Псевдоапоптоз - Pseudoapoptosis

Псевдоапоптоз может быть определен с нескольких точек зрения с основной предпосылкой различий в клеточных процессах и состояниях, связанных с апоптоз. Псевдоапоптоз можно назвать апоптотическим клеточным состоянием, которое можно легко обратить,[1] или как процесс, вызывающий быстрый апоптоз за счет введения лекарств, таких как блеомицин.[2]

Псевдоапоптоз был использован для определения клеточного состояния, очень напоминающего начальные стадии апоптоза, но утверждающего легко обратимое состояние, при котором клетка может возобновить нормальную клеточную функцию. Химическая и морфологический изменения, которые может претерпеть клетка, связанные с псевдоапоптозом, включают пузыри, плазматическая мембрана липидная асимметрия, цитоскелет переделки, изменения в митохондриальный функция и повышенная концентрация цитозольного кальция. Независимо от этих клеточных изменений, псевдоапоптотические клетки обращают эти изменения вспять, чтобы возобновить нормальный клеточный процесс.[1]

Псевдоапоптоз также использовался в некоторых случаях при описании ускоренного лекарственно-индуцированного апоптотического пути путем блеомицин. Смерть клетки происходит так же, как и при апоптозе, но определенные механизмы апоптоза не используются в присутствии блеомицина.[3][4]

Блеомицин

Блеомицин (BLM) - цитотоксический противораковый препарат, который катализирует двухцепочечные разрывы (DSB) и одноцепочечные разрывы (SSB) вдоль молекул ДНК. BLM имеет четыре различных молекулярных компонента, которые определяют функцию, включая ДНК-связывающую область, металл-связывающий домен, линкерную область и углеводный фрагмент. Домен связывания металла ассоциируется с металлами, такими как утюг, кобальт, и цинк каждый из них обеспечивает основу избирательности в отношении взаимодействия с конкретными участками ДНК для каталитического расщепления. Считается, что каталитическая активность BLM осуществляется за счет связывания с молекулами ДНК в линкерных областях между нуклеосомы. Специфический нуклеотид последовательности в малой бороздке ДНК молекулы являются основной мишенью в качестве каталитического сайта.[2]

При соответствующих дозировках BLM вызывает морфологические изменения, напоминающие типичные апоптотические события, такие как образование пузырей на мембранах и изменение функционирования митохондрий. Деградация ДНК также индуцируется без присутствия или помощи специфических эндонуклеаза или же протеаза которые участвуют в классических условиях апоптоза, что определяет использование этой формы псевдоапоптоза.[4] Относительная введенная доза определяет степень фрагментации ДНК. В присутствии больших концентраций BLM наблюдается псевдоапоптоз, поскольку происходит быстрая фрагментация ДНК, приводящая к гибели клеток в отсутствие типичных апоптотических компонентов, таких как специфические эндонуклеазы и протеазы.[4] Экспериментальные данные показали, что каждая молекула BLM вызывает в среднем от 8 до 10 разрывов цепи ДНК. Среднее соотношение 6 одноцепочечных разрывов генерируется для каждого двухцепочечного разрыва. Эти числа зависят от формы BLM, принимаемой во внимание, поскольку дегликоблеомицин оказался в 100 раз менее токсичным, чем BLM дикого типа. Другие формы BLM, образующие комплексы с различными металлами, предполагают другую вариабельность при индукции псевдоапоптоза.[3]

АТФ-управляемые рецепторы P2X7

Исследования показали, что они вызывают апоптотические состояния клеток посредством активации АТФ-управляемых рецепторов P2X7, но при определенных условиях эти изменения обращаются вспять и нормальные клеточные функции продолжаются. Этот процесс также использовался для определения псевдоапоптоза.[5]

Антиген-презентирующие клетки содержат мембраносвязанные Рецепторы P2X7 которые участвуют в острых воспалительных реакциях. P2X пуринергические рецепторы являются АТФ-управляемыми ионными каналами, которые активируются в присутствии внеклеточных аденозинтрифосфат (АТФ). Продолжительное воздействие внеклеточного АТФ может вызывать или сочетаться с различными клеточными ответами, включая слияние клеток, распространение клеток, высвобождение провоспалительных цитокины, и формирование кости.[5]

Что касается апоптоза, длительная активация рецепторов P2X7 может стимулировать стрессовые реакции, приводящие к активации киназы ответственны за морфологические и химические изменения, ведущие к апоптотическим событиям и последующей гибели клеток. Экспериментальный вывод показал, что когда клетки кратковременно подвергаются воздействию высокого внеклеточного АТФ, порядка секунд или минут, происходят псевдоапоптотические события. Апоптотические явления, такие как образование пузырей на мембране, фосфатидилсерин сальто (воздействие на внеклеточное пространство), набухание митохондрий и выпадение микровезикул присутствуют, но гибели клеток не происходит. Все эти события полностью обратимы. Устойчивая активация в течение более длительного периода времени приводит к дальнейшему набуханию митохондрий, что приводит к высвобождению цитохром с, который инициирует каскад апоптотические события ведущий к клеточная смерть.[5]

  • Мембранные пузыри можно отнести к двум отдельным путям.
    • Независимый от кальция
    • Кальций-зависимый
      • Быстрый и обратимый. Связано с воздействием внеклеточного фосфатидилсерина, пузырчатостью мембраны, без высвобождения цитохрома c.

Рекомендации

  1. ^ а б Аннмари Сурпренант и др. «Псевдоапоптоз, вызванный кратковременной активацией АТФ-управляемых рецепторов P2X7». Журнал биологической химии 280,40 (2005): 33968-33976
  2. ^ а б Воробьев, Павел, Олеся Чайка и Валентина Зарытова. «Эффективное расщепление DS ДНК с помощью блеомицина, конъюгированного через гексаэтиленгликолевый линкер с триплекс-образующими олигонуклеотидами». Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты 23.6 / 7 (2004): 1047-1051.
  3. ^ а б L M Mir и др. «Соотношение одно- и двухцепочечных разрывов ДНК и их абсолютные значения определяют путь гибели клетки». Британский журнал рака 84.9 (2001): 1272
  4. ^ а б c L M Mir и др. «Эволюция опухолевых клеток in vivo после генерации двухцепочечных разрывов ДНК». Британский журнал рака 88,11 (2003): 1763.
  5. ^ а б c Аннмари Сурпренант и др. «Псевдоапоптоз, вызванный кратковременной активацией АТФ-управляемых рецепторов P2X7». Журнал биологической химии 280,40 (2005): 33968-33976.