Толерогенная терапия - Tolerogenic therapy

Толерогенная терапия
Специальностьиммунологический

Толерогенная терапия стремится побудить иммунная толерантность при патологической или нежелательной активации нормального иммунная реакция. Это может произойти, например, когда аллогенный трансплантация у пациента развивается иммунная реакция на донора антигены, или когда тело неуместно реагирует на себя антигены причастен к аутоиммунный болезни.[1]. Он должен обеспечивать отсутствие конкретных антитела именно для этих антигенов.

Исследования на животных моделях в трансплантация и аутоиммунные заболевания привели к ранним испытаниям на людях толерогенной терапии аутоиммунных состояний, таких как Диабет 1 типа.[2]

Дендритные клетки в толерогенной терапии

Толерогенная терапия использует встроенные механизмы толерантности класса иммунных клеток, называемых дендритными клетками.[3] Дендритные клетки делятся на два основных подмножества:

  1. Зрелые дендритные клетки находятся иммуногенный. Их физиологическая роль заключается в соединении врожденных и адаптивных иммунных ответов путем представления антигенов Т-лимфоциты. В присутствии воспалительной среды, которая обычно сопровождает инфекцию или сигналы тканевой «опасности», дендритные клетки активируются (созревают) и представляют чужеродные антигены Т-клеткам, инициируя соответствующий иммунный ответ.
  2. Полузрелые дендритные клетки толерогены. Состояния, включая отсутствие воспалительной среды, приводят к неполному созреванию дендритных клеток. Их влияние на Т-лимфоциты происходит по другому механизму, который вызывает толерантность, а не иммуногенность.[4]

Толерогенная терапия основана на том принципе, что индуцирование полузрелого фенотипа в дендритных клетках с последующим воздействием на них антигена-мишени должно позволить антиген-специфическую индукцию толерантности Т-клеток.[5]

Толерогенные дендритные клетки вызывают толерантность посредством нескольких механизмов. После стимуляции дендритные клетки мигрируют в дренирующий лимфатический узел и представляют антигены Т-клеткам посредством взаимодействия MHC класс II -антигенные комплексы на дендритной клетке с рецепторами Т-клеток на Т-клетке. Это может вызвать Т-лимфоциты. клональная делеция, Анергия Т-клеток или пролиферация регуляторные Т-клетки (Треги). В совокупности эти механизмы вызывают толерантность к специфическим антигенам, что должно помочь предотвратить аутоиммунитет, но, следовательно, также может использоваться в качестве терапии для индукции толерантности к специфическим антигенам, участвующим в аутоиммунном заболевании, или донорским антигенам у пациентов с трансплантатами.[4]

Механизмы терапии

В настоящее время исследуются несколько методов индукции толерантности, основанных на этом подходе. Ex vivo толерогенные дендритные клетки можно индуцировать путем добавления цитокинов, фармакологических агентов или методов генной инженерии после их извлечения из пациента. Затем в DC вводят специфический антиген, к которому требуется толерантность, и эти, теперь толерогенные, клетки можно вводить обратно пациенту. Альтернативные методы включают прямую инъекцию индуцирующего агента для индукции полузрелых DC in vivo.[6]

Модели животных

Исследования показали роль толерогенных дендритных клеток в лечении таких заболеваний, как сахарный диабет 1 типа.[7] и рассеянный склероз.[8]

В моделях животных Сахарный диабет (NOD мыши ), GM-CSF вызывает сопротивление за счет увеличения частоты регуляторные Т-клетки который может подавить Т-клетка распространение через их Рецепторы Т-клеток. Было обнаружено, что мыши, получавшие GM-CSF, имели фенотип полувзрелого дендритные клетки которые были неэффективны при индукции антигенспецифической цитотоксические Т-клетки по сравнению с контролем.[9]

В рассеянный склероз исследование, EAE мыши были полностью защищены от симптомов при введении дендритных клеток, созревших с TNF-α и антигенспецифический пептид по сравнению с контролями.[10] Т-регуляторные клетки мышей, получавших TNF-α, продуцировались Ил-10, а цитокин который способен подавлять Чт1 ответ, следовательно, защищающий от Th1-зависимого аутоиммунный EAE.[11]

Мыши модели аутоиммунный тиреоидит показали, что полузрелый фенотип дендритных клеток сохраняется после того, как мыши тиреоглобулин иммунизация мышей, обработанных GM-CSF, но не контрольных мышей. IL-10, продуцируемый Т-регуляторными клетками, был важен для подавления специфического для тиреоглобулина ответа Т-клеток мыши и, следовательно, защиты от экспериментального аутоиммунного тиреоидита у мышей.[12]

Исследования фазы I безопасности и эффективности толерогенной терапии ДК у людей продемонстрировали пригодность этой терапии для дальнейших исследований. В будущих исследованиях будет рассмотрена эффективность толерогенной терапии в ряде запланированных клинических испытаний аутоиммунных заболеваний.[13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Bluestone JA, Thomson AW, Shevach EM, Weiner HL (август 2007 г.). «Что ждет в будущем толерогенную терапию на основе клеток?». Обзоры природы. Иммунология. 7 (8): 650–4. Дои:10.1038 / nri2137. PMID  17653127.
  2. ^ Джаннокакис Н., Филлипс Б., Файнголд Д., Харнаха Дж., Трукко М. (сентябрь 2011 г.). «Фаза I (безопасность) исследование аутологичных толерогенных дендритных клеток у пациентов с диабетом 1 типа». Уход за диабетом. 34 (9): 2026–32. Дои:10.2337 / dc11-0472. ЧВК  3161299. PMID  21680720.
  3. ^ Рутелла С., Данезе С., Леоне Г. (сентябрь 2006 г.). «Толерогенные дендритные клетки: модуляция цитокинов достигает зрелости». Кровь. 108 (5): 1435–40. Дои:10.1182 / кровь-2006-03-006403. PMID  16684955.
  4. ^ а б Томсон А.В. (февраль 2010 г.). «Толерогенные дендритные клетки: все есть и правильно?». Американский журнал трансплантологии. 10 (2): 214–9. Дои:10.1111 / j.1600-6143.2009.02955.x. ЧВК  2860031. PMID  20055808.
  5. ^ Морелли А.Е., Хакштейн Х., Томсон А.В. (октябрь 2001 г.). «Возможности толерогенных дендритных клеток для трансплантации». Семинары по иммунологии. 13 (5): 323–35. Дои:10.1006 / smim.2001.0328. PMID  11502167.
  6. ^ Морелли А.Е., Томсон А.В. (август 2007 г.). «Толерогенные дендритные клетки и стремление к переносимости трансплантата». Обзоры природы. Иммунология. 7 (8): 610–21. Дои:10.1038 / nri2132. PMID  17627284.
  7. ^ Хилкенс CM, Айзекс Дж. Д. (май 2013 г.). «Толерогенная терапия дендритными клетками при ревматоидном артрите: где мы сейчас?». Клиническая и экспериментальная иммунология. 172 (2): 148–57. Дои:10.1111 / cei.12038. ЧВК  3628318. PMID  23574312.
  8. ^ Mannie MD, Curtis AD (май 2013 г.). «Толерогенные вакцины от рассеянного склероза». Человеческие вакцины и иммунотерапевтические препараты. 9 (5): 1032–8. Дои:10.4161 / hv.23685. ЧВК  3899137. PMID  23357858.
  9. ^ Gaudreau S, Guindi C, Ménard M, Besin G, Dupuis G, Amrani A (сентябрь 2007 г.). «Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор предотвращает развитие диабета у мышей NOD, индуцируя толерогенные дендритные клетки, которые поддерживают подавляющую функцию CD4 + CD25 + регуляторных Т-клеток». Журнал иммунологии. 179 (6): 3638–47. Дои:10.4049 / jimmunol.179.6.3638. PMID  17785799.
  10. ^ Menges M, Rössner S, Voigtländer C, Schindler H, Kukutsch NA, Bogdan C, Erb K, Schuler G, Lutz MB (январь 2002 г.). «Повторяющиеся инъекции дендритных клеток, созревших с фактором некроза опухоли альфа, индуцируют антиген-специфическую защиту мышей от аутоиммунитета». Журнал экспериментальной медицины. 195 (1): 15–21. Дои:10.1084 / jem.20011341. ЧВК  2196016. PMID  11781361.
  11. ^ Монни Л., Сабатос К.А., Гаглия Д.Л., Рю А., Вальднер Х., Чернова Т., Мэннинг С., Гринфилд Е.А., Койл А.Дж., Собел Р.А., Фриман Г.Дж., Кучру В.К. (январь 2002 г.). «Th1-специфический белок клеточной поверхности Tim-3 регулирует активацию макрофагов и тяжесть аутоиммунного заболевания». Природа. 415 (6871): 536–41. Дои:10.1038 / 415536a. PMID  11823861.
  12. ^ Ганги Э., Васу Ч., Читем Д., Прабхакар Б.С. (июнь 2005 г.). «IL-10-продуцирующие CD4 + CD25 + регуляторные Т-клетки играют решающую роль в подавлении экспериментального аутоиммунного тиреоидита, вызванного гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором». Журнал иммунологии. 174 (11): 7006–13. Дои:10.4049 / jimmunol.174.11.7006. PMID  15905543.
  13. ^ Моро А., Вари Е., Бериу Г., Хилл М., Буше-Дельбос Л., Сеговия М., Кутури М.С. (2012). «Толерогенные дендритные клетки и отрицательная вакцинация при трансплантации: от грызунов до клинических испытаний». Границы иммунологии. 3: 218. Дои:10.3389 / fimmu.2012.00218. ЧВК  3414843. PMID  22908013.