RAD9A - RAD9A

RAD9A
Белок RAD9A PDB 3A1J.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыRAD9A, RAD9, компонент A зажима контрольной точки RAD9
Внешние идентификаторыOMIM: 603761 MGI: 1328356 ГомолоГен: 32118 Генные карты: RAD9A
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение RAD9A
Геномное расположение RAD9A
Группа11q13.2Начните67,317,871 бп[1]
Конец67,398,410 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE RAD9A 204828 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

5883

19367

Ансамбль

ENSG00000172613

ENSMUSG00000024824

UniProt

Q99638

Q9Z0F6

RefSeq (мРНК)

NM_001243224
NM_004584

NM_011237

RefSeq (белок)

NP_001230153
NP_004575

NP_035367

Расположение (UCSC)Chr 11: 67.32 - 67.4 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок контроля контрольной точки клеточного цикла RAD9A это белок что у людей кодируется RAD9A ген.[4]Rad9 было показано, что он вызывает остановку G2 в клеточном цикле в ответ на повреждение ДНК в дрожжевых клетках. Rad9 первоначально был обнаружен в почкующихся дрожжевых клетках, но также был обнаружен человеческий гомолог, и исследования показали, что молекулярные механизмы контрольных точек S и G2 законсервированы у эукариот.[5] Таким образом, то, что находится в клетках дрожжей, похоже, похоже на клетки человека.

Функция

Этот генный продукт очень похож на S. pombe rad9, белок контрольной точки клеточного цикла, необходимый для остановки клеточного цикла и восстановления повреждений ДНК в ответ на повреждение ДНК. Было обнаружено, что этот белок обладает экзонуклеазной активностью от 3 'до 5', что может способствовать его роли в обнаружении и восстановлении повреждений ДНК. Он образует белковый комплекс контрольной точки с Rad1 и Hus1. Это также известно как комплекс Rad9-Rad1-Hus1 или 9-1-1. Этот комплекс рекрутируется белком контрольной точки Rad17 на участки повреждения ДНК, что, как полагают, важно для запуска каскада передачи сигналов контрольной точки. Для этого гена было отмечено использование альтернативных сайтов полиА.[6] Этот комплекс играет роль в эксцизионной репарации оснований ДНК. Hus1 связывает и стимулирует ДНК-гликозилазу MYH, которая стимулирует репарацию эксцизией оснований.[7] Rad9 связывается с самым сильным сродством с ДНК, которая прикрепляет комплекс к поврежденной ДНК. Rad1 задействует другие базовые факторы вырезания. Предыдущие исследования показали, что Rad9 не нужен для восстановления ДНК,[8] но это не значит, что он все еще может играть роль в восстановлении повреждений ДНК. Если Rad9 мутирован, могут быть другие пути или механизмы репарации ДНК, которые могут компенсировать потерю функции.[7]

История

Rad9 был впервые обнаружен как ген, который способствует остановке клеточного цикла G2 в ответ на повреждение ДНК у Saccharomyces cerevisiae, Weinert et al.[8] Группа облучила дрожжевые клетки, чтобы вызвать повреждение ДНК, и протестировала множество различных мутантов. Они протестировали 7 мутантов rad, и все мутанты подверглись остановке G2 как обычно, за исключением одного, рад9 мутант. В рад9 мутант не подвергся аресту G2, а вместо этого прошел через клеточный цикл, и многие клетки погибли, потому что ДНК никогда не восстанавливалась.[8] Из этого они заподозрили, что Rad9 необходимо, чтобы вызвать остановку клеточного цикла G2. Чтобы подтвердить это, они протестировали двойной мутант рад9 с дефектным штаммом репарации ДНК рад52 и обнаружили, что клетка не может арестоваться в G2, что еще раз доказывает, что функционирующий ген Rad9 необходим для индукции остановки G2. Затем они использовали MBC, ингибитор микротрубочек, чтобы синтетически арестовать клетку в G2, чтобы проверить, Rad9 ген был необходим также для восстановления ДНК. Установлено, что когда рад9 мутант был арестован в G2, облучен, чтобы вызвать повреждение ДНК, и оставлен заблокированным в G2 с помощью MBC на 4 часа, клетка была способна восстанавливать ДНК и нормально делиться.[8] Этот результат показал, что Rad9 не нужен для восстановления ДНК. Они пришли к выводу, что Rad9 является важным геном, который имеет решающее значение для остановки клетки в G2 и обеспечивает точность передачи хромосом, но не является необходимым для восстановления ДНК.

Взаимодействия

Rad9 активируется путем множественного фосфорилирования циклинзависимыми киназами и активирует Rad53 через Mec1 ниже по течению.[9] Также было показано, что Mrc1 работает совместно для рекрутирования Rad53 в поврежденную ДНК.[10] После комплекса 9-1-1 Rad9 в значительной степени фосфорилируется Mec1, что может запускать самоассоциацию большего количества олигомеров Rad9 на хромосомах. Дальнейшее фосфорилирование генерирует сайты связывания для Rad53, который также активируется Mec1 для преследования своей цели в системе контроля клеточного цикла. Rad9 не восстанавливает ДНК самостоятельно, это просто адаптерный белок, который посылает сигнал.[11]Также было показано, что Rad9 взаимодействует с p53 и может даже имитировать определенные функции p53.[5]

Было показано, что Rad9 способен связываться с той же областью промотора, что и p53, который трансактивирует p21, что останавливает прогрессирование клеточного цикла, ингибируя циклины и CDK. Помимо трансактивации p21, Rad9 может также регулировать транскрипцию гена эксцизионной репарации оснований NEIL путем связывания p53-подобных ответных элементов в промоторе гена.[5]

RAD9A был показан взаимодействовать с участием:

Структура

Белок Rad9 содержит тандемный повтор на карбокси-конце мотива BRCT (карбоксильный конец BRCA1), который обнаружен во многих белках, участвующих в репарации повреждений ДНК.[26] Этот мотив необходим для функционирования Rad9. Когда мотив BRCT был удален, выживаемость клеток сильно снизилась по сравнению с Rad9 дикого типа. Rad9 обычно гиперфосфорилируется после повреждения ДНК.[27] а мутанты rad9 без мотива BRCT не проявляют фосфорилирования, поэтому возможно, что сайты фосфорилирования расположены в этом домене. Тот же мутант также не смог фосфорилировать Rad53 ниже по течению.[27]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000172613 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ Либерман Х. Б., Хопкинс К. М., Насс М., Деметрик Д., Дэйви С. (январь 1997 г.). «Человеческий гомолог гена контроля контрольных точек Schizosaccharomyces pombe rad9 +». Proc Natl Acad Sci U S A. 93 (24): 13890–5. Дои:10.1073 / пнас.93.24.13890. ЧВК  19459. PMID  8943031.
  5. ^ а б c Либерман Х. Б., Паниграхи С. К., Хопкинс К. М., Ван Л., Брустас К. Г. (апрель 2017 г.). «p53 и RAD9, реакция на повреждение ДНК и регуляция транскрипционных сетей». Радиационные исследования. 187 (4): 424–432. Дои:10.1667 / RR003CC.1. ЧВК  6061921. PMID  28140789.
  6. ^ «Ген Entrez: RAD9A, гомолог A RAD9 (S. pombe)».
  7. ^ а б Hwang BJ, Jin J, Gunther R, Madabushi A, Shi G, Wilson GM, Lu AL (июль 2015 г.). «Ассоциация зажима контрольной точки Rad9-Rad1-Hus1 с ДНК-гликозилазой MYH и ДНК». Ремонт ДНК. 31: 80–90. Дои:10.1016 / j.dnarep.2015.05.004. ЧВК  4458174. PMID  26021743.
  8. ^ а б c d Вайнерт Т.А., Хартвелл Л.Х. (июль 1988 г.). «Ген RAD9 контролирует реакцию клеточного цикла на повреждение ДНК у Saccharomyces cerevisiae». Наука. 241 (4863): 317–22. Дои:10.1126 / science.3291120. PMID  3291120.
  9. ^ Ван Г, Тонг Х, Вен С, Чжоу Х (октябрь 2012 г.). «Множественное фосфорилирование Rad9 с помощью CDK необходимо для активации контрольной точки повреждения ДНК». Клеточный цикл. 11 (20): 3792–800. Дои:10.4161 / cc.21987. ЧВК  3495822. PMID  23070520.
  10. ^ Бакал Дж., Мориэль-Карретеро М., Пардо Б., Барт А., Шарма С., Чабес А., Ленгрон А., Пасеро П. (ноябрь 2018 г.). «Mrc1 и Rad9 взаимодействуют для регулирования инициации и удлинения репликации ДНК в ответ на повреждение ДНК». Журнал EMBO. 37 (21): e99319. Дои:10.15252 / embj.201899319. ЧВК  6213276. PMID  30158111.
  11. ^ Морган Д.О. (2012). Клеточный цикл: принципы контроля. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета.
  12. ^ Йошида К., Комацу К., Ван Х. Г., Куфе Д. (май 2002 г.). «c-Abl тирозинкиназа регулирует белок контрольной точки Rad9 человека в ответ на повреждение ДНК». Мол. Клетка. Биол. 22 (10): 3292–300. Дои:10.1128 / mcb.22.10.3292-3300.2002. ЧВК  133797. PMID  11971963.
  13. ^ Ван Л., Сюй CL, Ни Дж, Ван ПХ, Йе С., Кенг П., Чанг С. (март 2004 г.). «Человеческий белок контрольной точки hRad9 действует как отрицательный корегулятор, подавляя трансактивацию рецептора андрогена в клетках рака простаты». Мол. Клетка. Биол. 24 (5): 2202–13. Дои:10.1128 / mcb.24.5.2202-2213.2004. ЧВК  350564. PMID  14966297.
  14. ^ Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н. и др. (Октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белка и белка человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Дои:10.1038 / природа04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  15. ^ а б Komatsu K, Miyashita T, Hang H, Hopkins KM, Zheng W., Cuddeback S, Yamada M, Lieberman HB, Wang HG (январь 2000 г.). «Человеческий гомолог S. pombe Rad9 взаимодействует с BCL-2 / BCL-xL и способствует апоптозу». Nat. Cell Biol. 2 (1): 1–6. Дои:10.1038/71316. PMID  10620799. S2CID  52847351.
  16. ^ Сян С.Л., Кумано Т., Ивасаки С.И., Сан X, Йошиока К., Ямамото К.С. (октябрь 2001 г.). «J-домен Tpr2 регулирует его взаимодействие с проапоптотическим белком и белком контрольной точки клеточного цикла, Rad9». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 287 (4): 932–40. Дои:10.1006 / bbrc.2001.5685. PMID  11573955.
  17. ^ Цай Р.Л., Ян-Нил Ю., Куэто М.А., Сюй Х., Коэн Д. (сентябрь 2000 г.). «HDAC1, гистоновая деацетилаза, образует комплекс с Hus1 и Rad9, двумя белками Rad контрольной точки G2 / M». J. Biol. Chem. 275 (36): 27909–16. Дои:10.1074 / jbc.M000168200. PMID  10846170.
  18. ^ а б c Dufault VM, Oestreich AJ, Vroman BT, Karnitz LM (декабрь 2003 г.). «Идентификация и характеристика RAD9B, паралога гена контрольной точки RAD9». Геномика. 82 (6): 644–51. Дои:10.1016 / s0888-7543 (03) 00200-3. PMID  14611806.
  19. ^ а б Фолькмер Э., Карниц Л.М. (январь 1999 г.). «Человеческие гомологи Schizosaccharomyces pombe rad1, hus1 и rad9 образуют белковый комплекс, чувствительный к повреждению ДНК». J. Biol. Chem. 274 (2): 567–70. Дои:10.1074 / jbc.274.2.567. PMID  9872989. S2CID  28787137.
  20. ^ а б Гриффит Дж. Д., Линдси-Больц Л. А., Санкар А. (май 2002 г.). «Структуры человеческого Rad17-фактор репликации С и контрольных точек Rad 9-1-1, визуализированные с помощью глицеринового спрея / микроскопии низкого напряжения». J. Biol. Chem. 277 (18): 15233–6. Дои:10.1074 / jbc.C200129200. PMID  11907025. S2CID  24820773.
  21. ^ а б Хираи И., Ван Х. Г. (июль 2002 г.). «Роль C-концевой области человеческого Rad9 (hRad9) в ядерном транспорте комплекса контрольных точек hRad9». J. Biol. Chem. 277 (28): 25722–7. Дои:10.1074 / jbc.M203079200. PMID  11994305. S2CID  35202138.
  22. ^ а б Линдси-Больц Л.А., Бермудес В.П., Гурвиц Дж., Санкар А. (сентябрь 2001 г.). «Очистка и характеристика рад-комплексов контрольной точки повреждения ДНК человека». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 98 (20): 11236–41. Дои:10.1073 / pnas.201373498. ЧВК  58713. PMID  11572977.
  23. ^ Бермудес В.П., Линдси-Больц Л.А., Чезаре А.Дж., Манива Ю., Гриффит Дж. Д., Гурвиц Дж., Санкар А. (февраль 2003 г.). «Загрузка комплекса контрольных точек человека 9-1-1 на ДНК с помощью загрузчика контрольных точек hRad17-фактор репликации C in vitro». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 100 (4): 1633–8. Дои:10.1073 / pnas.0437927100. ЧВК  149884. PMID  12578958.
  24. ^ Рауэн М., Буртелоу М.А., Дюфа В.М., Карниц Л.М. (сентябрь 2000 г.). «Белок контрольной точки человека hRad17 взаимодействует с PCNA-подобными белками hRad1, hHus1 и hRad9». J. Biol. Chem. 275 (38): 29767–71. Дои:10.1074 / jbc.M005782200. PMID  10884395. S2CID  34505615.
  25. ^ Мякиниеми М., Хиллуккала Т., Тууса Дж., Рейни К., Ваара М., Хуанг Д., Поспих Х., Маджури И., Вестерлинг Т., Мякеля Т.П., Сювяоя Ю.Э. (август 2001 г.). «Белок TopBP1, содержащий домен BRCT, участвует в репликации ДНК и ответе на повреждение». J. Biol. Chem. 276 (32): 30399–406. Дои:10.1074 / jbc.M102245200. PMID  11395493. S2CID  8367008.
  26. ^ Сулье Дж., Лаундес Н.Ф. (май 1999 г.). «Домен BRCT белка Rad9 контрольной точки S. cerevisiae опосредует взаимодействие Rad9-Rad9 после повреждения ДНК». Текущая биология. 9 (10): 551–4. Дои:10.1016 / S0960-9822 (99) 80242-5. PMID  10339432. S2CID  16474654.
  27. ^ а б Сунь З., Сяо Дж., Фэй Д.С., Стерн Д.Ф. (июль 1998 г.). «Домен Rad53 FHA, связанный с фосфорилированным Rad9 в контрольной точке повреждения ДНК». Наука. 281 (5374): 272–4. Дои:10.1126 / science.281.5374.272. PMID  9657725.

дальнейшее чтение