002 / 14356007.a27_159.
  3. ^ Х. Т. Кларк, Р. Р. Рид (1925). «о-Толунитрил и п-Толунитрил». Орг. Синтезатор. 4: 69. Дои:10.15227 / orgsyn.004.0069.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  4. ^ Л. А. Бигелоу (1929). «о-бромтолуол». Орг. Синтезатор. 9: 22. Дои:10.15227 / orgsyn.009.0022.
  5. ^ К. С. Марвел, С. М. МакЭлвен (1923). «о-хлортолуол и п-хлортолуол». Орг. Синтезатор. 3: 33. Дои:10.15227 / orgsyn.003.0033.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  6. ^ Рольф Хейсген, Клаус Баст (1962). «Индазол». Орг. Синтезатор. 42: 69. Дои:10.15227 / orgsyn.042.0069.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  7. ^ Cheever, K .; Richards, D .; Плотник, Х. (1980). "Метаболизм о-, м- и п-толуидин у взрослого самца крысы ». Toxicol. Appl. Фарм. 56 (3): 361–369. Дои:10.1016 / 0041-008x (80) 90069-1. PMID  7222020.
  8. ^ а б Hiles, R.C .; Абдо, К. М. (1990). «5. орто-Толуидин ». In Buhler, D. R .; Reed, D. J. (eds.). Растворители азота и фосфора (2-е изд.). Эльзевир. С. 202–207.
  9. ^ а б Сын О. С .; Everett, D. W .; Фиала, Э. С. (1980). "Метаболизм о-[метил-14C] толуидин у крысы F344 ». Ксенобиотика. 10 (7–8): 457–468. Дои:10.3109/00498258009033781. PMID  7445517.
  10. ^ Brock, W. J .; Hundley, S.G .; Лидер, П. Х. (1990). «Связывание макромолекул в печени и распределение в тканях орто- и параграф-толуидин у крыс ». Toxicol. Латыш. 54 (2–3): 317–325. Дои:10.1016 / 0378-4274 (90) 90199-в. PMID  1701932.
  11. ^ а б c Riedel, K .; Scherer, G .; Engl, J .; Hagedorn, H.W .; Трикер, А. Р. (2006). «Определение трех канцерогенных ароматических аминов в моче курильщиков и некурящих». J. Anal. Токсикол. 30 (3): 187–195. Дои:10.1093 / jat / 30.3.187. PMID  16803653.
  12. ^ а б c "о-Толуидин » (PDF). Отчет о канцерогенных веществах (13-е изд.). Национальный институт здоровья США.
  13. ^ Кадлубар, Ф. Ф .; Бадави, А. Ф. (1995). «Генетическая предрасположенность и образование аддукта канцероген-ДНК в канцерогенезе мочевого пузыря человека». Toxicol. Латыш. 82–83: 627–632. Дои:10.1016/0378-4274(95)03507-9. PMID  8597119.
  14. ^ а б English, J. C .; Bhat, V. S .; Ball, G.L .; К. Дж., Маклеллан (2012). «Установление общей допустимой концентрации о-толуидина в питьевой воде с учетом воздействия на раннем возрасте и восприимчивости». Regul. Toxicol. Pharmacol. 64 (2): 269–284. Дои:10.1016 / j.yrtph.2012.08.011. PMID  22940434.
  15. ^ а б Ohkuma, Y. Y .; Hiraku, S .; Oikawa, S .; Yamashita, N .; Мурата, М .; Каваниши, С. (1999). «Разные механизмы окислительного повреждения ДНК двумя метаболитами канцерогенного о-толуидин ». Arch. Biochem. Биофизы. 372 (1): 97–106. Дои:10.1006 / abbi.1999.1461. PMID  10562421.
  16. ^ а б Ватанабэ, К; Эгами, Т; Midorikawa, K .; Hiraku, Y .; Oikawa, S .; Каваниши, S; Мурата, М. (2010). «Повреждение ДНК и эстрогенная активность, вызванная загрязнителем окружающей среды 2-нитротолуолом и его метаболитом». Environ. Здоровье Пред. Med. 15 (5): 319–326. Дои:10.1007 / s12199-010-0146-1. ЧВК  2921039. PMID  21432561.
  17. ^ Роббиано, Л .; Carrozzino, R .; Bacigalupo, M .; Corbu, C .; Брамбилла, Г. (2002). «Корреляция между индукцией фрагментации ДНК в клетках мочевого пузыря крыс и людей и тканеспецифической канцерогенной активностью». Токсикология. 179 (1–2): 115–128. Дои:10.1016 / s0300-483x (02) 00354-2. PMID  12204548.
  18. ^ Секихаси, К .; Ямамото, А .; Matsumura, Y .; Ueno, S .; Watanabe-Akanuma, M .; Кэсси, Ф; Knasmuller, S .; Цуда, С .; Сасаки, Ю. Ф. (2002). «Сравнительное исследование нескольких органов мышей и крыс в тесте на кометах». Мутат. Res. 517 (1–2): 53–75. Дои:10.1016 / с 1383-5718 (02) 00034-7. PMID  12034309.
  19. ^ Birnier, G .; Нойман, Х. (1988). «Биомониторинг ароматических аминов. II: Связывание гемоглобина некоторых моноциклических ароматических аминов». Arch. Токсикол. 62 (2–3): 110–115. Дои:10.1007 / BF00570128. PMID  3196145. S2CID  33391149.
  20. ^ Эйер, П. (1983). «Эритроциты как чувствительная мишень для активированных токсичных ариламинов». Arch. Toxicol. Suppl. Архив токсикологии. 6: 3–12. Дои:10.1007/978-3-642-69083-9_1. ISBN  978-3-540-12392-7. PMID  6578736.
  21. ^ Hecht, S. S .; Эль-Баюми, К .; Ривенсон, А .; Фиала, Э. (1983). «Биологический анализ канцерогенности 1,2-диметил-4-нитрозобифенила, о-нитрозотолуол, нитрозобензол и соответствующие амины у сирийских золотых хомячков ". Рак Lett. 20 (3): 349–354. Дои:10.1016/0304-3835(83)90034-4. PMID  6627231.
  22. ^ Банк данных по опасным веществам (HSDB, онлайн-база данных). Национальная токсикологическая информационная программа. Национальная медицинская библиотека, Бетезда, Мэриленд: Министерство здравоохранения и социальных служб США. 1997 г.
  23. ^ Clayton, G.D .; Клейтон, Ф. Э., ред. (1981). Промышленная гигиена и токсикология Пэтти. 2А (3-е изд. Ред.). Нью-Йорк: Джон Вили и сыновья.
  24. ^ Беруэлл, С. М. (2014). Отчет о канцерогенных веществах (13-е изд.).
  25. ^ "Монографии МАИР". monographs.iarc.fr. Получено 2016-06-13.
  26. ^ Gregg, N .; и другие. (1998). о-толуидин. Всемирная организация здоровья. С. 5–22. ISBN  92-4-153007-3. (Классификация NLM: QV 235.)
  27. ^ Рубино, Г. Ф .; Scansetti, G .; Piolatto, G .; Фира, Э. (1982). «Канцерогенное действие ароматических аминов: эпидемиологическое исследование роли о-толуидин и 4,4'-метиленбис (2-метиланилин) вызывают рак мочевого пузыря у человека ». Env. Res. 27 (2): 241–254. Bibcode:1982ER ..... 27..241R. Дои:10.1016/0013-9351(82)90079-2. PMID  7084156.
  28. ^ Рей, Р. (1973). "Исследование прямого о-определение глюкозы в крови толуидином ». Clin. Чим. Acta. 43 (1): 105–11. Дои:10.1016/0009-8981(73)90125-3. PMID  4351090.