Модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата - Sphingosine-1-phosphate receptor modulator

Модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата
Класс препарата
Сфингозин-1-фосфат.svg
Сфингозин-1-фосфат
Идентификаторы класса
ИспользоватьРассеянный склероз (РС), псориаз, болезнь хозяина против трансплантата, трансплантация органов
Код УВДL04AA
Биологическая мишеньСфингозин-1-фосфатный рецептор
В Викиданных

Сфингозин-1-фосфатный рецептор модуляторы - это класс препаратов, используемых в качестве иммуномодуляторов, особенно в случаях рассеянный склероз.

Эти препараты обладают способностью модулировать Связанный с G-белком S1P рецепторы. Лекарства, которые модулируют рецепторы S1P1, связываются с этими рецепторами в лимфатический узел и предотвратить определенные лимфоидные иммунные клетки от попадания в кровь и достижения центральная нервная система (ЦНС), что приводит к лимфопения.[1][2][3][4]

История и развитие

Открытие

Класс препаратов, известный как S1P модуляторы рецепторов возникла с синтезом соединения FTY720 (финголимод ) в 1992 г. Лекарство было разработано после наблюдений за иммунодепрессивным действием ISP-1 (мириоцин ), натуральный продукт, полученный из грибка Isaria sinclairii. Мириоцин, см. Иллюстрацию 1, является нетрадиционным аминокислота который показал эффективность как in vivo иммунодепрессант у крыс. Это привело к дальнейшим исследованиям возможного класса лекарств, которые можно было бы использовать в иммуносупрессивной терапии.[3] Механизм финголимода, вызывающий лимфопению, был открыт в 2002 году и, как выяснилось, связан со способностью препарата изменять Рецептор S1P1 в вторичные лимфы. Кроме того, было обнаружено, что финголимод модулирует рецепторы 1-5 класса сфингозин-1-фосфатов. Финголимод - это первый в своем классе обнаруженный препарат, который действует как модулятор сфингозин-1-рецепторов. Несмотря на то, что он не является селективным модулятором рецепторов, он прошел все клинические испытания лекарственных средств и был одобрен для продажи в США в 2010 году.[2][5] Вначале целью разработки препарата из мириоцина было найти иммунодепрессант, который можно было бы использовать для предотвращения отторжения органов во время и после трансплантации. Но позже было обнаружено, что финголимод более эффективен против рассеянного склероза.[6] Механизм, который приводит к желаемому эффекту финголимода, связан с модуляцией рецепторов S1P1, и поэтому дальнейшее развитие этого класса лекарств направлено на создание более селективных модуляторов, чем финголимод.

Развитие

Исследователи выяснили, что метаболит ISP-1, мириоцин, был в 10 раз активнее, чем циклоспорин А.[7] Первый препарат FTY720 (финголимод) был разработан на основе ISP-1. Поскольку сам метаболит является амфифильное соединение и, которые представляют плохую клеточную проницаемость и биодоступность при пероральном введении, FTY720, финголимод, был синтезирован для улучшения этих свойств in vivo.[1][6][7]

Иллюстрация 1. Исходное соединение ISP-1 (мириоцин). Цветные группы представляют структурные изменения, которые были внесены в состав для синтеза финголимода.

Чтобы усилить его активность, в структуру, показанную на рисунке 1, были внесены некоторые изменения. Чтобы найти активный фармакофор конструкция была упрощена за счет удаления хиральность и функциональность. Первая хиральная группа, отмеченная красным на иллюстрации 1, была удалена преобразованием карбоксильная кислота до 2-амино-1,2-пропандиола.[7]

По мере продолжения исследований было обнаружено, что сокращение из кетон и олефин группы, отмеченные фиолетовым на иллюстрации 1, допускались. Кроме того, оставшиеся 3-гидроксильные и 4-гидроксильные группы, отмеченные зеленым на иллюстрации 1, не являются существенными для его активности. Поэтому они были удалены из соединения, что привело к ахиральному средний и дочернее соединение. Эти изменения ISP-1 привели к постоянному улучшению профиля соединения.[7][8]

Для дальнейшего повышения активности и безопасности боковая цепь был сокращен с 28 атомов углерода до 14 атомов углерода, отмеченных оранжевым цветом на рисунке 1.[7]

Иллюстрация 2: Продукт FTY720 (финголимод) является производным от ISP-1.

Чтобы найти оптимизацию лида, часть жирная кислота боковая цепь была заменена 1,4-дизамещенным фенильным кольцом. Это было сделано для уменьшения ротация облигаций. В фенильное кольцо был перемещен вдоль боковой цепи, чтобы найти его оптимальное положение. Эти усилия привели к появлению двух углеродных линкеров от полярной головной группы к фенильному фрагменту. Полученным продуктом был FTY720, как показано на иллюстрации 2, и его активированная фосфорилированная форма на иллюстрациях 3a и 3b. Исследования показали, что FTY720 имел такую ​​же эффективность, как ISP-1. in vitro. Более того, было обнаружено, что FTY720 в 100 раз эффективнее циклоспорина А против экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) на животной модели рассеянного склероза.[7][9]

Иллюстрация 3a: (R) -фосфорилированный финголимод
Иллюстрация 3b: (S) -фосфорилированный финголимод

Фармакология

Сначала механизм действия первого препарата этого класса (финголимода) был неизвестен, и были предприняты большие усилия для выяснения механизма его действия.[1] Исследователи наконец выяснили, что эти препараты пролекарства и становится активным, когда фосфорилированный от киназы.[10] Затем фосфорилированный препарат связывается с рецепторами сфингозина: не только S1P1, но и S1P3, S1P4 и S1P5.[2] Связываясь с рецепторами S1P, рецепторы со временем разрушаются и инактивируются.[10] В миелиновой оболочки таким образом, менее вероятно, что он сломается и останется целым в течение более длительного времени.[2]

Связывание с рецептором S1P1 способствует механизму действия,[6] в то время как другие, как считается, вызывают нежелательные побочные эффекты лекарств.[10] Поэтому цель в будущем этих лекарств - найти химические вещества / лекарства, которые могут более избирательно связываться с подтипом S1P1.[2]

Побочное действие препаратов при первой дозе может быть брадикардия, грипп, боли в спине, гипертония, головная боль, кашель, одышка и диарея. Надеемся, что с дальнейшим развитием класса лекарств эти побочные эффекты больше не будут большой проблемой.[10]

Клиническое использование

Первым доступным на рынке модулятором рецептора S1P был финголимод. Финголимод был одобрен и выпущен на рынок США в 2010 году как лекарство от рассеянного склероза.[10]

Считается, что рассеянный склероз аутоиммунное заболевание где иммунные клетки атакуют нейроны центральной нервной системы и разрушают миелин, который их защищает.[11]

В настоящее время не существует лекарства от рассеянного склероза, но можно обеспечить симптоматическое лечение в виде терапии, изменяющей заболевание. Лечение направлено на улучшение качества жизни пациентов с рассеянным склерозом и предотвращение прогрессирования заболевания за счет подавления иммунной системы.[12]

Другие возможные применения модуляторов рецептора S1P - это средства против аутоиммунитета, рака и воспалительных заболеваний, таких как Болезнь Альцгеймера и при трансплантации органов, чтобы предотвратить отторжение трансплантата.[1][3]

Препараты-модуляторы сфингозин-1-рецепторов

НаркотикиИндикацияРецепторная селективностьСтатус
Финголимод[2]Рассеянный склероз (МС)S1P1, S1P3, S1P4 и S1P5FDA одобрено в 2010 г., одобрено EMA в 2011 г.
Озанимод[2]Рассеянный склероз (МС) и язвенные колиты (ЯК)S1P1 и S1P5Одобрено FDA 2020
Сипонимод[2]Рассеянный склероз (МС)S1P1 и S1P5Утверждено FDA 2019, одобрено EMA 2020
Понесимод[2]Рассеянный склероз (РС), псориаз и болезнь трансплантат против хозяинаS1P1В клинических испытаниях фазы III и испытаний фазы II. (*)
Лаквинимод[2]Рассеянный склероз (МС)S1P1Не прошел III фазу клинических испытаний в 2011 г. (**)

(*) В фазе III для псориаза и РС, во II фазе для трансплантата против хозяина.

(**) Есть на рынке в России.

использованная литература

  1. ^ а б c d Дайкман, Аларик Дж. (2017). "Модуляторы биологии пути сфингозин-1-фосфата: последние достижения агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата 1 (S1P1) и перспективы на будущее". Журнал медицинской химии. 60 (13): 5267–5289. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.6b01575. PMID  28291340.
  2. ^ а б c d е ж г час я j Пак, Су-Джин; Им, Донг-Сун (январь 2017 г.). «Модуляторы сфингозин-1-фосфатных рецепторов и открытие лекарств». Биомолекулы и терапия. 25 (1): 80–90. Дои:10.4062 / biomolther.2016.160. ISSN  1976-9148. ЧВК  5207465. PMID  28035084.
  3. ^ а б c Адачи, Кунитомо; Чиба, Кенджи (06.09.2007). "История FTY720. Его открытие и последующее ускоренное развитие агонистов сфингозин-1-фосфатных рецепторов в качестве иммуномодуляторов на основе обратной фармакологии". Перспективы медицинской химии. 1: 11–23. ISSN  1177-391X. ЧВК  2754916. PMID  19812733.
  4. ^ Пеллетье, Даниэль; Хафлер, Дэвид А. (26 января 2012 г.). «Финголимод от рассеянного склероза». Медицинский журнал Новой Англии. 366 (4): 339–347. Дои:10.1056 / NEJMct1101691. ISSN  0028-4793. PMID  22276823.
  5. ^ Мао-Драайер, Ян; Саразин, Джеффри; Фокс, Дэвид; Скиопу, Елена (01.02.2017). «Рецептор сфингозин-1-фосфата: новая терапевтическая мишень для лечения рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний». Клиническая иммунология. 175 (Дополнение C): 10–15. Дои:10.1016 / j.clim.2016.11.008. ЧВК  5315594. PMID  27890706.
  6. ^ а б c Демонт, Эммануэль Х .; Эндрюс, Бенджамин I .; Бит, Рино А .; Кэмпбелл, Колин А .; Кук, Джейсон В. Б.; Дикс, Найджел; Десаи, Сапна; Доуэлл, Саймон Дж .; Гаскин, Пэм (2011). «Открытие селективного агониста рецептора S1P1, эффективного при низких пероральных дозах и не влияющего на частоту сердечных сокращений». Письма о медицинской химии ACS. 2 (6): 444–449. Дои:10,1021 / мл 2000 214. ЧВК  4018134. PMID  24900328.
  7. ^ а б c d е ж Йунг, Брайан К.С. (01.08.2011). «Открытие лекарств из натуральных продуктов: успешная оптимизация ISP-1 и галихондрина B». Современное мнение в области химической биологии. Терапия нового поколения. 15 (4): 523–528. Дои:10.1016 / j.cbpa.2011.05.019. PMID  21684798.
  8. ^ Гилмор, Джон Л .; Шеппек, Джеймс Э .; Уоттерсон, Скотт Х .; Хак, Лорен; Мухопадхьяй, Параг; Теббен, Эндрю Дж .; Galella, Michael A .; Шен, Дин Рен; Ярде, Мелисса (2016-07-14). «Открытие и взаимосвязь структура-активность (SAR) ряда этаноламиновых агонистов прямого действия сфингозин-1-фосфата (S1P1)». Журнал медицинской химии. 59 (13): 6248–6264. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.6b00373. ISSN  0022-2623. PMID  27309907.
  9. ^ Адачи, Кунитомо; Кохара, Тошиюки; Накао, Нориёси; Арита, Масафуми; Чиба, Кенджи; Мишина, Тадаши; Сасаки, Шигео; Фудзита, Тетсуро (1995-04-20). «Дизайн, синтез и взаимосвязь структура-активность 2-замещенных-2-амино-1,3-пропандиолов: открытие нового иммунодепрессанта FTY720». Письма по биоорганической и медицинской химии. 5 (8): 853–856. Дои:10.1016 / 0960-894X (95) 00127-F.
  10. ^ а б c d е Subei, Adnan M .; Коэн, Джеффри А. (июль 2015 г.). «Модуляторы сфингозин-1-фосфатных рецепторов при рассеянном склерозе». Препараты ЦНС. 29 (7): 565–575. Дои:10.1007 / s40263-015-0261-z. ISSN  1172-7047. ЧВК  4554772. PMID  26239599.
  11. ^ "Информационная страница о рассеянном склерозе | Национальный институт неврологических заболеваний и инсульта". www.ninds.nih.gov. Получено 2017-10-02.
  12. ^ Гольденберг, Марвин М. (март 2013 г.). «Обзор рассеянного склероза». Аптека и терапия. 37 (3): 175–184. ISSN  1052-1372. ЧВК  3351877. PMID  22605909.