Нацеленные ковалентные ингибиторы - Targeted covalent inhibitors

Нацеленные ковалентные ингибиторы (TCI) или целевые ковалентный наркотики рационально спроектированы ингибиторы это связать, а затем связь к их целевые белки. Эти ингибиторы обладают связывающими свойствами. функциональная группа низкого химическая активность который после связывания с целевым белком позиционируется для быстрой реакции с ближайшим нуклеофильный остаток на целевом сайте, чтобы сформировать связь.[1]

Эта иллюстрация описывает механизм, с помощью которого ковалентные препараты необратимо связываются и модифицируют белок, например заглушить свою деятельность

Историческое влияние ковалентных препаратов

Ковалентность за последние 100 лет наркотики оказали большое влияние на здоровье человека и оказались очень успешными лекарствами для фармацевтическая индустрия.[2] Эти ингибиторы реагируют со своими белками-мишенями с образованием ковалентного комплекса, в котором белок теряет свою функцию. Большинство этих успешных препаратов, в том числе пенициллин, омепразол, клопидогрель, и аспирин были обнаружены благодаря интуиции в фенотипические экраны.[3]

Краткое представление хронологии истории ковалентных препаратов, которые были одобрены для продажи

Однако ключевые изменения в подходах к скринингу, а также проблемы с безопасностью привели к тому, что фармацевтические компании не захотели систематически применять ковалентные ингибиторы (Liebler & Guengerich, 2005).[4][5] В последнее время большое внимание уделяется использованию рационального дизайна лекарств для создания высокоселективных ковалентных ингибиторов, называемых целевыми ковалентными ингибиторами.[6] Первый опубликованный пример ковалентного лекарственного средства направленного действия относится к киназе EGFR.[7][8] но теперь это распространилось на другие киназы[9][6] и другие семейства белков.[10][11] Помимо небольших молекул, ковалентные зонды также получают из пептидов или белков. Путем включения реактивной группы в связывающий пептид или белок через посттрансляционный химическая модификация[12] или как неприродная аминокислота,[13] целевой белок может быть специфически конъюгирован посредством реакции, индуцированной близостью.

Преимущества ковалентных препаратов

Сила

Ковалентное связывание может привести к потенции и лигандная эффективность которые либо исключительно высоки, либо, для необратимых ковалентных взаимодействий, даже практически бесконечны. Таким образом, ковалентное связывание позволяет рутинно достигать высокой эффективности в соединениях с низкой молекулярная масса, наряду со всеми полезными фармацевтическими свойствами, которые связаны с небольшим размером.[14][15]

Селективность

Ковалентные ингибиторы могут быть разработаны для нацеливания на нуклеофил это уникальное или редкое явление в семействе белков.[7][6][9][16] тем самым гарантируя, что образование ковалентных связей не может происходить с большинством других членов семьи. Такой подход может привести к высокому избирательность против близкородственных белков, потому что, хотя ингибитор может временно связываться с активные сайты таких белков, он не будет ковалентно метить их, если в них отсутствует целевой нуклеофильный остаток в соответствующем положении.

Фармакодинамика

Восстановление фармакологическая активность после ковалентного необратимое торможение требует повторного синтеза белка-мишени. Это имеет важные и потенциально благоприятные последствия для лекарств. фармакодинамика в котором уровень и частота дозирования связаны со степенью и продолжительностью полученного фармакологического эффекта.[17]

Встроенный биомаркер

Ковалентные ингибиторы могут использоваться для оценки воздействия на цель, которые иногда могут использоваться доклинически и клинически для оценки взаимосвязи между доза наркотиков и эффективность или токсичность.[17] Этот подход был использован для ковалентных Ингибиторы Btk доклинически и клинически, чтобы понять взаимосвязь между введенной дозой и эффективностью на животных моделях артрит и целевая заполняемость в клиническое исследование здоровых добровольцев.[18]

Дизайн ковалентных препаратов

Дизайн ковалентных лекарств требует тщательной оптимизации как аффинности нековалентного связывания (что отражается в Kя) и реактивность электрофильной боевой части (которая отражается в k2).

Механизм действия ковалентных препаратов

Первоначальный дизайн TCI включает три ключевых этапа. Во-первых, биоинформатический анализ используется для идентификации нуклеофильной аминокислоты (например, цистеина), которая находится внутри или рядом с функционально релевантным сайтом связывания на мишени лекарственного средства, но редко встречается в этом семействе белков. Затем идентифицируют обратимый ингибитор, для которого известен режим связывания. Наконец, основанные на структуре вычислительные методы используются для руководства дизайном модифицированных лигандов, которые обладают электрофильной функциональностью и предназначены для специфической реакции с нуклеофильной аминокислотой в целевом белке.[1]

Мутант киназы EGFR T790M, ковалентно ингибируемый HKI-272 (нератиниб) по Cys-797 (PDB ID: 2JIV)[1]

Риски токсичности, связанные с ковалентной модификацией белков

Современные программы по открытию лекарств не склонны рассматривать ковалентные ингибиторы из-за опасений по поводу токсичности.[5] Важный вклад внесла лекарственная токсичность нескольких известных препаратов, которая, как считается, вызвана метаболической активацией обратимых лекарств. [5] Например, высокие дозы ацетаминофена могут привести к образованию реактивного метаболита N-ацетил-п-бензохинон имина. Кроме того, ковалентные ингибиторы, такие как бета-лактамные антибиотики, которые содержат слабые электрофилы, могут вызывать у некоторых пациентов идиосинкразическую токсичность (IDT). Было отмечено, что многие одобренные ковалентные ингибиторы безопасно использовались в течение десятилетий без наблюдаемой идиосинкразической токсичности. Кроме того, IDT не ограничиваются белками с ковалентным механизмом действия.[19] Недавний анализ показал, что риск идиосинкразической токсичности можно снизить за счет более низких доз вводимого лекарства. Дозы менее 10 мг в день редко приводят к IDT независимо от лекарственного механизма.[20]

TCI в клинической разработке

Несмотря на очевидное отсутствие внимания к открытию лекарств с ковалентными ингибиторами со стороны большинства фармацевтических компаний, есть несколько примеров одобренных ковалентных лекарств или находящихся на поздней стадии клинической разработки.

KRAS и рак легких, колоректальный рак

AMG 510 от Amgen - это KRAS Ковалентный ингибитор p.G12C, который недавно завершил клинические испытания фазы I.[21] Препарат вызвал частичный ответ у половины оцениваемых пациентов с KRAS G12C-мутантный немелкоклеточный рак легкого и привел к стабильному заболеванию у большинства поддающихся оценке пациентов с колоректальным раком (или раком аппендикса).

EGFR и рак легких

Ингибитор EGFR второго поколения Афатиниб одобрен для лечения рака легких, вызванного EGFR, и Дакомитиниб находится на поздней стадии клинических испытаний. Ингибиторы EGFR третьего поколения, которые нацелены на мутантный EGFR, который специфичен для опухоли, но селективен против EGFR дикого типа, что, как ожидается, приведет к более широкому терапевтическому индексу.[22]

Семья ErbB и рак груди

Также достигнут прогресс в лечении метастатического рака молочной железы необратимым ингибитором. Нератиниб который нацелен на семейство тирозинкиназ ErbB. Нератиниб находится в нескольких фазах 2, а также в клинических испытаниях фазы 3 для лечения рака груди].

БТК и лейкемия

Ибрутиниб, ковалентный ингибитор Тирозинкиназа Брутона, одобрен для лечения хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема и лимфома из клеток мантии.

использованная литература

  1. ^ а б c Сингх Дж., Петтер Р.К., Бейли Т.А., Уитти А. (апрель 2011 г.). «Возрождение ковалентных лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 10 (4): 307–17. Дои:10.1038 / nrd3410. PMID  21455239.
  2. ^ Робертсон Дж. Г. (апрель 2005 г.). «Механические основы ферментативных препаратов». Биохимия. 44 (15): 5561–71. Дои:10.1021 / bi050247e. PMID  15823014.
  3. ^ Potashman MH, Duggan ME (март 2009 г.). «Ковалентные модификаторы: ортогональный подход к дизайну лекарств». Журнал медицинской химии. 52 (5): 1231–46. Дои:10.1021 / jm8008597. PMID  19203292.
  4. ^ Liebler DC, Guengerich FP (май 2005 г.). «Выяснение механизмов токсичности лекарственных средств». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 4 (5): 410–20. Дои:10.1038 / nrd1720. PMID  15864270.
  5. ^ а б c Пак Б.К., Бубис А., Кларк С., Голдринг К.Э., Джонс Д., Кенна Дж. Г. и др. (Апрель 2011 г.). «Управление проблемой химически реактивных метаболитов при разработке лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 10 (4): 292–306. Дои:10.1038 / nrd3408. PMID  21455238.
  6. ^ а б c Сингх Дж., Петтер Р.К., Клюге А.Ф. (август 2010 г.). «Таргетные ковалентные препараты семейства киназ». Современное мнение в области химической биологии. 14 (4): 475–80. Дои:10.1016 / j.cbpa.2010.06.168. PMID  20609616.
  7. ^ а б Сингх Дж., Добрусин Э.М., Фрай Д.В., Хаске Т., Уитти А., Макнамара DJ (март 1997 г.). «Конструкция на основе структуры мощного, селективного и необратимого ингибитора каталитического домена рецептора erbB подсемейства протеинтирозинкиназ». Журнал медицинской химии. 40 (7): 1130–5. Дои:10.1021 / jm960380s. PMID  9089334.
  8. ^ Фрай Д.В., Бриджес А.Дж., Денни В.А., Доэрти А., Грейс К.Д., Хикс Д.Л., Крюк К.Э., Келлер П.Р., Леопольд В.Р., Лу Дж.А., Макнамара Д.Д., Нельсон Дж.М., Шервуд В., Смайл Дж. Сентябрь 1998 г.). «Специфическая, необратимая инактивация рецептора эпидермального фактора роста и erbB2 новым классом ингибиторов тирозинкиназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (20): 12022–7. Дои:10.1073 / пнас.95.20.12022. ЧВК  21758. PMID  9751783.
  9. ^ а б Коэн М.С., Чжан С., Шокат К.М., Тонтон Дж. (Май 2005 г.). «Дизайн селективных необратимых ингибиторов киназ на основе структурной биоинформатики». Наука. 308 (5726): 1318–21. Дои:10.1126 / science1108367. ЧВК  3641834. PMID  15919995.
  10. ^ Hagel M, Niu D, St Martin T., Sheets MP, Qiao L, Bernard H, Karp RM, Zhu Z, Labenski MT, Chaturvedi P, Nacht M, Westlin WF, Petter RC, Singh J (январь 2011 г.). «Селективное необратимое ингибирование протеазы путем нацеливания на некаталитический цистеин». Природа Химическая Биология. 7 (1): 22–4. Дои:10.1038 / nchembio.492. PMID  21113170.
  11. ^ Острем Дж. М., Петерс Ю., Сос М. Л., Уэллс Дж. А., Шокат К. М. (ноябрь 2013 г.). «Ингибиторы K-Ras (G12C) аллостерически контролируют сродство к GTP и эффекторные взаимодействия». Природа. 503 (7477): 548–51. Дои:10.1038 / природа12796. ЧВК  4274051. PMID  24256730.
  12. ^ Холм Л., Муди П., Ховарт М. (сентябрь 2009 г.). «Электрофильные аффитела, образующие ковалентные связи с белками-мишенями». Журнал биологической химии. 284 (47): 32906–32913. Дои:10.1074 / jbc.M109.034322. ЧВК  2781706. PMID  19759009.
  13. ^ Xiang Z, Ren H, Hu Y, Coin I, Wei J, Cang H, Wang L (сентябрь 2013 г.). «Добавление неестественной ковалентной связи к белкам за счет повышенной биореактивности». Методы природы. 10 (9): 885–888. Дои:10.1038 / nmeth.2595. ЧВК  3882359.
  14. ^ Смит А.Дж., Чжан Х, Лич А.Г., Хук К.Н. (январь 2009 г.). «Помимо пикомолярного сродства: количественные аспекты нековалентного и ковалентного связывания лекарств с белками». Журнал медицинской химии. 52 (2): 225–33. Дои:10.1021 / jm800498e. ЧВК  2646787. PMID  19053779.
  15. ^ Шринивасан, Бхарат (08.10.2020). «Явное лечение не Михаэлиса-Ментена и атипичной кинетики при раннем открытии лекарств». dx.doi.org. Получено 2020-11-09.
  16. ^ Лю Кью, Сабнис Й., Чжао З., Чжан Т., Бурлаж С.Дж., Джонс Л.Х., Грей Н.С. (февраль 2013 г.). «Разработка необратимых ингибиторов цистеинома протеинкиназы». Химия и биология. 20 (2): 146–59. Дои:10.1016 / j.chembiol.2012.12.006. ЧВК  3583020. PMID  23438744.
  17. ^ а б Дарем ТБ, Бланко MJ (март 2015 г.). «Целевое участие в лидогенерации». Письма по биоорганической и медицинской химии. 25 (5): 998–1008. Дои:10.1016 / j.bmcl.2014.12.076. PMID  25630223.
  18. ^ Адвани Р. Х., Багги Дж. Дж., Шарман Дж. П., Смит С. М., Бойд Т. Е., Грант Б., Колибаба К. С., Фурман Р. Р., Родригес С., Чанг Б. А., Сукбунтхерн Дж., Изуми Р., Хамди А., Хедрик Е., Фаулер Н. Х. (январь 2013 г.). «Ингибитор тирозинкиназы Bruton ибрутиниб (PCI-32765) обладает значительной активностью у пациентов с рецидивирующими / рефрактерными В-клеточными злокачественными новообразованиями». Журнал клинической онкологии. 31 (1): 88–94. Дои:10.1200 / JCO.2012.42.7906. ЧВК  5505166. PMID  23045577.
  19. ^ Бауэр Р.А. (сентябрь 2015 г.). «Ковалентные ингибиторы в открытии лекарств: от случайных открытий до избежания обязательств и разработанных методов лечения». Открытие наркотиков сегодня. 20 (9): 1061–73. Дои:10.1016 / j.drudis.2015.05.005. PMID  26002380.
  20. ^ Накаяма С., Ацуми Р., Такакуса Х., Кобаяси Й., Курихара А., Нагаи Ю., Накай Д., Окадзаки О. (сентябрь 2009 г.). «Система классификации зон для оценки риска идиосинкразической токсичности лекарств с использованием суточной дозы и ковалентного связывания». Метаболизм и утилизация лекарств: биологическая судьба химических веществ. 37 (9): 1970–7. Дои:10.1124 / dmd.109.027797. PMID  19487250.
  21. ^ «Фаза 1/2, исследование по оценке безопасности, переносимости, PK и эффективности AMG 510 у субъектов с солидными опухолями со специфической мутацией KRAS. - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov». Clinicaltrials.gov. Получено 2019-06-24.
  22. ^ Тан С.С., Кумаракуласингхе Н.Б., Хуанг Ю.К., Энг Ю.Л., Чу-младший, Го BC, Су РА (февраль 2018 г.). «Третье поколение EGFR TKI: текущие данные и будущие направления». Молекулярный рак. 17 (1): 29. Дои:10.1186 / s12943-018-0778-0. ЧВК  5817792. PMID  29455654.

внешние ссылки