Дефицит PGM3 - PGM3 deficiency

Дефицит PGM3
Другие именаВрожденное нарушение гликозилирования, связанное с PGM3

Дефицит PGM3 редкий генетическое расстройство из иммунная система связано с уменьшением фосфоглюкомутаза 3 функция. PGM3 - это фермент который у человека кодируется ген PGM3. Это расстройство проявляется в тяжелой форме. атопия, иммунодефицит, аутоиммунитет, умственная отсталость и гипомиелинизация. В 2014 году исследователи Атфа Сасси из Тунисского института Пастера, Сандра Лазароски из университетского медицинского центра Фрайбурга и Ганг Ву из Имперского колледжа Лондона идентифицировали мутации PGM3 у девяти пациентов из четырех. кровнородственный семьи.[1] В том же году исследователи из лабораторий Джошуа Мильнера [2] и Хелен Су [3] в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний Национального института здоровья США описал дефицит PGM3 у восьми дополнительных пациентов из двух семей.[4]

Признаки и симптомы

Клинически пациенты с дефицитом PGM3 имеют группу иммунологических и неврологических нарушений. Часто пациенты обращаются с подобными проявлениями Синдром гипериммуноглобулина Е (HIES), включая тяжелые атопический дерматит, хронический синусит или отит, кожный васкулит, тяжелые легочные инфекции и пневмония, и очень высокие концентрации сывороточного антитела IgE уровни. Кожные инфекции заметны, с повторяющимися стафилококковый и грибковые инфекции, сильные волдыри на коже и плоские бородавки. Пациенты подвержены повторным легочным инфекциям, которые могут привести к бронхоэктазия в будущем. Дополнительно, сколиоз и микроцефалия также были идентифицированы.[1][4][5]

Помимо тяжелых иммунодефицит, двигательные и неврологические нарушения проявляются с раннего возраста. Оральная моторика, дизартрия, отставание в развитии, атаксия, миоклонус, судороги и легкая потеря чувствительности были выявлены. Эти отличительные неврологические признаки указывают на гипомиелинизацию, так как они напоминают признаки других врожденное нарушение гликозилирования (CDG). Поскольку известно, что гликозилирование имеет решающее значение для многих белков, связанных с иммунной системой, у этих пациентов, вероятно, наблюдаются дополнительные нарушения, включая гемолитические. анемия, гепатоспленомегалия, и нейтропения. Иммунологический механизм, объясняющий связь между нарушениями гликозилирования и иммунной дисрегуляцией, еще не установлен. Это расстройство демонстрирует ранее недооцененное значение, которое гликозилирование может иметь для иммунного ответа, и необходимы дополнительные исследования, чтобы изучить точный механизм, с помощью которого эти мутации и аномальное гликозилирование приводят к наблюдаемым клиническим дефектам. [1][4][5]

Генетика

Структуры домена PGM3. Представлены три идентифицированные мутации. Стрелки указывают позиции мутаций.[4]

Дефицит PGM3 вызван гипоморфный мутация в гене PGM3 (OMIM № 172100 ). PGM3 представляет собой ген размером 29 т.п.н. с 14 экзоны, отображение на хромосоме 6q14.1-q14.2 и кодирование 542 аминокислота белок, который служит решающим катализатором гликозилирование путь [6][7] Белок PGM3 необходим для обратимого превращения GlcNAc-6-фосфата (GlnNAc-6-P) в GlnNAc-a-фосфат (GlcNac-1-P), стадии предшественника для синтеза уридиндифосфат N-ацетилглюкозамин (UDP-GlcNAc). Нарушение функции PGM3 проявляется в снижении активности фермента, снижении UDP-GlcNAc и снижении N-связанное гликозилирование и О-связанное гликозилирование [4]

PGM3 состоит из четырех белковые домены: активный сериновый домен, металл-связывающий домен, сахар-связывающий домен и фосфат-связывающий домен. Миссенс и удаление мутации были обнаружены во многих из этих доменов. Все идентифицированные мутантные PGM3 сохраняют каталитическую специфичность однако ослабить ферментативная активность. Мутации в сахаросвязывающем домене приводят к снижению количества PGM3 и ухудшают функцию PGM3 и гликозилирование в большей степени, чем мутации в каталитическом или фосфатсвязывающем домене, и приводят к более тяжелому клиническому фенотипу.[1]

Наследование

В этом примере два здоровых родителя несут по одной копии генной мутации аутосомно-рецессивного заболевания. У них есть один больной ребенок и трое здоровых детей, двое из которых несут одну копию мутации гена.

Дефицит PGM3 передается по наследству аутосомно-рецессивный манера. Под аутосомным понимается тот факт, что у каждого человека есть два аллеля PGM3, по одному унаследованному от каждого родителя. Рецессивный относится к каждому больному человеку, которому необходимы две копии аномального гена - по одной копии от каждого родителя - для развития синдрома.

Как правило, оба родителя пораженного ребенка несут один аномальный ген и не страдают от болезни. Когда у обоих родителей есть одна аномальная копия гена PGM3, у каждого ребенка есть 25-процентная вероятность заражения этим заболеванием.

Иногда две копии гена PGM3, которые наследует ребенок, имеют идентичные или гомозиготные мутации. Это обычное явление, если родители ребенка связаны друг с другом, что объясняет, почему многие зарегистрированные случаи дефицита PGM3 связаны с кровное родство семьи. Многие пациенты имеют разные мутации двух копий PGM3, и их мутации называются сложными гетерозиготными мутациями. В любом случае пациент не может производить функциональный белок PGM3.

Диагностика

Лабораторные проявления

У пациентов значительно повышен уровень сыворотки крови. IgE, IgG, и IgA. Кроме того, пациенты имеют значительные лейкопения, лимфопения, нейтропения, и эозинофилия. Легкие дефекты в Т-клетка функция также может наблюдаться, в дополнение к инвертированной CD4 /CD8 соотношение [4]

лечение

После постановки диагноза лечение основывается на клиническом состоянии пациента и может включать стандартное лечение аутоиммунитета и иммунодефицита. Было высказано предположение, что экзогенные недиабеотгенные сахарные добавки GlcNAc может быть использован для увеличения UDP-GlcNAc и обойти метаболический дефект для лечения.[4] У исследователей Национального института аллергии и инфекционных заболеваний Национального института здоровья США в настоящее время есть клинические протоколы для изучения новых подходов к диагностике и лечению этого заболевания.[8]

использованная литература

  1. ^ а б c d Сасси А., Лазароски С., Ву Г., Хаслам С.М., Флигауф М., Меллули Ф. и др. (Май 2014 г.). «Гипоморфные гомозиготные мутации фосфоглюкомутазы 3 (PGM3) ослабляют иммунитет и повышают уровень IgE в сыворотке». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 133 (5): 1410–9, 1419.e1–13. Дои:10.1016 / j.jaci.2014.02.025. ЧВК  4825677. PMID  24698316.
  2. ^ "Джошуа Милнер, доктор медицины" Национальные институты здравоохранения США.
  3. ^ "Хелен Су, доктор медицины". Национальные институты здравоохранения США.
  4. ^ а б c d е ж г Чжан И, Ю Х, Итикава М., Лайонс Дж. Дж., Датта С., Ламборн ИТ и др. (Май 2014 г.). «Мутации аутосомно-рецессивной фосфоглюкомутазы 3 (PGM3) связывают дефекты гликозилирования с атопией, иммунной недостаточностью, аутоиммунитетом и нейрокогнитивными нарушениями». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 133 (5): 1400–9, 1409.e1–5. Дои:10.1016 / j.jaci.2014.02.013. ЧВК  4016982. PMID  24589341.
  5. ^ а б Хэй Б.Н., Мартин Дж. Э., Карп Б., Дэвис Дж., Дарнелл Д., Соломон Б., Тернер М., Холланд С. М., Пак Дж. М. (март 2004 г.). «Семейный иммунодефицит с кожным васкулитом, миоклонусом и когнитивными нарушениями». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 125A (2): 145–51. Дои:10.1002 / ajmg.a.20595. PMID  14981714.
  6. ^ "OMIN Запись № 172100-ФОСФОГЛЮКОМУТАЗА 3; PGM3".
  7. ^ "Ген PGM3". Генные Карты.
  8. ^ "ClinicalTrials.gov, идентификатор исследования № NCT02511041".

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы