Онкомир - Oncomir

An онкомир (также онкомиР) это микроРНК (miRNA), которая связана с рак. МикроРНК короткие РНК молекул около 22 нуклеотиды в длину. По сути, miRNA специфически нацелены на определенные информационные РНК (мРНК), чтобы они не кодировали определенный белок. Нарушение регуляции определенных микроРНК (онкомиров) было связано со специфическим образованием рака (онкогенный ) События. Многие различные онкомиры были идентифицированы при многих типах рака человека.[1]

Онкомиры связаны с канцерогенез, злокачественная трансформация, и метастаз. Некоторые гены онкомиров онкогены в том, что сверхэкспрессия гена приводит к раку. Другие гены онкомиров: опухолевые супрессоры в нормальной клетке, так что недостаточная экспрессия гена приводит к раку.[1][2][3][4]

Общий механизм

Онкомиры вызывают рак, подавляя гены обоими переводной репрессии и мРНК механизмы дестабилизации.[3] Эти гены с пониженной регуляцией могут кодировать белки, регулирующие жизненный цикл клетки.

Онкомиры могут быть в повышенных или пониженных уровнях в раковой ткани. В случае повышенной активности онкомира, он, вероятно, подавляет ген-супрессор опухоли. В случае недоэкспрессии онкомиров регуляция ослабляется, позволяя клетке свободно пролиферировать.[5]

Было также обнаружено, что вирусы имеют miRNA, которая имитирует части естественных регуляторных miRNA человека. Одним из примеров является вирус Эпштейна-Барра (EBV), который связан с различными типами рака.[5]

История

О первой связи между miRNA и ростом рака было сообщено в 2002 году, когда исследователи наблюдали подавление miR-15a и miR-16-1 в B-клетках. хронический лимфолейкоз пациенты.[6] Срок - это чемодан, полученный из «онкогенной» + «miRNA», придуманный Скоттом М. Хаммондом в статье 2006 года, характеризующей OncomiR-1.[1]

Онкомирская зависимость

Некоторые опухоли могут быть «зависимыми» от онкомиров, что означает, что для того, чтобы оставаться опухолями, должна присутствовать постоянная концентрация онкомиров. Об этом свидетельствует инактивация онкомира miR-21. Мыши, экспрессирующие miR-21, заразились пре-B злокачественный опухоли лимфоидного фенотипа. После инактивации miR-21 опухоли полностью регрессировали.[2] Эта зависимость является частью более общего явления, связанного с онкогенами, которое называется онкогенная зависимость.[7]

Возможное клиническое использование miRNA

Были проведены исследования для оценки эффективности miRNA как потенциальных маркеров рака. МикроРНК оказались многообещающими в этой области благодаря своей стабильности и специфичности в отношении клеток и опухолей. В недавнем исследовании изучалось использование miRNA в качестве биомаркер в аденокарцинома протока поджелудочной железы, форма панкреатический рак. В исследовании проанализировано РНК из биопсия панкреатический кисты выявить отклонения в выражение миРНК. Исследование показало, что 228 miRNA экспрессируются иначе, чем нормальные клетки поджелудочной железы. В результаты была включена связь между гепатоцеллюлярная карцинома и активация miR-92a, члена OncomiR-1.[8]

Внеклеточные микроРНК (exRNAs ) также может быть полезен при клиническом обнаружении рака. Например, в исследовании онкологических больных с типом лимфомы, называемым диффузной большой B-клеточной лимфомой (DLBCL), сывороточные уровни трех miRNA, miR-21, miR-155 и miR-210 были выше у больных раком, чем у здоровый контроль. В частности, пациенты с высокой экспрессией miR-21 были более склонны к безрецидивной выживаемости.[9] (Таблица, в которой перечислены типы рака и связанные с ними кандидаты в биомаркеры exRNA, можно найти в Kosaka et al..[10])

Выявленные онкомиры

Линия OncomiR-1

Кластер миРНК OncomiR-1 является одним из наиболее охарактеризованных наборов онкогенов миРНК млекопитающих. Ген онкомир-1, также известный как mir-17-92, кодирует один транскрипт мРНК, который складывается в шесть стержневые петли. Несколько связанных с раком онкомиров образуются из этих стволовых петель, включая miR-17, miR-18, miR-19a, miR-20, miR-19b и miR-92. Было показано, что miRNA из линии OncomiR-1 ингибируют гибель клеток, таким образом, повышенная экспрессия онкомира-1 приводит к развитию опухолей. Продукты онкомир-1 подавляют экспрессию фактор транскрипции E2F1, что может повлиять на апоптоз через путь ARF-p53. Предполагается, что существует несколько сотен целевых мРНК для каждой miRNA, и, следовательно, вероятно, много дополнительных мишеней для линии OncomiR-1.[1]

Ресурсы и базы данных OncomiR

Существует несколько онлайн-ресурсов и баз данных для сбора и аннотирования онкогенных и опухолевых миРНК:

ОнкоМир База данных рака Онлайн-база данных для доступа к данным по экспрессии на основе секвенирования miRNA TCGA из более чем 10 000 опухолевых и нормальных тканей. OncomiRDB: база данных экспериментально подтвержденных онкогенных и опухолевых микроРНК.

miRCancer: База данных онкологической ассоциации микроРНК

HMDD: База данных болезней микроРНК человека

PhenomiR: база знаний по экспрессии микроРНК при заболеваниях и биологических процессах

Онкомир Коллекция баз данных экспрессии микроРНК

Характеристики и механизмы некоторых четко определенных онкомиров

miR-17

Основная статья: Мир-17_microRNA_precursor_family

МикроРНК-17, или miR-17, является членом семейства OncomiR-1 и одной из первых miRNA, идентифицированных как онкоген. Было подтверждено, что miR-17 нацелена на фактор транскрипции клеточного цикла E2F1, белок, который не только способствует росту клеток, но и их гибели.[11]

miR-19

Основная статья: Мир-19_microRNA_precursor_family

МикроРНК-19, или miR-19, является членом семейства OncomiR-1 и состоит из трех подклассов у людей и мышей: mir-19a, mir-19b1 и miR-19b2. Было показано, что miR-19 подавляет активность фосфатазы и гомолога тензина (PTEN), эффективно увеличивая активность сигнального пути PI3K-Akt, способствующего выживанию клеток.[11]

miR-21

Основная статья: МИРН21
miR-21 Структура.

МикроРНК-21, или miR-21, специфический онкомир, становится более распространенным при раке человека. Повышение уровня микроРНК-21 было обнаружено при большом количестве видов рака, включая глиобластому, рак груди, толстой кишки, легких, поджелудочной железы, кожи, печени, желудка, шейки матки, щитовидной железы, а также различные лимфатические и кроветворные опухоли.[12] Было обнаружено, что он подавляет супрессор опухолей. PDCD4, таким образом способствуя вторжению рака, интравазация и метастаз.[13]

miR-155

Основная статья: miR-155

МикроРНК-155, или miR-155, обычно сверхэкспрессируется при раке человека. При раке груди у человека было установлено, что он нацелен на ген, кодирующий белок, называемый супрессор передачи сигналов цитокинов 1 (SOCS1). Недавние исследования показывают, что miR-155 негативно регулирует SOCS1, но может быть реальной мишенью при терапии рака груди.[14]

miR-569

Основная статья: Семейство предшественников микроРНК Мир-569
Избыточная экспрессия miR-569 в эпителиальных клетках молочной железы приводит к подавлению экспрессии гена-супрессора опухоли. Рост клеток увеличивается.

Между miR-569 и 3q26.2, a. хромосомный локус это усиливается при некоторых формах рака груди. Было показано, что измененная экспрессия гена miR-569 влияет на рост и разрастание груди. эпителиальный клетки. Внематочное выражение miR-569 приводил к пролиферации опухолевых клеток и метастазированию. Это происходит за счет ингибирования miR-569 TP53INP1, ген-супрессор опухоли. По сравнению с нормальными тканями и менее злокачественными опухолями, TP53INP1 встречается на более низких уровнях при более инвазивных формах рака, предположительно частично из-за роли, которую играет miR-569.[15]

Список выявленных онкомиров

Этот список неполный; вы можете помочь добавление недостающих предметов с надежные источники.

Антионкомиры

Антионкомиры - это класс микроРНК, негативно регулирующих онкогены.[16] Let-7 является первым идентифицированным антионкомиром, который функционирует как «посттранскрипционный привратник» определенных генов, контролирующих рост клеток. Например, при раке легких некоторые онкогены подавляются с помощью Let-7, который поддерживает нормальное развитие клеток. Было показано, что другие антионкомиры, включая miR-143 и miR-145, подавляют широкий спектр линий раковых клеток человека.[17] Образование опухолей наблюдается, когда miR-143 и miR-145 подавляются, особенно в клетках рака толстой кишки и желудка. При экспрессии в клетках рака толстой кишки miR-143 и miR-145 способны замедлять рост на уровне трансляции, вмешиваясь в MAPK7, фермент, ответственный за рост клеток. В качестве направления терапевтических исследований химическая девитализация (т.е. искусственная модификация) miR-143 и miR-145 может оказаться более эффективной версией их естественных аналогов. В частности, модифицированным miRNA может быть придана повышенная устойчивость к нуклеазы которые в противном случае разрушили бы miRNA.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Хаммонд, С.М. (Ноябрь 2006 г.). «РНКи, микроРНК и болезни человека». Рак Chemother Pharmacol. 58 Дополнение 1: s63–8. Дои:10.1007 / s00280-006-0318-2. PMID  17093929.
  2. ^ а б Медина, ПП .; Nolde, M .; Slack, FJ. (Сентябрь 2010 г.). «Зависимость от OncomiR в модели in vivo микроРНК-21-индуцированной пре-B-клеточной лимфомы». Природа. 467 (7311): 86–90. Bibcode:2010Натура.467 ... 86М. Дои:10.1038 / природа09284. PMID  20693987.
  3. ^ а б Cheng, CJ .; Slack, FJ. (2012). «Двойственность онкомиологической зависимости в поддержании и лечении рака». Рак J. 18 (3): 232–7. Дои:10.1097 / PPO.0b013e318258b75b. ЧВК  3369429. PMID  22647359.
  4. ^ «Обнаружение микроРНК, наиболее часто встречающихся при раке». SBI. Получено 14 февраля 2013.
  5. ^ а б Babu, SG .; Ponia, S .; Кумар, Д. (октябрь 2011 г.). «Клеточный онкомиР ортолог в онкогенезе ВЭБ». Компьютеры в биологии и медицине. 41 (10): 891–898. Дои:10.1016 / j.compbiomed.2011.07.007. PMID  21880309.
  6. ^ Calin, GA .; Dumitru, CD .; Shimizu, M .; Bichi, R .; Zupo, S .; Ночь, Э .; Aldler, H .; Ротанг, S .; и другие. (Ноя 2002). «Частые делеции и подавление микро-РНК генов miR15 и miR16 в 13q14 при хроническом лимфолейкозе». Proc Natl Acad Sci U S A. 99 (24): 15524–9. Bibcode:2002PNAS ... 9915524C. Дои:10.1073 / pnas.242606799. ЧВК  137750. PMID  12434020.
  7. ^ Вайнштейн, ИБ. (Июль 2002 г.). «Рак. Пристрастие к онкогенам - ахиллово лекарство от рака». Наука. 297 (5578): 63–4. Дои:10.1126 / science.1073096. PMID  12098689.
  8. ^ Frampton, AE .; Gall, TM .; Castellano, L .; Стеббинг, Дж .; Jiao, LR .; Крелл, Дж. (Январь 2013 г.). «К клиническому использованию miRNA в биопсии рака поджелудочной железы». Эксперт Рев Мол Диаг. 13 (1): 31–4. Дои:10.1586 / erm.12.136. PMID  23256701. Полный PDF
  9. ^ Lawrie, C.H .; Gal, S .; Dunlop, H.M .; Пушкаран, Б .; Liggins, A.P .; Pulford, K .; Banham, A.H .; Pezzella, F .; Boultwood, J .; Wainscoat, J. S .; Hatton, C. S. R .; Харрис, А. Л. (2008). «Обнаружение повышенных уровней связанных с опухолью микроРНК в сыворотке крови пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой». Британский журнал гематологии. 141 (5): 672–675. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2008.07077.x. PMID  18318758.
  10. ^ Kosaka, N .; Iguchi, H .; Очия, Т. (2010). «Циркулирующая микроРНК в жидкости организма: новый потенциальный биомаркер для диагностики и прогноза рака». Наука о раке. 101 (10): 2087–2092. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2010.01650.x. PMID  20624164.
  11. ^ а б Хаммонд, С.М. (Февраль 2006 г.). «МикроРНК как онкогены». Текущее мнение в области генетики и развития. 16 (1): 4–9. Дои:10.1016 / j.gde.2005.12.005. PMID  16361094. Полный PDF
  12. ^ Кричевский, АМ .; Габриэли, Г. (январь 2009 г.). «miR-21: малая многогранная РНК». J Cell Mol Med. 13 (1): 39–53. Дои:10.1111 / j.1582-4934.2008.00556.x. ЧВК  3823035. PMID  19175699.
  13. ^ Asangani, IA .; Rasheed, SA .; Николова Д.А.; Leupold, JH .; Colburn, NH; Пост, С .; Allgayer, H. (апрель 2008 г.). «МикроРНК-21 (miR-21) посттранскрипционно подавляет супрессор опухоли Pdcd4 и стимулирует инвазию, интравазацию и метастазирование при колоректальном раке». Онкоген. 27 (15): 2128–36. Дои:10.1038 / sj.onc.1210856. PMID  17968323.
  14. ^ Jiang, S .; Zhang, HW .; Lu, MH .; Он, XH .; Li, Y .; Gu, H .; Лю, MF .; Ван, ED. (Апрель 2010 г.). «MicroRNA-155 действует как OncomiR при раке молочной железы, воздействуя на супрессор цитокинового сигнального гена 1». Рак Res. 70 (8): 3119–27. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-4250. PMID  20354188.
  15. ^ Chaluvally-Raghavan, P .; Zhang, F .; Pradeep, S .; Hee-Dong, H .; Lu, Y .; Borresen-Dale, A. L .; Флорес, Э. Р .; Суд, А. К .; Миллс, Г. Б. (декабрь 2012 г.). «OncomiR-569 нарушает регуляцию пути p53 и инициирует онкогенез груди». Рак Res. 72 (24, Приложение 3): P5–10–03. Дои:10.1158 / 0008-5472.SABCS12-P5-10-03.
  16. ^ Kawk, PB .; Iwasaki, S .; Томари, Ю. (август 2010 г.). «Путь микроРНК и рак». Наука о раке. 101 (11): 2309–2315. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2010.01683.x. PMID  20726859. Полный PDF
  17. ^ Kitade, Y .; Акао Ю. (октябрь 2010 г.). «МикроРНК и их терапевтический потенциал при заболеваниях человека: микроРНК, miR-143 и -145, функция в качестве антионкомиров и применение химически модифицированной miR-143 в качестве противоракового препарата». J Pharmacol Sci. 114 (3): 276–280. Дои:10.1254 / jphs.10R12FM. PMID  20953119. Полный PDF

внешняя ссылка

  • Онкомир Коллекция баз данных, предоставленная Миннесотским университетом
  • Услуги Microrna Oncomir Collection Таблица наиболее распространенных miRNA, обнаруживаемых при раке