Пируватдегидрогеназа (липоамид) бета - Pyruvate dehydrogenase (lipoamide) beta

PDHB
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1NI4, 2 унции, 3EXE, 3EXF, 3EXG, 3EXH, 3EXI
Идентификаторы
Псевдонимы	PDHB, PDHBD, PDHE1-B, PHE1B, пируватдегидрогеназа (липоамид) бета, PDHE1B, бета-субъединица пируватдегидрогеназы E1, бета-субъединица пируватдегидрогеназы E1
Внешние идентификаторы	OMIM: 179060 MGI: 1915513 ГомолоГен: 712 Генные карты: PDHB
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 3 (человек)[1] Группа 3п14.3 Начните 58,427,630 бп[1] Конец 58,433,857 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 14 (мышь)[2] Группа 14 | 14 A1 Начните 8,165,996 бп[2] Конец 8,173,025 бп[2]
Генная онтология Молекулярная функция • активность пируватдегидрогеназы • GO: 0001948 связывание с белками • каталитическая активность • оксидоредуктазная активность • пируватдегидрогеназная (ацетилпереносящая) активность • пируватдегидрогеназа (НАД +) активность Сотовый компонент • пируватдегидрогеназный комплекс • нуклеоплазма • митохондриальный матрикс • митохондрия • внеклеточная экзосома • ядро клетки Биологический процесс • митохондриальный процесс биосинтеза ацетил-КоА из пирувата • цикл трикарбоновых кислот • регуляция процесса биосинтеза ацетил-КоА из пирувата • метаболический процесс пирувата • метаболический процесс глюкозы • метаболизм • окислительно-восстановительный процесс • клеточный процесс обмена азотистых соединений • углеводный обмен • процесс биосинтеза ацетил-КоА из пирувата Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Виды	Человек	Мышь
Entrez	5162	68263
Ансамбль	ENSG00000168291	ENSMUSG00000021748
UniProt	P11177	Q9D051
RefSeq (мРНК)	NM_000925 NM_001173468 NM_001315536	NM_024221
RefSeq (белок)	NP_000916 NP_001166939 NP_001302465	NP_077183
Расположение (UCSC)	Chr 3: 58.43 - 58.43 Мб	Chr 14: 8.17 - 8.17 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Пируватдегидрогеназа (липоамид) бета, также известен как пируватдегидрогеназа E1 субъединица бета, митохондриальная или PDHE1-B это фермент, который у человека кодируется PDHB ген.^[5][6] В пируватдегидрогеназа (ПДГ) комплекс представляет собой кодируемый ядром митохондриальный мультиферментный комплекс, который катализирует общее превращение пируват к ацетил-КоА и CO₂, и обеспечивает первичную связь между гликолиз и трикарбоновая кислота (TCA ) цикл. Комплекс ПДГ состоит из нескольких копий трех ферментных компонентов: пируватдегидрогеназы (E1), дигидролипоамидацетилтрансфераза (E2) и липоамиддегидрогеназа (E3). Фермент E1 представляет собой гетеротетрамер из двух альфа- и двух бета-субъединиц. Этот ген кодирует бета-субъединицу E1. Мутации в этом гене связаны с дефицитом пируватдегидрогеназы E1-бета.^[5]

Структура

Гены PDH, составляющие субъединицу E1, имеют длину 1,36 тыс. Пар оснований (альфа) и 1,69 тыс. Пар оснований (бета).^[7] Ген PDHB имеет всего 10 экзонов и 9 интронов. Все сплайсинговые соединения интрон-экзон подчиняются стандартному правилу GT / AG. В интронах 2 и 8 было обнаружено семейство Alu. Ген 5'-фланкирующей области содержит консенсусную промоторную последовательность «СААТ», но не последовательность «ТАТА». Сайт начала транскрипции представляет собой остаток аденина, расположенный на 132 основания выше кодона инициации в экзоне 1.^[8] Виды мРНК, полученные в результате транскрипции PDHB, были определены экспериментально с помощью Нозерн-блоттинг, чтобы иметь длину 1,6 т.п.н., хотя также был идентифицирован другой фрагмент длиной 5,5 т.п.^[9]

Ген PDHB кодирует белок-предшественник, который имеет 359 аминокислотных остатков, и конечный зрелый белок, который имеет 329 аминокислот и является частью пируватдегидрогеназа мультиферментный комплекс.^[7] Два зрелых белка PDHB объединяются с двумя белками PDHA с образованием гетеротетрамерной субъединицы E1. Кристаллические структуры позволили создать модель, в которой фермент подвергается 2-A челночному движению своих гетеродимеров для проведения катализа.^[10] В частности, каталитический остаток был идентифицирован на субъединице PDHB, 89-м остатке, который представляет собой глутамат.^[11] При образовании всего комплекса ПДГ 289-й бета-остаток аспарагиновой кислоты взаимодействует с 276-м остатком комплекса Е2, лизином.^[12] Весь комплекс человека имеет размер 9,5 МДа и был описан как 60-мерный, что означает, что более 60 компонентов собраны, чтобы образовать весь комплекс. Эти субъединицы законсервированы у многих видов, так как функция этого комплекса важна для образования АТФ для всех эукариоты.^[13] Каждый компонент отвечает за катализ на одном этапе этого пути; этот комплекс существует с целью передачи промежуточных продуктов каждой реакции следующему ферменту, что значительно увеличивает скорость реакции.^[14]

Функция

В пируватдегидрогеназа комплекс отвечает за окислительное декарбоксилирование пируват, при этом конечный продукт Ацетил КоА. Всего комплекс катализирует пять реакций, из которых общая реакция:

Пируват + CoA + НАД⁺ → ацетил-КоА + СО₂

На протяжении 5 этапов, выполняемых этим комплексом, требуются три разных кофермента: пирофосфат тиамина (ТЭС), липоамид, и кофермент А. Этот этап является лишь одним из основных метаболических путей, осуществляемых эукариотами, при котором глюкоза окисляется с образованием диоксида углерода, воды и АТФ. Комплекс E1 специально использует кофактор TPP для расщепления связи Calpha-C (= O) пирувата, а затем переносит ацетильную группу на кофермент TPP, что приводит к промежуточному соединению, гидроксилэтил-Tpp * E1, и образованию CO₂. Тиазолиевое кольцо на TPP идеально подходит для присоединения к карбонильным группам и действует как приемник электронов или группа, которая может вытягивать электроны из реакции и стабилизировать электронодефицитный промежуточный продукт.^[14] Кроме того, PDHB взаимодействует с пролилгидроксилазой PHD3 для регулирования клеточной активности PDH.^[15]

Клиническое значение

Известно, что мутации в гене PDHB вызывают одну форму дефицит пируватдегидрогеназы. Дефицит пируватдегидрогеназы характеризуется накоплением в организме химического вещества, называемого молочной кислотой, и множеством неврологических проблем. Признаки и симптомы этого состояния обычно сначала появляются вскоре после рождения, и они могут сильно различаться у разных людей. Наиболее частым признаком является потенциально опасное для жизни накопление молочная кислота (лактоацидоз), который может вызывать тошноту, рвоту, серьезные проблемы с дыханием и аномальное сердцебиение. Люди с дефицитом пируватдегидрогеназы обычно также имеют неврологические проблемы. У большинства задерживается развитие умственных способностей и моторики, таких как сидение и ходьба. Другие неврологические проблемы могут включать умственную отсталость, судороги, слабый мышечный тонус (гипотония ), плохая координация и трудности при ходьбе. У некоторых затронутых людей есть аномальные структуры мозга, такие как недоразвитие ткани, соединяющей левую и правую половины мозга (мозолистое тело ), истощение (атрофия) внешней части мозга, известной как кора головного мозга, или участки поврежденной ткани (поражения) на некоторых частях мозг. Из-за серьезных последствий для здоровья многие люди с дефицитом пируватдегидрогеназы не доживают до детства, хотя некоторые могут дожить до подросткового или взрослого возраста.^[5]Большинство случаев дефицита пируватдегидрогеназного комплекса (PDHc) связано с мутациями в гене PDHA1, который кодирует субъединицу E (1) α, при этом описано несколько случаев мутаций в генах E3, E3BP и E2. Тем не менее, есть несколько случаев, когда мутации в гене субъединицы бета приводили к пациентам с Синдром Ли.^[16] Описано множество патологических мутаций, в том числе: R36C, который приводит к конформационным изменениям из-за усиления аминокислотных взаимодействий; C306R, влияющий в целом на взаимодействие двух бета-субъединиц; I142M, влияющий на конформацию вокруг калий ion, тем самым снижая стабильность PDHB; W165S, который также влияет на гидрофобное взаимодействие между бета-субъединицами; и Y132C.^[17] Описаны и другие случаи, когда нет патологических мутаций, но есть врожденные нарушения метаболизма, особенно связанные с убиквитинирование и протеасома оборудования, что привело к дефициту PDHB. Это было продемонстрировано восстановлением активности ПДГ в клетках, обработанных MG132, который известен как ингибитор протеасом.^[18] Клинические проявления этого дефицита аналогичны таковым при дефиците PDHA1, за исключением того, что атаксия в этих случаях встречается реже и что родство было обнаружено только в семьях с дефицитом PDHB.^[17]

Интерактивная карта проезда

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.^{[§ 1]}

[[Файл:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

| {{{bSize}}} px | alt = Гликолиз и глюконеогенез редактировать ]]

Гликолиз и глюконеогенез редактировать

1. Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «ГликолизГлюконеогенез_WP534».

использованная литература

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000168291 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021748 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. «Энтрез Ген: пируватдегидрогеназа (липоамид) бета».
6. Койке К., Урата Ю., Койке М. (август 1990 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика гена субъединицы бета пируватдегидрогеназы человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 87 (15): 5594–7. Дои:10.1073 / pnas.87.15.5594. ЧВК  54373. PMID  2377599.
7. Koike K, Ohta S, Urata Y, Kagawa Y, Koike M (январь 1988 г.). «Клонирование и секвенирование кДНК, кодирующих альфа и бета субъединицы пируватдегидрогеназы человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 85 (1): 41–5. Дои:10.1073 / pnas.85.1.41. ЧВК  279477. PMID  3422424.
8. Койке К., Урата Ю., Койке М. (август 1990 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика гена субъединицы бета пируватдегидрогеназы человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 87 (15): 5594–7. Дои:10.1073 / pnas.87.15.5594. ЧВК  54373. PMID  2377599.
9. Чун К., Маккей Н., Уиллард Х. Ф., Робинсон Б. Х. (декабрь 1990 г.). «Выделение, характеристика и хромосомная локализация клонов кДНК для бета-субъединицы E1 комплекса пируватдегидрогеназы». Европейский журнал биохимии / FEBS. 194 (2): 587–92. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1990.tb15656.x. PMID  1702713.
10. Ciszak EM, Короткина LG, Dominiak PM, Sidhu S, Patel MS (июнь 2003 г.). «Структурные основы триггерного действия тиаминпирофосфатзависимых ферментов, выявленные пируватдегидрогеназой человека». Журнал биологической химии. 278 (23): 21240–6. Дои:10.1074 / jbc.M300339200. PMID  12651851.
11. Фанг Р., Никсон П.Ф., Дагглби Р.Г. (октябрь 1998 г.). «Идентификация каталитического глутамата в компоненте E1 пируватдегидрогеназы человека». Письма FEBS. 437 (3): 273–7. Дои:10.1016 / s0014-5793 (98) 01249-6. PMID  9824306. S2CID  40849431.
12. Короткина Л.Г., Пател М.С. (фев 2008). «Связывание пируватдегидрогеназы с ядром пируватдегидрогеназного комплекса человека». Письма FEBS. 582 (3): 468–72. Дои:10.1016 / j.febslet.2007.12.041. ЧВК  2262399. PMID  18206651.
13. Хиромаса Ю., Фудзисава Т., Асо Ю., Roche TE (февраль 2004 г.). «Организация ядер комплекса пируватдегидрогеназы млекопитающих, образованного E2 и E2 плюс E3-связывающим белком, и их способность связывать компоненты E1 и E3». Журнал биологической химии. 279 (8): 6921–33. Дои:10.1074 / jbc.M308172200. PMID  14638692.
14. Voet DJ, Voet JG, Pratt CW (2010). «Глава 17, Цикл лимонной кислоты». Принципы биохимии (4-е изд.). Вайли. п. 550. ISBN  978-0-470-23396-2.
15. Кикучи Д., Минамишима Ю.А., Накаяма К. (август 2014 г.). «Пролилгидроксилаза PHD3 взаимодействует с пируватдегидрогеназой (PDH) -E1β и регулирует клеточную активность PDH». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 451 (2): 288–94. Дои:10.1016 / j.bbrc.2014.07.114. PMID  25088999.
16. Quintana E, Mayr JA, García Silva MT, Font A, Tortoledo MA, Moliner S, Ozaez L, Lluch M, Cabello A, Ricoy JR, Koch J, Ribes A, Sperl W, Briones P (декабрь 2009 г.). «Дефицит PDH E1β с новыми мутациями у двух пациентов с синдромом Ли». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 32 Приложение 1: S339–43. Дои:10.1007 / s10545-009-1343-1. PMID  19924563. S2CID  24240088.
17. Окадзима К., Короткина Л.Г., Прасад С., Рупар Т., Филлипс Дж. А., Фичичиоглу С., Хертекант Дж., Патель М.С., Керр Д.С. (апрель 2008 г.). «Мутации гена субъединицы E1beta (PDHB) в четырех семьях с дефицитом пируватдегидрогеназы». Молекулярная генетика и метаболизм. 93 (4): 371–80. Дои:10.1016 / j.ymgme.2007.10.135. PMID  18164639.
18. Хан З., Чжун Л., Шривастава А., Стакпул П.В. (январь 2008 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса, вызванный убиквитинированием и протеасомной деградацией субъединицы E1». Журнал биологической химии. 283 (1): 237–43. Дои:10.1074 / jbc.M704748200. PMID  17923481.

дальнейшее чтение

• Ciszak EM, Короткина LG, Dominiak PM, Sidhu S, Patel MS (июнь 2003 г.). «Структурные основы триггерного действия тиаминпирофосфатзависимых ферментов, выявленные пируватдегидрогеназой человека». Журнал биологической химии. 278 (23): 21240–6. Дои:10.1074 / jbc.M300339200. PMID  12651851.
• Окадзима К., Короткина Л.Г., Прасад С., Рупар Т., Филлипс Дж. А., Фичичиоглу С., Хертекант Дж., Патель М.С., Керр Д.С. (апрель 2008 г.). «Мутации гена субъединицы E1beta (PDHB) в четырех семьях с дефицитом пируватдегидрогеназы». Молекулярная генетика и метаболизм. 93 (4): 371–80. Дои:10.1016 / j.ymgme.2007.10.135. PMID  18164639.
• Кимура К., Вакамацу А., Судзуки И., Ота Т., Нисикава Т., Ямасита Р., Ямамото Дж., Секин М., Цуритани К., Вакагури Х., Исии С., Сугияма Т., Сайто К., Исоно Й, Ирие Р, Кушида Н., Йонеяма Т. , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (январь 2006 г. ). «Диверсификация транскрипционной модуляции: широкомасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов генов человека». Геномные исследования. 16 (1): 55–65. Дои:10.1101 / гр. 4039406. ЧВК  1356129. PMID  16344560.
• Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R, Gassenhuber J, Glassl S, Ansorge W, Böcher M, Blöcker H, Bauersachs S, Blum H, Lauber J, Düsterhöft A, Beyer A, Köhrer K, Strack N, Mewes HW, Ottenwälder B , Обермайер Б., Тампе Дж., Хойбнер Д., Вамбутт Р., Корн Б., Кляйн М., Поустка А. (март 2001 г.). «К каталогу генов и белков человека: секвенирование и анализ 500 новых полных белков, кодирующих кДНК человека». Геномные исследования. 11 (3): 422–35. Дои:10.1101 / гр. GR1547R. ЧВК  311072. PMID  11230166.
• Браун Р.М., глава RA, Бубриак II, Леонард Дж. В., Томас Н.Х., Браун Г.К. (июль 2004 г.) «Мутации в гене субъединицы E1beta: новая причина дефицита пируватдегидрогеназы». Генетика человека. 115 (2): 123–7. Дои:10.1007 / s00439-004-1124-8. PMID  15138885. S2CID  30741075.
• Sugden MC, Holness MJ (май 2003 г.). «Последние достижения в механизмах, регулирующих окисление глюкозы на уровне пируватдегидрогеназного комплекса с помощью PDK». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 284 (5): E855–62. Дои:10.1152 / ajpendo.00526.2002. PMID  12676647.
• Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Конструирование и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК с обогащением по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID  9373149.
• Короткина Л.Г., Пател М.С. (фев 2008). «Связывание пируватдегидрогеназы с ядром пируватдегидрогеназного комплекса человека». Письма FEBS. 582 (3): 468–72. Дои:10.1016 / j.febslet.2007.12.041. ЧВК  2262399. PMID  18206651.
• Фанг Р., Никсон П.Ф., Дагглби Р.Г. (октябрь 1998 г.). «Идентификация каталитического глутамата в компоненте E1 пируватдегидрогеназы человека». Письма FEBS. 437 (3): 273–7. Дои:10.1016 / S0014-5793 (98) 01249-6. PMID  9824306. S2CID  40849431.
• Хан З., Чжун Л., Шривастава А., Стакпул П.В. (январь 2008 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса, вызванный убиквитинированием и протеасомной деградацией субъединицы E1». Журнал биологической химии. 283 (1): 237–43. Дои:10.1074 / jbc.M704748200. PMID  17923481.
• Caruso M, Maitan MA, Bifulco G, Miele C, Vigliotta G, Oriente F, Formisano P, Beguinot F (ноябрь 2001 г.). «Активация и митохондриальная транслокация протеинкиназы Cdelta необходимы для стимуляции инсулином активности комплекса пируватдегидрогеназы в клетках мышц и печени». Журнал биологической химии. 276 (48): 45088–97. Дои:10.1074 / jbc.M105451200. PMID  11577086.
• Хирнер С., Кроне С., Шустер А., Хоффманн С., Витт С., Эрбер Р., Штихт С., Гаш А., Лабейт С., Лабейт Д. (июнь 2008 г.). «MuRF1-зависимая регуляция системного метаболизма углеводов, выявленная в исследованиях на трансгенных мышах». Журнал молекулярной биологии. 379 (4): 666–77. Дои:10.1016 / j.jmb.2008.03.049. PMID  18468620.
• Мехрле А., Розенфельдер Х., Шупп И., дель Валь С., Арльт Д., Хане Ф., Бектель С., Симпсон Дж., Хофманн О., Хиде В., Глаттинг К. Х., Хубер В., Пепперкок Р., Поустка А., Виманн С. (январь 2006 г.). «База данных LIFEdb в 2006 году». Исследования нуклеиновых кислот. 34 (Выпуск базы данных): D415–8. Дои:10.1093 / nar / gkj139. ЧВК  1347501. PMID  16381901.
• Хиромаса Ю., Фудзисава Т., Асо Ю., Roche TE (февраль 2004 г.). «Организация ядер комплекса пируватдегидрогеназы млекопитающих, образованного E2 и E2 плюс E3-связывающим белком, и их способность связывать компоненты E1 и E3». Журнал биологической химии. 279 (8): 6921–33. Дои:10.1074 / jbc.M308172200. PMID  14638692.
• Хартли Дж. Л., Темпл Г. Ф., Браш Массачусетс (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro». Геномные исследования. 10 (11): 1788–95. Дои:10.1101 / гр.143000. ЧВК  310948. PMID  11076863.
• Боналду М.Ф., Леннон Г., Соарес МБ (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода для облегчения открытия генов». Геномные исследования. 6 (9): 791–806. Дои:10.1101 / гр.6.9.791. PMID  8889548.
• Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
• Wiemann S, Arlt D, Huber W., Wellenreuther R, Schleeger S, Mehrle A, Bechtel S, Sauermann M, Korf U, Pepperkok R, Sültmann H, Poustka A (октябрь 2004 г.). «От ORFeome к биологии: конвейер функциональной геномики». Геномные исследования. 14 (10B): 2136–44. Дои:10.1101 / гр.2576704. ЧВК  528930. PMID  15489336.

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.