Фосфомиметики - Phosphomimetics

Пример замены фосфомиметика: аспарагиновая кислота по сравнению с фосфосерином

Фосфомиметики находятся аминокислота замены, которые имитируют фосфорилированный белок, тем самым активируя (или дезактивируя) белок. Внутри клетки белки обычно модифицируются на серин, тирозин и треонин аминокислоты путем добавления фосфат группа. Фосфорилирование является обычным способом активации или деактивации белка как формы регуляции. Однако некоторые нефосфорилированные аминокислоты химически похожи на фосфорилированные аминокислоты. Следовательно, заменяя аминокислоту, белок может поддерживать более высокий уровень активности. Например, аспарагиновая кислота химически похож на фосфосерин. Следовательно, когда аспарагиновая кислота заменяет серин, она является фосфомиметиком фосфосерина и всегда может производить белок в его фосфорилированной форме. Соединения на основе фосфонатов использовались в качестве аналогов фосфотирозина, поскольку они менее ферментативно лабильны и физиологически более стабильны.^[1]

Приложения

Это химическое сходство можно использовать при раке, когда белок может мутировать в состояние «всегда включен» (конститутивно активный). Может произойти мутация, чтобы заменить тирозин (который необходимо фосфорилировать, чтобы активировать белок) аспарагиновой кислотой (которую не нужно фосфорилировать). В лабораторных условиях использование рекомбинантных белков для искусственного введения фосфомиметиков является обычным инструментом для изучения фосфорилирования и активации белков. Например, IRF3 белок должен быть фосфорилирован для его нормальной активности (транскрипция его генов-мишеней, например IFNβ ), но когда аминокислотные остатки серина были заменены на аспарагиновую кислоту, активность увеличилась в 90 раз.^[2] Фосфомиметики обычно используются в усиление функции эксперимент в отношении фосфорилирования. Например, мутанты аспартата были успешно использованы для исследования биологической функции фосфорилирования остатка треонина рибосомальный белок и то и другое in vivo^[3] и in vitro^[4] расследовать мутация с усилением функции на киназу, которая связана с болезнь Паркинсона. Фосфомиметики также использовались для исследования терапевтического потенциала белков или пептидов. Например, фосфомиметические мутанты (с использованием глутамата для имитации фосфорилирования серина) были использованы для демонстрации того, что фосфорилированный гликопротеин может иметь более сильное антимеланомное действие, чем белок дикого типа.^[5] Этот подход особенно полезен, поскольку до трех остатков серина могут быть фосфоилированы на указанном белке,^[5] и, следовательно, фосфомиметические мутанты полезны для исследования функции индивидуального фосфорилирования.

использованная литература

1. Николай Макухин, Алессио Чиулли (2020). «Последние достижения в синтетической и медицинской химии фосфотирозина и аналогов фосфотирозина на основе фосфонатов». РНЦ Медицинская Химия. Дои:10.1039 / D0MD00272K.
2. Hiscott J, Pitha P, Genin P, Nguyen H, Heylbroeck C, Mamane Y, Algarte M, Lin R (январь 1999 г.). «Запуск интерферонового ответа: роль фактора транскрипции IRF-3». J Интерферон Цитокин Res. 19 (1): 1–13. Дои:10.1089/107999099314360. PMID  10048763.
3. Ян Мартин, Чону Рен Ким, Бён Дэ Ли, Хо Чул Кан, Джин-Чонг Сю, Хао Цзя, Жаннетт Станковски, Мин-Сик Ким, Чжун Чжун, Манодж Кумар, Шайда А Андраби, Юлан Сюн, Деннис В. Диксон, Збигнев К. Wszolek, Ахилеш Пандей, Тед М. Доусон, Валина Л. Доусон (2014). «Фосфорилирование рибосомного белка s15 опосредует нейродегенерацию LRRK2 при болезни Паркинсона». Ячейка. 157 (2): 472–485. Дои:10.1016 / j.cell.2014.01.064. PMID  24725412.
4. Данило Корредду, Набангшу Шарма, Симранджит Каур, Кириакос Г. Варнава, Наассон М. Мбенза, Виджаялекшми Сароджини, Айвенго К. Х. Леунг (2020). «Исследование влияния фосфорилирования рибосомного белка S15 на его межмолекулярные взаимодействия с использованием фосфорномиметического мутанта». Chem. Сообщество. 56 (57): 7857–7860. Дои:10,1039 / d0cc01618g. PMID  32583822.
5. Е Фэн, Вэньцзин Бао, Янли Ло, Лин Тянь, Сяфан Чен, Мяоин И, Хуэй Сюн, Цянь Хуан (2012). «Фосфомиметические мутанты фактора, происходящего из пигментного эпителия, с усиленной антихориоидальной активностью клеток меланомы in vitro и in vivo». Вкладывать деньги. Офтальмол. Vis. Наука. 53 (11): 6793–6802. Дои:10.1167 / iovs.12-10326. PMID  22952124.