Ингибиторы PD-1 и PD-L1 - PD-1 and PD-L1 inhibitors

Микрофотография показывает положительный PD-L1 аденокарцинома легких. Положительный иммуноокрашивание можно предсказать ответ на лечение.

Ингибиторы PD-1 и Ингибиторы PD-L1 группа ингибитор контрольной точки противораковые препараты, блокирующие активность PD-1 и PDL1 иммунный контрольно-пропускной пункт белки присутствуют на поверхности клеток. Ингибиторы иммунных контрольных точек становятся передовым средством лечения нескольких типов рака.[1]

Ингибиторы PD-1 и PD-L1 действуют, ингибируя ассоциацию лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1 ) со своим рецептором, белком запрограммированной гибели клеток 1 (ПД-1 ). Взаимодействие этих белков клеточной поверхности участвует в подавлении иммунная система и возникает после заражения, чтобы ограничить гибель случайных клеток-хозяев и предотвратить аутоиммунное заболевание.[2] Эта иммунная контрольная точка также активна во время беременности,[3] следующая ткань аллотрансплантаты,[4] и в разных типах рак.[5]

Утвержденные ингибиторы PD-1 / PD-L1
ИмяЦельОдобренный
НиволумабПД-12014
ПембролизумабПД-12014
АтезолизумабPD-L12016
АвелумабPD-L12017
ДурвалумабPD-L12017
СемиплимабПД-12018

История

Концепция блокирования PD-1 и PD-L1 для лечения рака была впервые опубликована в 2001 году.[6] Фармацевтические компании начали попытки разработать препараты, блокирующие эти молекулы, и первое клиническое испытание было начато в 2006 году, оценивая ниволумаб. По состоянию на 2017 год более 500 клинических испытаний с участием ингибиторов PD-1 и PD-L1 было проведено у более чем 20000 пациентов.[7] К концу 2017 года ингибиторы PD-1 / PD-L1 были одобрены для лечения девяти форм рака.[8]

Иммунотерапия рака

В состоянии раковой болезни взаимодействие PD-L1 с опухоль ячейки с ПД-1 на Т-клетка снижает сигналы функции Т-клеток, чтобы предотвратить атаку иммунной системы опухолевых клеток.[9] Использование ингибитора, который блокирует взаимодействие PD-L1 с рецептором PD-1, может таким образом предотвратить уклонение рака от иммунной системы.[9] Некоторые ингибиторы PD-1 и PD-L1 проходят испытания в клинике для использования при запущенной меланоме, немелкоклеточном раке легкого, почечно-клеточной карциноме, раке мочевого пузыря и лимфоме Ходжкина, а также при других типах рака.[5][10]

Иммунотерапия этими ингибиторы иммунных контрольных точек Похоже, что опухоли уменьшаются у большего числа пациентов с более широким спектром типов опухолей и связаны с более низкими уровнями токсичности, чем другие иммунотерапевтические методы, с устойчивым ответом.[5] Тем не менее, de-novo и приобретенная резистентность все еще наблюдается у значительной части пациентов.[9] Следовательно, ингибиторы PD-L1 считаются наиболее многообещающей категорией лекарств от многих различных видов рака.[5][11]

Не все пациенты реагируют на ингибиторы PD-1 / PD-L1. FDA одобрило несколько тестов для измерения уровня PD-L1, экспрессируемого опухолевыми клетками, с целью прогнозирования вероятности ответа на ингибитор. Было обнаружено, что уровни PD-L1 в высокой степени предсказывают ответ. Выше бремя мутации также предсказывает ответ на агенты анти-PD-1 / PD-L1.[8]

Ингибиторы PD-1 и PD-L1 тесно связаны с CTLA4 (цитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами), такие как ипилимумаб. PD-1 и CTLA-4 оба экспрессируются на активированных Т-клетках, но на разных фазах иммунного ответа.[7]

Текущие клинические испытания оценивают препараты анти-PD-1 и PD-L1 в сочетании с другими блокирующими иммунотерапевтическими препаратами. LAG3, B7-H3, КИР, OX40, PARP, CD27, и ICOS.[7]

Терапия

ПД-1

Пембролизумаб (ранее МК-3475 или ламбролизумаб, Кейтруда) был разработан Merck и сначала одобрено Управление по контролю за продуктами и лекарствами в 2014 году для лечения меланома. Позже он был одобрен для лечения метастатического немелкоклеточный рак легкого и плоскоклеточный рак головы и шеи. В 2017 году он стал первым иммунотерапевтическим препаратом, одобренным для использования на основании генетических мутаций опухоли, а не локализации опухоли. Было показано, что пациенты с более высокой нагрузкой несинонимичных мутаций в опухолях лучше реагируют на лечение. Было показано, что как их объективный ответ, так и выживаемость без прогрессирования были выше, чем у пациентов с низким бременем несинонимичных мутаций.[12]

Ниволумаб (Opdivo) был разработан Бристоль-Майерс Сквибб и впервые одобрен FDA в 2014 году для лечения меланомы. Позже он был одобрен для плоскоклеточный рак легкого, карцинома почек, и Лимфома Ходжкина.

Семиплимаб (Libtayo) был разработан Regeneron Pharmaceuticals и впервые одобрен FDA в 2018 году для лечения плоскоклеточного рака кожи (CSCC) или локально распространенного CSCC, которые не являются кандидатами на лечебную операцию или лечебное облучение.

Экспериментальный

В настоящее время разрабатываются многие ингибиторы PD-1:[7]

  • JTX-4014 - пользователем Jounce Therapeutics[13] По состоянию на 2020 год вошел в фазу I испытаний[14]
  • Спартализумаб (PDR001) - ингибитор PD-1, разработанный Новартис для лечения как солидных опухолей, так и лимфом, которые с 2018 г. Фаза III испытания.[15][16][17]
  • Камрелизумаб (SHR1210) представляет собой моноклональное антитело против PD-1, представленное Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd., которое недавно получило условное одобрение в Китае для лечения рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина.[18]
  • Синтилимаб (IBI308), человеческое антитело против PD-1, разработанное Innovent и Эли Лилли для пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ ).[19]
  • Тислелизумаб (BGB-A317) - гуманизированный IgG4 моноклональные антитела против PD-1 в основных клинических испытаниях фазы 3 и фазы 2 на солидных опухолях и гематологический рак.[20]
  • Торипалимаб (JS 001) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4 против PD-1, которое проходит клинические исследования.[21]
  • Достарлимаб (TSR-042, WBP-285) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против PD-1, исследуемое GlaxoSmithKline[22]
  • INCMGA00012 (MGA012) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4, разработанное Инцит и MacroGenics.[23]
  • AMP-224, автор: АстраЗенека /MedImmune и GlaxoSmithKline[24]
  • AMP-514 (MEDI0680) от АстраЗенека[25]

PD-L1

Атезолизумаб (Тецентрик) - полностью очеловеченный IgG1 (иммуноглобулин 1) антитело, разработанное Roche Genentech. В 2016 году FDA одобрило атезолизумаб для уротелиальная карцинома и немелкоклеточный рак легкого.

Авелумаб (Bavencio) - полностью человеческое антитело IgG1, разработанное Мерк Сероно и Pfizer. Авелумаб одобрен FDA для лечения метастазов. карцинома из клеток Меркеля. Он провалил III фазу клинических испытаний рака желудка.[26]

Дурвалумаб (Imfinzi) - полностью человеческое антитело IgG1, разработанное АстраЗенека. Дурвалумаб одобрен FDA для лечения уротелиальная карцинома и неоперабельный немелкоклеточный рак легкого после химиолучевой терапии.[27]

Экспериментальный

По крайней мере два ингибитора PD-L1 находятся в экспериментальной фазе разработки.

  • KN035 является единственным антителом к ​​PD-L1 с подкожным введением, которое в настоящее время проходит клинические испытания в США, Китае и Японии.[28]
  • CK-301 от Checkpoint Therapeutics[29]
  • AUNP12 29-мерный пептид в качестве первого пептидного ингибитора PD-1 / PD-L1, разработанный Aurigene and Laboratoires Пьер Фабр что оценивается в клиническое испытание после многообещающих в пробирка полученные результаты.[30]
  • CA-170, открыт Ауригеном / Курисом как PD-L1 и ВИСТА антагонист, был признан сильным ингибитором малых молекул in vitro. Таким образом, соединение в настоящее время проходит фазу I клинических испытаний. мезотелиома пациенты.[31]
  • BMS-986189 это макроциклический пептид, открытый Бристоль-Майерс Сквибб из которых фармакокинетика, безопасность и переносимость в настоящее время изучаются на здоровых людях.[32]

Побочные эффекты

Иммунотерапия как группа имеет нецелевые эффекты и общую токсичность. Некоторые из них включают интерстициальный пневмонит, колит, кожные реакции, низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов, воспаление головного или спинного мозга, нервно-мышечные побочные эффекты[33] включая миозит, Синдром Гийена-Барре, миастения; миокардит сердечная недостаточность, острая надпочечниковая недостаточность, и нефрит.[7] Наиболее частыми изменениями, связанными с почками, являются острый интерстициальный нефрит, за которым следуют гломерулярные заболевания, а затем повреждение канальцев.[34] Подробный механизм этих побочных эффектов полностью не выяснен.[35]

По сравнению со стандартным химиотерапевтический агенты, ингибиторы PD-1 / PD-L1 имели более низкий уровень утомляемости, сенсорная невропатия, диарея, подавление костного мозга, потеря аппетита, тошнота и запор.[8]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Alsaab HO, Sau S, Alzhrani R, Tatiparti K, Bhise K, Kashaw SK, Iyer AK (23 августа 2017 г.). «Ингибирование контрольной точки PD-1 и PD-L1 для иммунотерапии рака: механизм, комбинации и клинический результат». Границы фармакологии. 8: 561. Дои:10.3389 / fphar.2017.00561. ЧВК  5572324. PMID  28878676.
  2. ^ Франциско Л. М., Сейдж П. Т., Шарп А. Х. (июль 2010 г.). «Путь PD-1 в толерантности и аутоиммунитете». Иммунологические обзоры. 236: 219–42. Дои:10.1111 / j.1600-065X.2010.00923.x. ЧВК  2919275. PMID  20636820.
  3. ^ Чжан Ю.Х., Тиан М., Тан М.Х., Лю ЦЗЗ, Ляо А.Х. (сентябрь 2015 г.). «Недавнее понимание роли пути PD-1 / PD-L1 в переносимости плода-матери и беременности». Американский журнал репродуктивной иммунологии. 74 (3): 201–8. Дои:10.1111 / aji.12365. PMID  25640631.
  4. ^ Танака К., Альбин М.Дж., Юань Х, Ямаура К., Хабихт А., Мураяма Т. и др. (Октябрь 2007 г.). «PDL1 необходим для переносимости периферической трансплантации и защиты от хронического отторжения аллотрансплантата». Журнал иммунологии. 179 (8): 5204–10. Дои:10.4049 / jimmunol.179.8.5204. ЧВК  2291549. PMID  17911605.
  5. ^ а б c d Саншайн Дж., Таубе Дж. М. (август 2015 г.). «Ингибиторы PD-1 / PD-L1». Текущее мнение в фармакологии. 23: 32–8. Дои:10.1016 / j.coph.2015.05.011. ЧВК  4516625. PMID  26047524.
  6. ^ «Наука PD-1 и иммунотерапия». Институт рака Дана-Фарбер. 13 мая 2015.
  7. ^ а б c d е Иваи Ю., Хаманиши Дж., Чамото К., Хондзё Т. (апрель 2017 г.). «Иммунотерапия рака, направленная на сигнальный путь PD-1». Журнал биомедицинских наук. 24 (1): 26. Дои:10.1186 / s12929-017-0329-9. ЧВК  5381059. PMID  28376884.
  8. ^ а б c Gong J, Chehrazi-Raffle A, Reddi S, Salgia R (январь 2018 г.). «Разработка ингибиторов PD-1 и PD-L1 как формы иммунотерапии рака: всесторонний обзор регистрационных испытаний и будущих соображений». Журнал иммунотерапии рака. 6 (1): 8. Дои:10.1186 / s40425-018-0316-z. ЧВК  5778665. PMID  29357948.
  9. ^ а б c Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (декабрь 2017 г.). «De-novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки». Ланцет. Онкология. 18 (12): e731 – e741. Дои:10.1016 / с1470-2045 (17) 30607-1. PMID  29208439.
  10. ^ Goldkuhle M, Dimaki M, Gartlehner G, Monsef I, Dahm P, Glossmann JP и др. (Июль 2018). Кокрановская группа по гематологическим злокачественным новообразованиям (ред.). «Ниволумаб для взрослых с лимфомой Ходжкина (быстрое рассмотрение с помощью программного обеспечения RobotReviewer)». Кокрановская база данных систематических обзоров. 7: CD012556. Дои:10.1002 / 14651858.CD012556.pub2. ЧВК  6513229. PMID  30001476.
  11. ^ Гуха М (2014). «Ингибиторы иммунных контрольных точек дают новую надежду больным раком». Фармацевтический журнал.
  12. ^ Ризви Н.А., Хеллманн М.Д., Снайдер А., Квистборг П., Макаров В., Гавел Дж. Дж. И др. (Апрель 2015 г.). «Иммунология рака. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого». Наука. 348 (6230): 124–8. Дои:10.1126 / science.aaa1348. ЧВК  4993154. PMID  25765070.
  13. ^ "Наш трубопровод | Jounce Therapeutics". Получено 2020-09-19.
  14. ^ Jounce Therapeutics, Inc. (02.09.2020). «Первая фаза исследования на людях моноклональных антител (mAb) JTX-4014 к ингибитору рецептора запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1) у взрослых пациентов с тяжелыми злокачественными опухолями на поздних стадиях». Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  15. ^ Копп-Кубель С (1978-04-01). «Международные непатентованные наименования (МНН) фармацевтических субстанций». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения. 73 (3): 275–9. Дои:10.1093 / ajhp / 35.4.477a. ЧВК  2486664. PMID  7614659.
  16. ^ «PDR001». Новости иммуноонкологии. 2017-10-25. Получено 2019-08-24.
  17. ^ "Словарь лекарств NCI". Национальный институт рака. 2011-02-02. Получено 2019-08-24.
  18. ^ Маркхэм А., Ким С.Дж. (август 2019 г.). «Камрелизумаб: первое глобальное одобрение». Наркотики. 79 (12): 1355–1361. Дои:10.1007 / s40265-019-01167-0. PMID  31313098. S2CID  197422122.
  19. ^ «Синтилимаб - Эли Лилли / Innovent Biologics - AdisInsight». adisinsight.springer.com. Получено 2019-08-25.
  20. ^ «Библиотечная ассоциация-Годовое собрание». Библиотека. s1-1 (1): 215. 1889-01-01. Дои:10.1093 / библиотека / s1-1.1.215-b. ISSN  0024-2160.
  21. ^ "Toripalimab - Shanghai Junshi Biosciences - AdisInsight". adisinsight.springer.com. Получено 2019-08-25.
  22. ^ «Данные исследования GARNET указывают на высокую активность достарлимаба у пациентов с запущенным или рецидивирующим раком эндометрия». us.gsk.com (Пресс-релиз). Получено 2020-04-24.
  23. ^ "Пресс-релиз Incyte". investor.incyte.com. Получено 2020-04-20.
  24. ^ «Исследование по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики AMP-224 у пациентов с запущенным раком». www.clinicaltrials.gov. Получено 2020-04-24.
  25. ^ «AstraZeneca прекращает исследование монотерапии из-за выкупа 500 миллионов долларов». www.fiercebiotech.com. Получено 2020-04-24.
  26. ^ Бродерик Дж. М. (28 ноября 2017 г.). "Авелумаб не прошел III фазу исследования рака желудка". OncLive.
  27. ^ Пресс-релиз AstraZeneca, 19 февраля 2018 г.
  28. ^ Zhang F, Wei H, Wang X, Bai Y, Wang P, Wu J и др. (Декабрь 2017 г.). «Структурная основа нового нанотела PD-L1 для блокады иммунных контрольных точек». Cell Discovery. 3 (1): 17004. Дои:10.1038 / celldisc.2017.4. ЧВК  5341541. PMID  28280600.
  29. ^ Пресс-релиз Checkpoint Therapeutics, 21 марта 2018 г.[постоянная мертвая ссылка ]
  30. ^ Джунджа В.Р., Макгуайр К.А., Мангусо Р.Т., Лафлер М.В., Коллинз Н., Хайнинг В.Н. и др. (Апрель 2017 г.). «PD-L1 на опухолевых клетках достаточен для уклонения от иммунитета в иммуногенных опухолях и подавляет цитотоксичность CD8 Т-лимфоцитов». Журнал экспериментальной медицины. 214 (4): 895–904. Дои:10.1084 / jem.20160801. ЧВК  5379970. PMID  28302645.
  31. ^ Окадзаки Т., Хондзё Т. (апрель 2006 г.). «Путь PD-1-PD-L в иммунологической толерантности». Тенденции в иммунологии. 27 (4): 195–201. Дои:10.1016 / j.it.2006.02.001. PMID  16500147.
  32. ^ «Фармакокинетика, безопасность, переносимость и фармакодинамика BMS-986189 у здоровых субъектов - просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov». Clinicaltrials.gov. Получено 2019-08-24.
  33. ^ Йохансен А., Кристенсен С.Дж., Шайе Д., Хойгаард Ю.Л., Кондзиелла Д. (апрель 2019 г.). «Нервно-мышечные побочные эффекты, связанные с моноклональными антителами против PD-1: систематический обзор». Неврология. 92 (14): 663–674. Дои:10.1212 / WNL.0000000000007235. PMID  30850443. S2CID  73496636.
  34. ^ Ванчу Р., Карам С., Уппал Н.Н., Барта В.С., Дерэй Дж., Дево С. (2017). «Неблагоприятные эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек на почки: обзорный обзор». Американский журнал нефрологии. 45 (2): 160–169. Дои:10.1159/000455014. PMID  28076863.
  35. ^ Постов М.А., Сидлоу Р., Хеллманн М.Д. (январь 2018 г.). «Иммунные побочные эффекты, связанные с блокадой иммунных контрольных точек». Медицинский журнал Новой Англии. 378 (2): 158–168. Дои:10.1056 / NEJMra1703481. PMID  29320654. S2CID  5211582.