Вариант неопределенной значимости - Variant of uncertain significance

А вариант неопределенного (или неизвестно) значимость (VUS) - это генетический вариант, который был идентифицирован генетическое тестирование но чье значение для функции или здоровья организма неизвестно.[1] Два связанных термина - «ген неопределенной значимости» (GUS), который относится к гену, который был идентифицирован с помощью секвенирование генома но чья связь с заболеванием человека не была установлена, и «незначительная мутация», относящаяся к варианту гена, который не влияет на здоровье или функцию организма. Термин «вариант» в клинической практике предпочтительнее »мутация «потому что его можно использовать для более точного описания аллеля (т. е. без непосредственного обозначения патогенности). Когда вариант не влияет на здоровье, его называют« доброкачественным вариантом ». Когда он связан с заболеванием, он называется «Патогенный вариант». «Фармакогеномный вариант» действует только тогда, когда человек принимает конкретное лекарство, и, следовательно, не является ни доброкачественным, ни патогенным.[1]

VUS чаще всего встречается у людей, когда они получают результаты лабораторных тестов в поисках мутация в конкретном гене. Например, многие знают, что мутации в BRCA1 гены участвуют в развитии рак молочной железы из-за гласности вокруг Анджелина Джоли профилактическое лечение.[2] Мало кто знает об огромном количестве других генетических вариантов внутри и вокруг BRCA1 и другие гены, которые могут предрасполагать к наследственному раку груди и яичников. Недавнее исследование генов Банкомат, BRCA1, BRCA2, CDH1, ЧЕК2, PALB2 и TP53 обнаружили 15 311 вариантов последовательности ДНК только у 102 пациентов.[3] Многие из этих 15 311 вариантов не имеют существенных фенотипический эффект. То есть в последовательности ДНК можно увидеть разницу, но различия не влияют на рост или здоровье человека.[3]

Выявление вариантов, которые являются значительными или, вероятно, будут значительными, является сложной задачей, для решения которой могут потребоваться опытные люди и in silico анализы, лабораторные эксперименты и даже теория информации.[3] Несмотря на эти усилия, многие люди могут беспокоиться о своем конкретном VUS, даже если он не был определен как значительный или вероятный. Большинство обнаруженных ВУС не будут исследоваться в рецензируемых исследовательских документах, поскольку эти усилия обычно предназначены для вероятных патогенных вариантов.

История

Этот мазок крови показывает лейкоцит и несколько "серп "клетки (одна на кончике стрелки) смешались со многими нормальными красные кровяные тельца.

Серповидноклеточная анемия широко считается первой «молекулярной болезнью».[4] Из более ранней биохимии белков было известно, что заболевание вызвано мутацией в β-глобин ген. В 1977 г. в третьей из серии из 3 научных работ, опубликованных в Журнал биологической химииэта мутация была идентифицирована как трансверсия одной базы аденозина в уридин.[5]

В 2001 г. первоначальный проект генома человека был опубликован Международный консорциум по секвенированию генома человека.[6] С развитием секвенирование следующего поколения, стоимость секвенирования резко упала, а количество человеческих геномы и экзомы очередность с каждым годом резко увеличивается.[7] По состоянию на 2017 годстоимость качественной последовательности полного генома составляет 1000 долларов или меньше.[8] Если соотношение примерно 20 вариантов последовательности ДНК на ген[3] распространяется на весь геном (примерно с 20 000 генов), что означает, что каждому человеку, решившему секвенировать свой геном, будет предоставлено почти полмиллиона Вариантов неизвестной значимости. Чтобы помочь людям понять значение всех этих вариантов, классификация является первым шагом.

Классификация

Поскольку Проект "Геном человека" сначала упорядочил человеческий геном в 2001 году стоимость строительства составила 100 миллионов долларов США, и расходы резко упали, опередив даже Закон Мура и составляли ≈1000 долларов в 2015 году. Более широко доступное секвенирование генома привело к появлению большего количества доступных данных о вариантах с неопределенной значимостью.

В 2015 г. Американский колледж медицинской генетики и геномики (ACMG), Ассоциация молекулярной патологии (AMP), а Колледж американских патологов (CAP) опубликовали третью редакцию своих руководств по интерпретации вариантов в Менделирующие расстройства.[1] Издание рекомендовало следующие категории: патогенный, вероятно патогенный, неопределенное значение, вероятно доброкачественный, и доброкачественный. Это руководство является одним из многих ресурсов, опубликованных ACMG в надежде улучшить стандартизацию интерпретации вариантов и отчетности.[1][9][10][11][12]

По состоянию на 2020 год, участие федеральных агентств в регулировании клинической валидности (точности) и полезности (риски и преимущества) генетического тестирования по-прежнему ограничено.[13][14][15] Интерпретация и классификация вариантов особенно субъективны, поскольку лаборатории разработали свои собственные критерии до появления рекомендаций ACMG-AMP.[10][11][16] Эта субъективность становится еще более проблематичной, когда есть свидетельства того, что значимость вариантов со временем меняется.[15] Из-за отсутствия единообразия в официальных руководствах сообщество специалистов по геномике вынуждено бороться за эффективную категоризацию генетических вариантов.[11][17][18]

Патогенный

Эта категория предназначена для вариантов, которые, как известно, вызывают заболевание.

Вероятно патогенный

Эта категория предназначена для вариантов, в которых есть убедительные, но не окончательные доказательства, вызывающие заболевание.

Неопределенное значение

Эта категория предназначена для вариантов с неизвестной или противоречивой клинической значимостью. Дополнительные доказательства необходимы для того, чтобы определить, является ли вариант причиной определенного заболевания.

Вероятно, доброкачественный

Эта категория предназначена для вариантов, которые не являются причиной заболевания.

Доброкачественный

Эта категория предназначена для вариантов, которые не являются причиной заболевания. Доброкачественные варианты обычно наблюдаются ранее на более высоких частотах и in silico анализ предсказывает доброкачественный эффект на кодируемый белок.

Ограничения классификаций

Менее 5% генома человека кодирует белки, а остальное связано с некодирующая РНК молекулы регуляторные последовательности ДНК, ЛИНИИ, СИНУСЫ, интроны, и последовательности, для которых пока Не работает был определен.[6] Таким образом, только небольшая часть из почти полумиллиона VUS, которые, как ожидается, будут идентифицированы с помощью полногеномного секвенирования, может быть отнесена к 5 категориям, указанным выше, в результате чего пациент почти так же не осведомлен об их вариантах, как и был бы без этой информации.

Большинство базовых последовательностей, регулирующих экспрессия гена находятся вне последовательностей, кодирующих белок, внутри интронов или вне генов в межгенные области. Изменения в этих регуляторных областях могут привести к дисфункции гена (ов) и вызвать фенотипические эффекты, которые могут иметь отношение к здоровью и функционированию.[19]

Пример варианта в межгенном усилитель это цвет волос, который ассоциируется у северных европейцев со светлым цветом волос. Вариант в усилителе KITLG Ген вызывает изменение экспрессии генов только на 20%, но вызывает осветление волос.[19][20]

Примером интронной VUS, контролирующей экспрессию гена, является SNP находится в интроне Ген FTO. Ген FTO кодирует жировую массу и белок, связанный с ожирением, а SNP (или VUS), обнаруженный в его интроне, был показан полногеномные ассоциации исследований быть связанным с повышенным риском ожирение и сахарный диабет. Первоначальное предположение заключалось в том, что эта мутация неправильно регулирует FTO, вызывая риск заболевания. Однако позже было показано, что интронный вариант на самом деле регулирует отдаленные IRX3 ген, а не ген FTO.[21] Это всего лишь один пример того, насколько сложно определить значимость ВУЗИ, даже если на нем сосредоточены многие исследовательские лаборатории, и он показывает, что клиницисты не могут надежно интерпретировать генетические результаты, которые не были полностью выяснены предыдущими исследованиями.

Приложения

Количество отчетов VUS не позволяет перечислить все такие отчеты. Чтобы дать представление о некоторых приложениях в одной области, возможно, наиболее интересно сосредоточить внимание на раке груди. Помните, что это лишь часть доступной во всем мире информации об отчетах VUS, связанных с раком груди, и, как всегда, ваши результаты могут отличаться.

В исследовании, проведенном в США в 2009 году с участием более 200 женщин, получивших отчеты BRCA VUS и опрошенных в течение одного года после этого, в течение года сохранялось недовольство результатом.[22]

Обзор результатов лечения пациентов в Нидерландах в 2012 году показал, что после генетического консультирования по поводу BRCA VUS пациенты воспринимали себя как подверженные риску рака, отличные от того, что им объяснили генетические консультанты, и что это заблуждение повлияло на решения о радикальных медицинских процедурах.[23]

В исследовании 2015 года в Великобритании, где BRCA VUS встречаются в 10-20% тестов, 39% специалистов по раку груди, принимавших участие в исследовании, не знали, как объяснить отчет VUS пациенту без семейного анамнеза, а 71 % не были уверены в клиническом значении отчетов об испытаниях.[24]

Рекомендации

  1. ^ а б c d Ричардс С., Азиз Н., Бейл С., Бик Д., Дас С., Гастье-Фостер Дж. И др. (Май 2015 г.). «Стандарты и руководящие принципы для интерпретации вариантов последовательностей: совместная консенсусная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии». руководство. Генетика в медицине. 17 (5): 405–24. Дои:10.1038 / гим.2015.30. ЧВК  4544753. PMID  25741868.
  2. ^ Рейнберг С. «Рост мастэктомии Анджелины Джоли и генного тестирования». WebMD. WebMD. Получено 20 января 2017.
  3. ^ а б c d Mucaki EJ, Caminsky NG, Perri AM, Lu R, Laederach A, Halvorsen M и др. (Апрель 2016 г.). «Единая аналитическая структура для определения приоритетов некодирующих вариантов с неопределенной значимостью при наследственном раке груди и яичников». начальный. BMC Medical Genomics. 9: 19. Дои:10.1186 / s12920-016-0178-5. ЧВК  4828881. PMID  27067391.
  4. ^ Сержант Г.Р. (январь 2001 г.). «Новое понимание серповидноклеточной анемии». Британский журнал гематологии. 112 (1): 3–18. Дои:10.1046 / j.1365-2141.2001.02557.x. PMID  11167776.
  5. ^ Marotta CA, Wilson JT, Forget BG, Weissman SM (июль 1977 г.). «Информационная РНК бета-глобина человека. III. Нуклеотидные последовательности, полученные из комплементарной ДНК». начальный. Журнал биологической химии. 252 (14): 5040–53. PMID  68958.
  6. ^ а б Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J и др. (Февраль 2001 г.). "Начальная последовательность и анализ человеческого генома" (PDF). Природа. 409 (6822): 860–921. Bibcode:2001Натура.409..860л. Дои:10.1038/35057062. PMID  11237011.
  7. ^ «Размер рынка, доля, аналитический отчет по секвенированию нового поколения». Grand View Research, Inc. Получено 26 июля 2015.
  8. ^ Kühnemund M, Wei Q, Darai E, Wang Y, Hernández-Neuta I, Yang Z, et al. (Январь 2017 г.). «Целевое секвенирование ДНК и анализ мутаций in situ с использованием микроскопии мобильного телефона». начальный. Nature Communications. 8: 13913. Bibcode:2017НатКо ... 813913K. Дои:10.1038 / ncomms13913. ЧВК  5247573. PMID  28094784.
  9. ^ "Ресурсы по медицинской генетике". www.acmg.net. Получено 23 ноября 2020.
  10. ^ а б Kim YE, Ki CS, Jang MA (сентябрь 2019 г.). «Проблемы и соображения при интерпретации варианта последовательности для менделевских расстройств». Анналы лабораторной медицины. 39 (5): 421–429. Дои:10.3343 / alm.2019.39.5.421. ЧВК  6502951. PMID  31037860.
  11. ^ а б c Амендола Л.М., Джарвик Г.П., Лео М.К., Маклафлин Х.М., Аккари Ю., Амарал М.Д. и др. (Июнь 2016). «Выполнение рекомендаций по интерпретации вариантов ACMG-AMP в девяти лабораториях Консорциума исследовательских исследований клинического секвенирования». Американский журнал генетики человека. 98 (6): 1067–1076. Дои:10.1016 / j.ajhg.2016.03.024. ЧВК  4908185. PMID  27181684.
  12. ^ Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A и др. (Февраль 2020 г.). «Технические стандарты для интерпретации и сообщения вариантов конституционного числа копий: совместная согласованная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG) и ресурса Clinical Genome Resource (ClinGen)». Генетика в медицине. 22 (2): 245–257. Дои:10.1038 / s41436-019-0686-8. ЧВК  7313390. PMID  31690835.
  13. ^ «Регулирование генетических тестов». Национальные институты здравоохранения США. Национальный институт исследования генома человека. Получено 20 января 2017.
  14. ^ Берк В. (апрель 2014 г.). «Генетические тесты: клиническая достоверность и клиническая полезность». Текущие протоколы в генетике человека. 81: 9.15.1-8. Дои:10.1002 / 0471142905.hg0915s81. ЧВК  4084965. PMID  24763995.
  15. ^ а б Эванс Б.Дж., Джавитт Г., Холл Р., Робертсон М., Оссорио П., Вольф С.М. и др. (Март 2020 г.). «Как законы и политика могут улучшить качество геномного анализа и интерпретации для клинической помощи?». Журнал права, медицины и этики. 48 (1): 44–68. Дои:10.1177/1073110520916995. ЧВК  7447152. PMID  32342785.
  16. ^ Хоскинсон, округ Колумбия, Дубук А.М., Мейсон-Суарес Х (февраль 2017 г.). «Современное состояние клинической интерпретации вариантов последовательностей». Текущее мнение в области генетики и развития. 42: 33–39. Дои:10.1016 / j.gde.2017.01.001. ЧВК  5446800. PMID  28157586.
  17. ^ Амендола Л.М., Доршнер М.О., Робертсон П.Д., Салама Дж. С., Харт Р., Ширтс Б. Х. и др. (Март 2015 г.). «Практические экзомные случайные находки у 6503 участников: проблемы классификации вариантов». Геномные исследования. 25 (3): 305–15. Дои:10.1101 / гр.183483.114. ЧВК  4352885. PMID  25637381.
  18. ^ Хоффман-Эндрюс Л. (декабрь 2017 г.). «Известное неизвестное: проблемы генетических вариантов неопределенного значения в клинической практике». Журнал права и биологических наук. 4 (3): 648–657. Дои:10.1093 / jlb / lsx038. PMID  29868193.
  19. ^ а б Хурана Э., Фу Й., Чакраварти Д., Демикелис Ф., Рубин М.А., Герштейн М. (февраль 2016 г.). «Роль вариантов некодирующей последовательности при раке». Обзоры природы. Генетика. 17 (2): 93–108. Дои:10.1038 / nrg.2015.17. PMID  26781813.
  20. ^ Guenther CA, Tasic B, Luo L, Bedell MA, Kingsley DM (июль 2014 г.). «Молекулярная основа классического светлого цвета волос у европейцев». Природа Генетика. 46 (7): 748–52. Дои:10.1038 / нг.2991. ЧВК  4704868. PMID  24880339.
  21. ^ Smemo S, Tena JJ, Kim KH, Gamazon ER, Sakabe NJ, Gómez-Marín C и др. (Март 2014 г.). «Связанные с ожирением варианты в пределах FTO образуют функциональные связи дальнего действия с IRX3». Природа. 507 (7492): 371–5. Bibcode:2014Натура.507..371S. Дои:10.1038 / природа13138. ЧВК  4113484. PMID  24646999.
  22. ^ O'Neill SC, Rini C, Goldsmith RE, Valdimarsdottir H, Cohen LH, Schwartz MD (октябрь 2009 г.). «Дистресс среди женщин, получивших неинформативные результаты BRCA1 / 2: результаты через 12 месяцев». Психоонкология. 18 (10): 1088–96. Дои:10.1002 / pon.1467. ЧВК  3503506. PMID  19214961.
  23. ^ Вос Дж., Гомес-Гарсия Э., Остервейк Дж. К., Менко Ф. Х., Стул Р. Д., ван Асперен С. Дж. И др. (Январь 2012 г.). «Открытие психологического черного ящика в генетическом консультировании. Психологическое воздействие ДНК-тестирования предсказывается восприятием консультируемых, медицинское воздействие - патогенным или неинформативным результатом BRCA1 / 2». начальный. Психоонкология. 21 (1): 29–42. Дои:10.1002 / pon.1864. PMID  21072753.
  24. ^ Eccles BK, Copson E, Maishman T., Abraham JE, Eccles DM (ноябрь 2015 г.). «Понимание генетических результатов BRCA VUS специалистами по раку груди». BMC Рак. 15: 936. Дои:10.1186 / s12885-015-1934-1. ЧВК  4660681. PMID  26608569.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка