РАСЭФ - RASEF

РАСЭФ
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыРАСЭФ, RAB45, RAS и EF-ручной домен, содержащий
Внешние идентификаторыOMIM: 611344 MGI: 2448565 ГомолоГен: 28424 Генные карты: РАСЭФ
Расположение гена (человек)
Хромосома 9 (человек)
Chr.Хромосома 9 (человек)[1]
Хромосома 9 (человек)
Геномное расположение RASEF
Геномное расположение RASEF
Группа9q21.32Начните82,979,590 бп[1]
Конец83,063,177 бп[1]
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

158158

242505

Ансамбль

ENSG00000165105

ENSMUSG00000043003

UniProt

Q8IZ41

Q5RI75

RefSeq (мРНК)

NM_152573

NM_001017427

RefSeq (белок)

NP_689786

NP_001017427

Расположение (UCSC)Chr 9: 82.98 - 83.06 МбChr 4: 73,71 - 73,79 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Ras и белок, содержащий домен EF-hand также известен как Родственный Ras белок Rab-45 это белок что у людей кодируется RASEF ген.[5]

Ген RASEF расположен на хромосома 9 (9q21.32).[6]

Введение

РАСЭФ принадлежит к малая ГТФаза family, что означает, что он способен гидролизовать молекулу GTP; известен своим необычным телосложением. В небольшом семействе GTPase он классифицируется в Домен RAS, особая группа онкогенов и онкопротеинов, участвующих в синтезе молекул, связанных с размножением клеток.[7]

Особенностью RASEF является его N-концевой EF с мотивом руки и C-терминал Rab-гомология домена, что позволяет ему связывать кальций.[7]В последнее время RASEF изучается за его роль онкопротеин. Изучение того, какие мутации влияют на него и как мы можем их подавить, может позволить нам бороться с раком, который вызывает повышенный уровень смертности, например, с раком легких.[7]

Онкогены

Изучая молекулярную биологию рака, мы можем идентифицировать два типа генов, которые участвуют в его развитии:

Онкогены обычно кодируют факторы роста и их рецепторы, ферменты, связанные с сигналом трансдукции, или факторы транскрипции ДНК. Когда эти гены претерпевают какую-либо мутацию или транслокацию, они могут изменить свою конформацию и вызвать каталитическую активность в воспроизводстве клеток, которая обычно инактивирована, что вызывает аномальную пролиферацию клеток. Это может спровоцировать злокачественную опухоль в сочетании с отдельной мутацией в группе белка RAS.[8]

В настоящее время проводятся важные исследования лекарств, которые могли бы устранить эти групповые мутации RAS, но это еще не было достигнуто.[9]

Мы можем найти семейство RAS в категории онкогенов, к которой принадлежит ген RASEF.[10]

Семья Рас / Раб

RASEF или Rab 45 классифицируются в Рас надсемейство, в том числе малые (20кДа) гуанозин трифосфатазы (GTPases ). Основными членами этой группы белков являются онкогены Ras. Он разделен на пять основных семейств (Рас, Ро, Арф / Сар, Ран и Раб ).[11]RASEF входит в семейство Rab (самое большое семейство), которое отвечает за везикулярный трафик белков между органеллами через эндоцитотические и секреторные пути. Их функция - облегчить отпочкование из донорского отсека, транспортировку, слияние пузырьков и освобождение груза.[12]

Структура

RASEF - это 740 аминокислот[13] длинный белок, который содержит 3 различных региона: 2 домена EF hand (которые, в свою очередь, содержат 2 связывания кальция и 3 нуклеотидных связывания - предполагается по сходству с другими белками, без прямых доказательств-), область Coiled Coil и C-концевой Rab-гомологией домен.[7]

Домены

N-концевой EF-домен руки

В белке RASEF обнаружена последовательность, содержащая 35 аминокислот (36 во второй). Два ручных домена EF последовательно расположены в «начале» белка. Его название «N-терминал» указывает на аминогруппа (характерная для этой группы биомолекул, а также С-концевое окончание). Первая идет с 8-й аминокислоты на 42-ю, а вторая - с 42-й на 77-ю.[11]“EF рука »Относится к форме этого домена (сходство с морфологией правой руки). Ионы Ca + 2 ответственны за эту структуру, которая, связывая металлы, соединяет две альфа-спирали.[14]

Область спиральной катушки

Структурный мотив в белках: от двух до семи альфа-спирали переплетены. Каждая из этих спиралей представляет собой повторяющуюся 7-аминокислотную последовательность (HPPHCPC), где H означает гидрофобный аминокислоты.[15] Положение гидрофобных остатков (снаружи альфа-спирали) обуславливает их амфипатический поведение.[нужна цитата ]Связь между различными цепями, образующимися в цитоплазме (водной области), чрезвычайно плотная, так как Силы Ван-дер-Ваальса появляются между гидрофобными радикалами (H), окруженными гидрофильными аминокислотами (амфипатический молекула). Эта связь известна как «набивка ручек в отверстия».[16]Спиральная катушка мотив, расположенный в промежуточной области белка, отвечает за самовзаимодействие.[17]

C-концевой Rab-гомологический домен

Расположенный на конце белка (напротив N-концевого домена), это карбоксильная группа (COOH). В этой области есть гуаниновые нуклеотидные связи с трифосфатами и дифосфатами. Изменчивость этого домена ответственна за высокое появление элементов, необходимых в соединениях между белками и их мишенями в мембране.[18]Как С-концевой Rab-гомологичный домен, так и промежуточная область белка ответственны за внутриклеточное расположение белка (околоядерный область, край).[нужна цитата ]

Функция

RASEF непосредственно вмешивается в биологические процессы, такие как: транспорт белка и передача сигнала, опосредованная малой GTPase. Его молекулярные функции включают: Связывание GTP и связывание ионов кальция.[19]

Как упоминалось ранее, RASEF имеет 3 различных структурных участка: Rab-домен C-конца, N-конец EF-домен руки и самовзаимодействующий средний регион. У каждого из них есть индивидуальная функция.[нужна цитата ]

В гуанин-нуклеотид формы Rab-домена регулируют локализацию белка. RASEF в основном находится в перинуклеарная область ячейки. Кроме того, средняя область белка, по-видимому, также участвует в перинуклеарной локализации. Это могло быть связано с его взаимодействием с отсеками мембраны.[нужна цитата ]Функция домена EF-hand еще предстоит выяснить. Однако предполагается, что из-за его конформационных изменений при связывании с ионами Ca2 +, которые ответственны за взаимодействия с целевыми молекулами; что в сотрудничестве с Rab-доменом основная функция EF-домена - регулирование мембранный трафик.[нужна цитата ]Более 60 белков GTPase семейства Rab играют ключевую роль в регуляции мембранного движения. Это неудивительно, учитывая количество и разнообразие внутриклеточных компартментов, которые требуют высокого уровня контроля для обеспечения надлежащей доставки и слияния пузырьки на правильном сайте.[7]

Это связывает белок RASEF напрямую с механизмами роста клеток, что делает его восприимчивым к решающей роли в появлении раковых клеток.[нужна цитата ]

Клиническое значение

Как мы видели, RASEF участвует в механизмах роста клеток. Когда его активный центр стимулируется тирозинкиназой (GDP обменивается GTP), эта часть онкопротеина принимает конформацию, которая имеет большое сродство со многими эффекторами.[20]

Это вызывает огромное разнообразие биохимические внутриклеточные каскады которые, помимо некоторых других реакций, влияют на поведение клеток. Когда эти факторы роста изменяются, сигнальные цитоплазматические контуры не могут нормально функционировать, что может спровоцировать серьезные патологии, например, рак. Постоянно активная форма онкопротеина Ras экспрессируется в высоких уровнях при раке мочевого пузыря, лейкемии, раке толстой кишки, груди, легких и кожи.[21]

Некоторые исследователи обнаружили, что белки, содержащие Ras- и Ef-домен, обычно сверхэкспрессируются при первичном раке легких, и его вмешательство имеет решающее значение для пролиферации и выживания раковых клеток. Помимо связывания ионов кальция на N-конце, RASEF играет важную роль в росте клеток рака легких. Это происходит из-за его взаимодействия с ERK (киназа, регулируемая внеклеточными сигналами ) молекулы, участвующие в регуляции мейоза, митоза и постмитотических функций в дифференцированных клетках, путь которых может быть активирован канцерогенами или вирусными инфекциями. .[22]

В настоящее время ведутся исследования, изучающие возможность использования RASEF в качестве клинически многообещающего прогностического биомаркера и терапевтической мишени при раке легких. Некоторые недавние исследования показали целесообразность использования RASEF в качестве мишени для этого заболевания.[22]

Кроме того, исследование сегрегации в семьях с увеальной и кожной меланомой выявило потенциальный локус, несущий ген-супрессор опухоли (TSG). Один из генов в этой области (9q21), RASEF, был затем проанализирован как кандидат в TSG, но отсутствие точечных мутаций и изменений числа копий не могло подтвердить это. В настоящее время ген RASEF исследован на предмет потенциальных мутаций и подавления гена путем стимулирования метилирование при увеальной меланоме. По-видимому, это механизм, нацеленный на RASEF при увеальной меланоме, и аллельный дисбаланс в этом локусе поддерживает роль TSG для Ras и Ef-домена, содержащего.[23]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000165105 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000043003 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ "Entrez Gene: RAS и EF-ручной домен, содержащий".
  6. ^ Sweetser DA, Peniket AJ, Haaland C, Blomberg AA, Zhang Y, Zaidi ST, Dayyani F, Zhao Z, Heerema NA, Boultwood J, Dewald GW, Paietta E, Slovak ML, Willman CL, Wainscoat JS, Bernstein ID, Daly SB (Ноябрь 2005 г.). «Выделение минимального часто удаляемого сегмента и идентификация генов-кандидатов опухолевых супрессоров при остром миелоидном лейкозе del (9q)». Гены Хромосомы Рак. 44 (3): 279–91. Дои:10.1002 / gcc.20236. PMID  16015647. S2CID  25536746.
  7. ^ а б c d е Шинтани М., Тада М., Кобаяши Т., Каджихо Х., Контани К., Катада Т. (июнь 2007 г.). «Характеристика Rab45 / RASEF, содержащего EF-домен руки и мотив спиральной спирали, как самоассоциирующуюся GTPase». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 357 (3): 661–7. Дои:10.1016 / j.bbrc.2007.03.206. PMID  17448446.
  8. ^ Учебник клинической химии Тиц[страница нужна ]
  9. ^ Учебник клинической химии Тиц[страница нужна ]
  10. ^ Учебник клинической химии Тиц[страница нужна ]
  11. ^ а б Mulloy JC, Cancelas JA, Filippi MD, Kalfa TA, Guo F, Zheng Y (февраль 2010 г.). «Rho GTPases в гемопоэзе и гемопатиях». Кровь. 115 (5): 936–47. Дои:10.1182 / кровь-2009-09-198127. ЧВК  2817638. PMID  19965643.
  12. ^ Рохас AM, Фуэнтес G, Раузелл A, Валенсия A (январь 2012 г.). "Суперсемейство белков Ras: эволюционное дерево и роль консервативных аминокислот". J. Cell Biol. 196 (2): 189–201. Дои:10.1083 / jcb.201103008. ЧВК  3265948. PMID  22270915.
  13. ^ "RCSB PDB - Обзор функций белка - Ras и белок, содержащий домен руки EF - Q8IZ41 (RASEF_HUMAN)".
  14. ^ Бранден С., Туз Дж. (1999). «Глава 2: Мотивы структуры белка». Введение в структуру белка. Нью-Йорк: Garland Pub. С. 24–25. ISBN  0-8153-2305-0.
  15. ^ Мейсон Дж. М., Арндт К. М. (февраль 2004 г.). «Спиральные домены: стабильность, специфичность и биологические последствия». ChemBioChem. 5 (2): 170–6. Дои:10.1002 / cbic.200300781. PMID  14760737. S2CID  39252601.
  16. ^ CRICK FH (ноябрь 1952 г.). «Альфа-кератин - это спиральная спираль?». Природа. 170 (4334): 882–3. Bibcode:1952 г., природа 170..882C. Дои:10.1038 / 170882b0. PMID  13013241. S2CID  4147931.
  17. ^ Буркхард П., Стетефельд Дж, Стрелков С.В. (февраль 2001 г.). «Спиральные спирали: универсальный мотив сворачивания белков». Тенденции Cell Biol. 11 (2): 82–8. Дои:10.1016 / S0962-8924 (00) 01898-5. PMID  11166216.
  18. ^ Chavrier P, Gorvel JP, Stelzer E, Simons K, Gruenberg J, Zerial M (октябрь 1991). «Гипервариабельный С-концевой домен белков кролика действует как целевой сигнал». Природа. 353 (6346): 769–72. Bibcode:1991 Натур.353..769C. Дои:10.1038 / 353769a0. PMID  1944536. S2CID  1641331.
  19. ^ http://www.ebi.ac.uk/gxa/gene/ENSG00000165105
  20. ^ Онкология Клиника, М. Гонсалес
  21. ^ Онкология Клиника, М. Гонсалес[требуется полная цитата ]
  22. ^ а б Ошита Х, Нишино Р., Такано А., Фудзитомо Т, Арагаки М., Като Т., Акияма Х., Цутия Е., Коно Н., Накамура Ю., Дайго Ю. (август 2013 г.). «RASEF - новый диагностический биомаркер и терапевтическая мишень для лечения рака легких». Мол. Рак Res. 11 (8): 937–51. Дои:10.1158 / 1541-7786.MCR-12-0685-Т. PMID  23686708.
  23. ^ Маат В., Бейбоер С.Х., Ягер М.Дж., Луйтен Г.П., Груис Н.А., ван дер Фельден, Пенсильвания (апрель 2008 г.). «Эпигенетическая регуляция определяет RASEF как ген-супрессор опухоли при увеальной меланоме». Вкладывать деньги. Офтальмол. Vis. Наука. 49 (4): 1291–8. Дои:10.1167 / iovs.07-1135. PMID  18385040.